HerzSupplement - Pentalong von Actavis

Der durch Fluoreszenzmessungen erkannte
Einfluss der Substanzen auf die
Amyloidaggregation wurde schließlich
auch durch elektronenmikroskopische
Aufnahmen mit Negativkontrastierung bestätigt,
welche es ermöglichten, die Struktur
und Form der gebildeten β­Amyloid­
Fibrillen zu sehen. Hierbei wurde den Proben
kein Fluoreszenzindikator zugesetzt.
Auch hier wiesen Proben, die 90 Stunden
mit dem Inhibitor LE-CL11 (Abb. 8 a, b, c)
behandelt waren, eine im Vergleich zu unbehandelten
Kontrollproben (Abb. 8 d, e,
f) veränderte und stark reduzierte Aβ40­
Aggregation auf, was wiederum eine verminderte
Plaquebildung in Aussicht stellt.
Resümee
Es ist gelungen, Statine chemisch so zu verändern,
dass diese neuen Substanzen die
Aggregation von amyloidogenem Aß­Polypeptid
signifikant inhibieren. Vor allem
resultierte aus der Nitratoacylierung zu
einem Simvastatin­Nitrat­Hybrid ein besonders
potenter Inhibitor. Der Vergleich
aller getesteten Substanzen lässt bisher keine
deutliche Struktur­Wirkungs­Beziehung
erkennen. Auch bleibt bislang ungeklärt,
ob und gegebenenfalls welchen Einfluss das
organische Nitrat auf die Inhibition der
direkten Aß­Aggregation ausübt.
Eine erste Antwort auf die Frage, ob die
neuen Statinderivate auch klinisch erfolgreiche,
neuartige Alzheimer­Therapeutika
sein können, soll nun durch In­vivo­Untersuchungen
an transgenen Tieren gegeben
werden. n
Summary
Statins are classically used in the treatment
and prevention of hypercholesterolaemia
due to their ability to reduce cholesterol
synthesis. They act by blocking the HMG­
CoA reductase, which is the rate limiting
enzyme in cholesterol synthesis. However,
some studies have suggested the possible
use of statins as potential therapeutics in
the treatment of Alzheimer’s disease. Different
pathways apart from their inhibitory
activity on HMG­CoA reductase have been
explored. It has been shown that statins in­
Herz 35 · 2010 · Supplement II © Urban & Vogel
fluence the release of β­amyloid, which aggregates
to senile plaques, a pathological
hallmark of AD. Although the exact mechanism
still remains unknown, this has been
attributed to decreased cholesterol levels,
as well as decreased isoprenoid biosynthesis,
which directly influences APP processing.
We have tested statin derivatives direct
effect on amyloid­aggregation as another
possible pathway of their mode of action.
Moreover we explored the possibility that
modifying chemically the statins at their
free lactonic­hydroxy­group could lead to
compounds with inhibitory potency on direct
Aβ­aggregation and hence prevent
plaque formation. Surprisingly, results
showed that a nitratoacylated­statin derivative
(LE­CL11) potently reduces amyloid
aggregation down to 35% of untreated control.
Keywords: statins – organic nitrates – statin
nitrate hybride molecule – Alzheimer’s
disease
Literatur
1. Jick H, Zornberg GL, Seshadri S, Drachman DA. Statins
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M, Lehmann J, Fändrich M. Alzheimer-like plaque
formation by human macrophages is reduced by
fibrillation inhibitors and lovastatin. J Mol Biol
2006;360:251–257
Für die Verfasser:
Jochen Lehmann
Pharmazeutisches Institut der Friedrich-Schiller-
Universität Jena
Lehrstuhl für Pharmazeutische/Medizinische
Chemie
Philosophenweg 12
07747 Jena, Germany
Tel.: +49 (0) 3641 949825
Fax: +49 (0) 3641 949802
E-Mail: j.lehmann@uni-jena.de
Organische Nitrate
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