Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien (Zeitschrift für

Zeitschrift für
Epileptologie
Organ der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e.V.
Mitteilungsblatt der Stiftung Michael · Mitteilungsblatt der AG Epilepsiechirurgie
Elektronischer Sonderdruck für
S. Spiczak
Ein Service von Springer Medizin
Z Epileptol 2011 · 24:108–113 · DOI 10.1007/s10309-011-0169-7
© Springer-Verlag 2011
S. von Spiczak · A. Caliebe · H. Muhle · I. Helbig · U. Stephani
Genetische Ursachen epileptischer
Enzephalopathien
www.zepi.springer.de
zur nichtkommerziellen Nutzung auf der
privaten Homepage und Institutssite des Autors

Z Epileptol 2011 · 24:108–113
DOI 10.1007/s10309-011-0169-7
Eingegangen: 21. Februar 2011
Angenommen: 03. März 2011
Online publiziert: 30. März 2011
© Springer-Verlag 2011
Epileptische Enzephalopathien sind
durch einen frühen Beginn in den
ersten Lebensjahren und einen therapieschwierigen
Verlauf sowie multiple
Komorbiditäten gekennzeichnet.
Die einzelnen Syndrome sind
seltene Erkrankungen; in ihrer Gesamtheit,
in der Bedeutung für die
betroffenen Patienten und letztlich
in den Auswirkungen auf das Sozial-
und Gesundheitssystem sind sie jedoch
durchaus schwerwiegend. Neben
symptomatischen Formen nach
prä- und perinatalen Komplikationen
sowie strukturellen Hirnfehlbildungen
stellen genetisch bedingte
Erkrankungen eine dritte bedeutende
ätiologische Entität dar.
Die Bedeutung genetischer Grundlagen
für seltene sowie schwer verlaufende
Epilepsien und epileptische Enzephalopathien
wird zunehmend erkannt. Dabei
reicht das Spektrum von familiären
monogenen Formen über autosomal-rezessiv
oder X-chromosomal vererbte Erkrankungen
bis zu sporadischen Fällen
mit dominant wirkenden De-novo-Mutationen.
Für viele dieser Erkrankungen
wird schließlich das Vorliegen einer komplexen
Vererbung mit zusätzlichen modifizierenden
Veränderungen und Einflüssen
von Umweltfaktoren angenommen.
In den letzten Jahren konnten zahlreiche
genetische Ursachen epileptischer
Enzephalopathien aufklärt und
108 | Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011
Leitthema
S. von Spiczak 1 · A. Caliebe 2 · H. Muhle 1 · I. Helbig 1 · U. Stephani 1
1 Klinik für Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Kiel, und Christian Albrechts Universität Kiel, Kiel
2 Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Kiel, und Christian Albrechts Universität Kiel, Kiel
Genetische Ursachen
epileptischer
Enzephalopathien
verantwortliche Gene identifiziert werden.
Weiterhin haben klinische Untersuchungen
das phänotypische Spektrum
bekannter genetisch bedingter Epilepsieformen
erheblich erweitert. Die Aufklärung
genetischer Ursachen bedeutet eine
ätiologische Klärung, ermöglicht die humangenetische
Beratung betroffener Familien
und eröffnet in einigen Fällen
spezifische Behandlungsmöglichkeiten.
Daher sind diese Erkenntnisse nicht nur
für den Wissenschaftler, sondern auch
für den klinisch tätigen Epileptologen
von Bedeutung und sollen im Folgenden
dargestellt werden. Die Beschreibung erfolgt
chronologisch nach dem Altersbeginn
der assoziierten Epilepsiesyndrome.
Erweiterungen des phänotypischen
Spektrums sind der Beschreibung des typischen
Krankheitsbilds nachgestellt. Im
Hinblick auf metabolische Erkrankungen
sind nur Krankheitsbilder beschrieben,
bei denen die Epilepsie als führendes
Symptom in Form einer früh beginnenden
epileptischen Enzephalopathie
auftritt.
In dieser Übersicht werden Krankheitsbilder
und assoziierte Gene mit aktueller
diagnostischer Bedeutung dargestellt.
