Dissertation Carolin Grundgeiger - TOBIAS-lib - Universität Tübingen

Diskussion 95
dem Gefäßendothel. 10,16,86,13,14 Vermittelt wird der vasodilatierende Effekt über
den endothelialen L-Arginin/Stickoxid-Stoffwechselweg. 16,87 Der hämo-
dynamische, kardioprotektive Effekt von Nebivolol beruht also neben der
Senkung der Herzfrequenz (negative Chronotropie) über direkte Betablockade
auch auf Reduktion des Blutdrucks, indem der periphere Widerstand gesenkt
wird und somit die kardiale Auswurfleistung durch Senkung der Nachlast
erhalten bleibt (keine negative Inotropie) oder sogar gesteigert wird. 10,16,86
Vielerlei experimentelle und klinische Studien haben die NO-vermittelte
Vasodilatation durch Nebivolol bestätigt. 88,48,87,15 Es scheint zwei Mechanismen
zu geben, wie Nebivolol die Bioverfügbarkeit des endothelialen NO erhöht: zum
einen steigert es die Synthese von NO in den glatten Muskelzellen der
Gefäßwände, zum anderen besitzt es antioxidative Eigenschaften und
vermindert die Senkung der NO-Konzentration durch oxidativen Stress im
Endothel. 89,90,91,92,93 Diese antioxidativen Mechanismen sind unabhängig von
der β1-Rezeptorenblockade, Mason et al. 94 vermuten eine Interaktion mit der
Endothelmembran. Ein wichtiges Enzym in der endothelialen Synthese von NO
ist die endotheliale NO-Synthase (eNOS), welche Kalzium/Calmodulin-
abhängig aktiviert wird und den Umbau von L-Arginin zu L-Citrullin und NO
katalysiert. Vasodilatatorische Agonisten und oberflächliche Scherkräfte
bewirken den initialen Kalziumeinstrom. Nach der Synthese diffundiert das NO
in die unterhalb liegende glatten Gefaßmuskelzellen, wo es über Aktivierung
von Guanylatzyklase zu einem Anstieg von zyklischem
Guanosin-3,5’-monophosphat (cGMP) und zur Gefäßrelaxation kommt. 46,95
Nebivolol steigert die Aktivität von NOS sowohl im Endothel als auch in
Thrombozyten. 89 Der genaue molekulare Mechanismus, der zur NO-
vermittelten Vasorelaxation führt und die daran beteiligten Rezeptoren sind im
einzelnen noch nicht eindeutig geklärt. Die Ergebnisse einer experimentellen
Studie von de Groot et al. 96 weisen auf die Beteiligung von β3-Rezeptoren hin.
Broeders et al. 97 konnten nachweisen, dass Nebivololmetaboliten über Bindung
an β2-Rezeptoren endotheliales Ca 2+ steigern und somit die NO-Produktion
stimulieren. Garban et al. 98 postulierten, dass die endothelabhängige
Gefäßreaktion auf Nebivolol teilweise auf eine Interaktion mit dem Östrogen-