Diese und weitere Gene, die nur in
Einzelfällen beschrieben wurden und deren
ätiologische Bedeutung größtenteils
noch unklar ist, sind in . Abb. 1 und
. Tab. 1 aufgeführt.
Vitamin-B6-abhängige
Epilepsien: ALDH7A1 und PNPO
Vitamin-B6-abhängige Epilepsien beginnen
in der Regel in den ersten Lebensstunden
bis -tagen und sind durch therapieresistente
epileptische Anfälle, schwere
EEG-Veränderungen bis hin zu „Burstsuppression“-Mustern
und Hypsarrhythmie
und eine globale Retardierung gekennzeichnet
[34]. Man unterscheidet
Pyridoxin- von Pyrodoxal-5-Phosphatabhängigen
Epilepsieformen.
Pyridoxin-abhängige Epilepsien zeigen
einen Defekt im Lysinstoffwechsel,
der indirekt durch Inaktivierung von Vitamin
B6 zu einem erhöhten Bedarf führt.
Die Gabe von Vitamin B6 resultiert in
einem raschen Sistieren der Anfälle und
einer Normalisierung der EEG-Veränderungen
innerhalb von Minuten bis wenigen
Stunden. Ursächlich sind homozygote
bzw. „compound“-heterozygote
Mutationen im ALDH7A1-Gen, das
für das Enzym Antiquitin codiert [27].
Als Folge des Stoffwechseldefekts sind α-
Aminoadipinsemialdehyd (α-AASA) im
Urin sowie Pipecolinsäure in Serum und
Liquor erhöht. Neuere Untersuchungen
beschreiben ein deutlich erweitertes phänotypisches
Spektrum mit späterem Beginn,
zusätzlichen Symptomen und verzögertem
oder unvollständigem Ansprechen
auf die Therapie [3, 26]. Verlässliche
Werte zur Sensitivität und Spezifität
von α-AASA und Pipecolinsäure lie-

gen bislang nicht vor, sodass das vollständige
klinische Spektrum der ALDH7A1assoziierten
Epilepsien vermutlich weiterhin
nicht bekannt ist. So werden z. B.
auch bei Patienten mit folinsäureabhängigen
Epilepsien Mutationen in ALDH7A1
beschrieben [14].
Aufgrund der phänotypischen Breite
der ALDH7A1-assoziierten Epilepsien
scheint eine klinische Diagnose häufig
schwierig. Hier kann der Einsatz genetischer
Diagnostik helfen, in unklaren Fällen
eine ätiologische Klärung und damit
spezifische Therapieoptionen zu ermöglichen.
Pyridoxinabhängige Epilepsien mit
Mutationen in ALDH7A1 unterscheiden
sich von Pyrodoxal-5-Phosphat-abhängigen
Epilepsieformen mit Mutationen
im PNPO-Gen. PNPO codiert die Pyridox(am)ine-5’-Phosphatoxidase,
die die
Umwandlung von Pyridoxin in die aktive
Form Pyridoxal-5-Phosphat katalysiert.
Die durch Veränderungen im PNPO-Gen
bedingte Epilepsie ist entsprechend nur
durch Gabe von Pyridoxal-5-Phosphat
behandelbar [28]. Es sind bislang nur wenige
Einzelfälle beschrieben, sodass das
phänotypische Spektrum weitgehend unbekannt
ist. Weitere Studien müssen zeigen,
bei welchen Patienten eine genetische
Diagnostik sinnvoll ist.
Ohtahara-Syndrom:
ARX und STXBP1
Das auch als frühinfantile epileptische Enzephalopathie
bezeichnete Ohtahara-Syndrom
beschreibt ein im Neugeborenen-
oder frühen Säuglingsalter beginnendes
Epilepsiesyndrom, das durch das Burstsuppression-EEG-Muster
gekennzeichnet
ist. Es treten v. a. tonische Spasmen auf,
die Anfälle sind therapieresistent, und die
Gesamtprognose ist aufgrund einer meist
schweren globalen Entwicklungsstörung
und einer hohen Sterblichkeit ungünstig.
Bei etwa drei Viertel der Patienten geht
das Ohtahara-Syndrom in ein West-Syndrom
über [33]. Neben unterschiedlichen
symptomatischen und genetischen Ursachen
wurden zuletzt zwei kausale Veränderungen
näher charakterisiert: hetero-
bzw. hemizygote Mutationen und Deletionen
im ARX-Gen („early infantile epileptic
encephalopathy type I“, EIEE1, OMIM
Häuf igkeit der Epilepsiesyndrome
a
Häuf igkeit der Epilepsiesyndrome
b
BFNS, BFIS
Ohtahara-Syndrom
"Early infantile epileptic encephalopathy"
West-Syndrom
Dravet-Syndrom
Lennox-Gastaut-Syndrom
Doose-Syndrom
"Early-onset absence epilepsy"
Säugling Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter
Weitere Epilepsien mit frühem Beginn und genetischen
Ursachen:
Epilepsien bei kortikalen Fehlbildungen
Epilepsien bei metabolischen Erkrankungen
Epilepsien bei chromosomalen Veränderungen
Epilepsien bei syndromalen Erkrankungen
SCN2A
KCNQ2 CDKL5
KCNQ3
MEF2C
PNPO
ALDH7A1
PLCB1
SCN1A
STXBP1
ARX PCDH19
SLC25A22
SLC2A1
Säugling Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter
#308350) und im STXBP1-Gen (EIEE4,
OMIM #612164; [20, 35]).
Veränderungen im ARX-Gen führen
zu unterschiedlichen Phänotypen wie
Ohtahara-Syndrom, West-Syndrom, Xchromosomal
vererbter Lissenzephalie
mit Störung der Geschlechtsentwicklung
u. a. [40]. Dabei können gleiche Mutationen
inter-, aber auch intrafamiliär unterschiedliche
Krankheitsbilder hervorrufen.
Entsprechend des X-chromosomalen
Erbgangs finden sich die typischen Symptome
im männlichen Geschlecht, es sind
jedoch auch milder betroffene weibliche
Merkmalsträger beschrieben.
STXBP1 codiert für syntaxinbindendes
Protein 1, das auf präsynaptischer Seite
glutamaterger und GABAerger Synapsen
(GABA: γ-Aminobuttersäure) an der Ve-
Rolando-Epilepsie
IGE
Mikrodeletionen
Abb. 1 8 Zeitliches Auftreten und relative Häufigkeit (nicht maßstabsgetreu) wichtiger Epilepsiesyndrome
des Kinder- und Jugendalters (a) und bekannte genetische Ursachen (b). Die fett
gedruckten Gene werden im Text näher dargestellt. BFNS „benign familial neonatal seizures“ (benigne
familiäre Neugeborenenepilepsie), BFIS „benign familial infantile seizures“ (benigne familiäre
Säuglings epilepsie), IGE „idiopathic generalized epilepsy“
sikelfreisetzung in den synaptischen Spalt
beteiligt ist. Kürzlich wurde eine deutliche
Erweiterung der mit STXBP1-Mutationen
assoziierten Krankheitsbilder beschrieben
[9]: Mutationen konnten auch bei Patienten
mit einer früh beginnenden, schwer
verlaufenden epileptischen Enzephalopathie
mit variablen Anfallstypen, unspezifischen
EEG-Auffälligkeiten, schwerer Entwicklungsverzögerung
und Bewegungsstörungen
identifiziert werden. Ein Teil
der Patienten zeigte im Verlauf ein therapieresistentes
West-Syndrom, andere Patienten
hingegen wurden bei allerdings
bleibender Retardierung und Bewegungsstörung
schnell und anhaltend anfallsfrei.
Weiterhin sind auch Patienten mit isoliertem
West-Syndrom und Mutationen im
STXBP1-Gen beschrieben.
Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 |
109

Tab. 1 Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien
Gen Lokalisation
Protein Krankheitsbild Literatur
ALDH7A1 5q31 Antiquitin Vitamin-B6-abhängige Epilepsie [26, 27]
PNPO 17q21.32 Pyridox(am)ine-5-Phosphat-
Oxidase
Pyridoxal-5-Phosphat-abhängige Epilepsie [28]
SLC2A1 1p35–p31.3 Glucosetransporter 1 (GLUT1) Glut1-Defizienz-Syndrom, EOAE, paroxysmale aktivitätsinduzierte
Dyskinesie und Epilepsie
[6, 31, 38, 41, 42]
MECP2 Xq28 „Methyl-CpG-binding
protein 2“
Rett-Syndrom [1, 44]
FOXG1 14q13 „Forkhead box G1“ Kongenitales Rett-Syndrom [2]
ARX Xp22.13 „Aristaless-related homeobox“ EIEE1: Ohtahara-Syndrom, West-Syndrom, mentale Retardierung,
X-chromosomal vererbte Lissenzephalie mit Störung der Geschlechtsentwicklung
u. a. (v. a. Jungen betroffen)
[20]
CDKL5 Xp22 „Cyclin-dependent kinaselike
5“
West-Syndrom und
atypisches Rett-Syndrom:
CDKL5 und FOXG1
Veränderungen des CDKL5-Gens, codierend
für eine Serin-/Threoninkinase,
wurden erstmals 2003 als Ursache
für ein schwer verlaufendes West-Syndrom
mit ausgeprägter globaler Retardierung
bei Mädchen beschrieben (auch
EIEE2, OMIM #300672; [18]). X-Inaktivierung
des normalen Allels führt bei
Vorhandensein einer heterozygoten Mutation
zu einem funktionellen Verlust des
Gens. Männliche Anlageträger weisen ein
EIEE2: frühes, schwer verlaufendes West-Syndrom, atypisches Rett-Syndrom
(v. a. Mädchen betroffen)
schwerstes Krankheitsbild auf oder versterben
pränatal [12].
Nachfolgend wurden Mutationen in
CDKL5 auch bei Patientinnen mit atypischem
Rett-Syndrom (Hanefeld-Variante)
mit frühem Epilepsiebeginn und Auftreten
eines West-Syndroms beschrieben
[13]. Als verantwortliches Gen der kongenitalen
Variante des Rett-Syndroms konnte
2008 FOXG1, ein Transkriptionsrepressor
mit hirnspezifischer Expression, identifiziert
werden [2].
Aufgrund des breiten phänotypischen
Spektrums sollte eine genetische Diagnostik
bei Patientinnen mit früh begin-
nender epileptischer Enzephalopathie das
CDKL5-Gen einschließen. Bei Patientinnen
mit einem Rett-ähnlichen Phänotyp
wäre nach Ausschluss von Veränderungen
in MECP2, dem für das „klassische“ Rett-
Syndrom mehrheitlich verantwortlichen
Gen, eine Stufendiagnostik mit Untersuchung
von 1. CDKL5 und 2. FOXG1 zu
empfehlen.
GLUT1-Defizienz-
Syndrom: SLC2A1
[13, 18]
SLC25A22 11p15.5 „Solute carrier family 25“ EIEE3: refraktäre Epilepsie, v. a. myoklonische Anfälle, Beginn in ersten
Lebensmonaten, früher Tod oder vegetativer Status, EEG: „burst
suppression“
[29, 30]
STXBP1 9q34.1 „Syntaxin-binding protein 1“ EIEE4: Ohtahara-Syndrom, frühinfantile epileptische Enzephalopathie
mit variablen EEG- und Anfallsmustern
[9, 35]
SPTAN1 9q33-q34 Spektrin EIEE5: epileptische Enzephalopathie mit Hypsarrhythmie und schwerer
Retardierung, Tetraspastik, MRT: Hypomyelinisierung und globale Atrophie
[36]
SCN1A 2q24 Spannungsabhängiger Natriumkanal,
α1-Untereinheit
EIEE6: Dravet-Syndrom [5, 11]
KCNQ2 20q13.3 Spannungsabhängiger Kaliumkanal
ARHGEF9 Xq22.1 ρ-Guanin-Nukleotid-
Austausch faktor-9
EIEE7: neonatal beginnende epileptische Enzephalopathie mit therapiere- [4, 7]
fraktärer Epilepsie, Burst-suppression-Muster im EEG, schwere Retardierung,
muskuläre Hypotonie und Dystonie, auch als schwere Verlaufsform bei BFNS
EIEE8: Hyperekplexia und frühinfantile epileptische Epilepsie [23]
PCDH19 Xq22 Protocadherin 19 EIEE9: Epilepsie mit mentaler Retardierung bei Mädchen, atypisches
Dravet-Syndrom
PNKP 19q13.4 Polynukleotid-Kinase-3’-
Phosphatase
SCN2A 2q23–q24.3 Spannungsabhängiger Natriumkanal,
α2-Untereinheit
EIEE10: epileptische Enzephalopathie mit progredienter Mikrozephalie und
globaler Retardierung
EIEE11: epileptische Enzephalopathie, West-Syndrom, selten: Dravet-
Syndrom (Mutationen auch bei BFNIS)
PLCB1 20p12 Phospholipase Cβ1 EIEE12: therapierefraktäre Epilepsie mit tonischen Anfällen, Übergang in
West-Syndrom, Regression und Entwicklungsstopp, Tetraspastik
[8, 10, 24, 37]
[39]
[15, 19, 22, 32]
Aufgeführt sind alle genetischen Formen epileptischer Enzephalopathien entsprechend der Datenbank Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, EIEE1–EIEE12)
sowie die zusätzlich im Text beschriebenen Krankheitsbilder und Gene. BFNIS „benign familial neonatal-infantile seizures“ (benigne familiäre neonatal-infantile Epilepsie),
BFNS „benign familial neonatal seizures“ (benigne familiäre Neugeborenenepilepsie), EIEE „early infantile epileptic encephalopathy“, EOAE „early-onset absence epilepsy“
(frühkindliche Absence-Epilepsie).
110 | Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011
Leitthema
[21]
Das klassische GLUT1-Defizienz-Syndrom
(OMIIM #606777) bezeichnet ein

1991 von de Vivo beschriebenes Krankheitsbild
mit im Säuglingsalter beginnender,
therapieresistenter Epilepsie und
epileptischer Enzephalopathie, schwerer
Entwicklungsstörung, erworbener Mikrozephalie
sowie einer komplexen Bewegungsstörung
mit muskulärer Hypotonie
oder Spastik, Ataxie und Dystonie
[6]. Verantwortlich sind Mutationen des
SLC2A1-Gens, die in der Regel als dominante
De-novo-, selten auch als autosomal-rezessive
Ereignisse auftreten [38].
Das Gen codiert für den Glucosetransporter
der Blut-Hirn-Schranke, GLUT1.
Da das Protein die einzige Möglichkeit
des Glucosetransports über die Blut-Hirn-
Schranke darstellt, resultiert eine Hypoglykorrhachie
bei normaler Blutglucosekonzentration(Liquorglucose-Blutglucose-Ratio
70% der Patienten mit Dravet-Syndrom
Veränderungen im SCN1A-
Gen auf [5]. In der Mehrzahl sind dies
De-novo-Mutationen, es sind allerdings
auch familiäre Fälle bei Mosaikstatus
eines Elternteils beschrieben. Charakterisiert
ist das Dravet-Syndrom durch
einen frühen Beginn, meist mit Fieberkrämpfen
noch vor dem 6. Lebensmonat
und nachfolgend dem Auftreten unterschiedlicher
Anfallstypen, insbesondere
febrilen und afebrilen generalisierten tonisch-klonischen
Anfällen, wechselseitig
hemiklonischen Anfällen, myoklonischen
Anfällen, Absencen, komplex-fokalen
Anfällen und Umdämmerungsstatus.
Oft bleibt eine starke Temperaturempfindlichkeit
auch nach dem 6. Lebensjahr,
d. h. leichte Temperaturerhöhungen
führen zu epileptischen Anfällen.
Es kommt gehäuft zu prolongierten
Anfällen und epileptischen Status. Mit
Beginn der Epilepsie tritt eine Entwicklungsverzögerung
im Sinne einer epilep-
Zusammenfassung · Abstract
Z Epileptol 2011 · 24:108–113
DOI 10.1007/s10309-011-0169-7
© Springer-Verlag 2011
S. von Spiczak · A. Caliebe · H. Muhle ·
I. Helbig · U. Stephani
Genetische Ursachen
epileptischer Enzephalopathien
Zusammenfassung
Genetisch bedingte Erkrankungen stellen
eine wichtige Ursache schwerer frühkindlicher
Epilepsiesyndrome und epileptischer
Enzephalopathien dar. In den letzten Jahren
wurden zahlreiche verantwortliche Gene
identifiziert. Das phänotypische Spektrum
bekannter genetisch bedingter Epilepsieformen
wurde erheblich erweitert. Die Aufklärung
genetischer Ursachen bedeutet die
ätiologische Klärung, ermöglicht die genetische
Beratung betroffener Familien und eröffnet
in einigen Fällen spezifische Behandlungsmöglichkeiten.
Im Rahmen dieses Beitrags
werden Krankheitsbilder, genetische
Grundlagen und spezifische Therapieoptionen
beschrieben sowie Einschätzungen der
diagnostischen Bedeutung der einzelnen Gene
gegeben.
Schlüsselwörter
Epileptische Enzephalopathie ·
West-Syndrom · Dravet-Syndrom ·
Vitamin B6 · Glucosetransporterprotein, Typ 1
Genetic etiologies of epileptic
encephalopathies
Abstract
Genetically determined disorders comprise
an important etiological entity for severe infantile
epilepsies and epileptic encephalopathies.
In the past decade, several causative
genes have been identified. In addition, clinical
genetic studies have revealed a broadened
phenotypic spectrum for various disease-related
genes. Identification of the underlying
genetic causes will allow for an etiological
diagnosis and genetic counseling
of affected families. In addition, specific
therapeutic options exist for several disorders.
In this review, the clinical picture, genetic
causes, and relevant therapeutic options
are described. Furthermore, the diagnostic
relevance of genetic testing with regard
to particular genes and disease entities
is evaluated.
Keywords
Epileptic encephalopathy · West syndrome ·
Dravet syndrome · Vitamin B6 · Glucose
transporter type 1
Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 |
111

Infobox 1: EuroEPINOMICS – Genetics of
Rare Epilepsy Syndromes
Im Rahmen des EuroEPINOMICS-Programms
der European Science Foundation
stellt das Projekt „Genetics of Rare Epilepsy
Syndromes“ die Genetik seltener Epilepsiesyndrome
und epileptischer Epilepsien in
den wissenschaftlichen Fokus. Innerhalb
dieses Forschungsnetzwerks werden ab
Sommer 2011 verschiedene europäische
Arbeitsgruppen gemeinsam an der Aufklärung
der genetischen Ursachen von
seltenen, meist schwer verlaufenden Epilepsien
arbeiten. Hierfür stehen durch die
verschiedenen Partner alle Methoden der
modernen Genetik, einschließlich genomweiter
Analysen, zur Verfügung. Eine zentrale
Datenbank zur Phänotypisierung soll
die Identifizierung neuer Krankheitsentitäten
und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen
ermöglichen.
Die Arbeitsgruppe Pädiatrische Epilepsiegenetik
der Klinik für Neuropädiatrie in Kiel
ist an diesem Projekt beteiligt und steht als
Ansprechpartner zur Verfügung.
tischen Enzephalopathie auf [11]. Während
das Krankheitsbild in der pädiatrischen
Epileptologie mittlerweile gut bekannt
ist, kann die Diagnosestellung bei
Erwachsenen schwierig sein [16].
Die genetische Diagnostik sollte möglichst
frühzeitig bei Auftreten der genannten
Symptom- und Befundkonstellationen
erfolgen, da dies weitere diagnostische
Maßnahmen verhindert, eine
humangenetische Beratung ermöglicht
und durch die Vermeidung provozierender
Medikamente (v. a. Lamotrigin, Carbamazepin/Oxcarbazepin
und Phenytoin
als „Natriumkanalblocker“) sowie den
Einsatz spezifisch zugelassener Medikamente
(Stiripentol) therapeutische Konsequenzen
folgen [25].
Epilepsie mit mentaler
Retardierung bei
Mädchen: PCDH19
Die Epilepsie mit mentaler Retardierung
bei Mädchen wurde erstmals 1971 in
einer großen Familie beschrieben („epilepsy
with mental retardation limited
to females“, EFMR, OMIM #3000888;
[17]). Im Jahr 2008 folgten eine weiterführende
Charakterisierung des Krankheitsbilds
und die Identifikation des zugrunde
liegenden Gens [10, 37]. Weibli-
112 | Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011
Leitthema
che Familienmitglieder zeigen eine im
frühen Kleinkindalter (6 bis 36 Monate)
beginnende Epilepsie, die sich häufig
zunächst mit Fieberkrämpfen manifestiert.
Im Verlauf folgen unterschiedliche
generalisierte und fokale Anfallsformen;
ebenso finden sich generalisierte und fokale
EEG-Veränderungen. Meist kommt
es in der Adoleszenz zu einem Sistieren
der Epilepsie. Daneben besteht eine Entwicklungsverzögerungunterschiedlichen
Ausmaßes, von Lernschwierigkeiten
bis hin zur geistigen Behinderung
reichend. Bei einem Teil der Patientinnen
und einigen männlichen Anlageträgern
treten psychiatrische Auffälligkeiten
auf. Mithilfe von Kopplungsanalysen
wurde EFMR als ein X-chromosomal
vererbtes Krankheitsbild identifiziert.
In der Folge gelang die Identifikation
von PCDH19 als verantwortlichem
Gen [10]. Das codierte Protein Protocadherin
19 ist ein Zelladhäsionsprotein,
das für Zellkontakte von Neuronen
verantwortlich ist. Eine mögliche Erklärung
für den ungewöhnlichen X-chromosomalen
Erbgang mit männlichen
Anlageträgern und weiblichen Betroffenen
ist die zelluläre Interferenz: Ein Mosaik
mit PCDH19-positiven und -negativen
Zellen, bedingt durch die zufällige
X-Inaktivierung bei der Frau, scheint
für die Zelladhäsion problematischer
zu sein als ein einheitliches Muster ausschließlich
PCDH19-negativer Zellen bei
männlichen Mutationsträgern [8].
Nachfolgend konnten mehrere Arbeiten
eine deutliche Ausweitung des phänotypischen
Spektrums belegen. Sporadisch
auftretende Mutationen und seltene
Deletionen führen bei betroffenen
Patientinnen zu einem Dravet-ähnlichen
Phänotyp. Im Vergleich zum Dravet-Syndrom
bestehen ein späterer Beginn der
Epilepsie, weniger epileptischen Status
und Anfallsfreiheit bei einem Großteil
der Patienten im Verlauf [8]. Des Weiteren
sind Patientinnen mit Fieberkrämpfen
und einer fokalen Epilepsie unter den
Merkmalsträgerinnen beschrieben [24].
Die genetische Untersuchung von
PCDH19 ist sinnvoll bei Patientinnen mit
einem Dravet-ähnlichen Phänotyp ohne
SCN1A-Mutation, evtl. auch bei Mädchen
mit anderen Epilepsieformen und
mentaler Retardierung.
Chromosomale Veränderungen
Neben den genannten monogenen Erkrankungen
sind in den letzten Jahren
zunehmend chromosomale Veränderungen
wie Translokationen und Mikrodeletionen
als Ursache für schwere Epilepsien
des Kindesalters identifiziert worden.
Diese können bekannte Gene einschließen
oder unabhängig auftreten.
Gerade bei komplexen Krankheitsbildern
mit zusätzlichen Symptomen sollte
daher eine entsprechende Diagnostik
mithilfe der Chromosomenanalyse und
der „array comparative genomic hybridization“
(Array-CGH) erfolgen.
Fazit für die Praxis
F Schwere, früh beginnende Epilepsien
und epileptische Enzephalopathien
sind oft genetisch bedingt.
Zahlreiche ursächliche Gene konnten
in den letzten Jahren identifiziert
werden.
F Die Identifikation einer genetischen
Ursache ermöglicht eine humangenetische
Beratung und verhindert
weitere invasive Diagnostik. Für einige
Krankheitsbilder resultieren auch
therapeutische Konsequenzen.
F Viele Erkrankungen sind durch eine
genetische Heterogenität gekennzeichnet.
F Neben „klassischen“, gut charakterisierten
Krankheitsbildern wurde
für mehrere Gene zuletzt ein erweitertes
klinisches Spektrum beschrieben.
Diese phänotypische Heterogenität
kann die klinische Diagnose erschweren.
F Auch chromosomale Veränderungen
sind beschrieben und können mithilfe
der Chromosomenanalyse und der
Array-CGH diagnostiziert werden.
F Insbesondere bei behandelbaren Erkrankungen
sollte frühzeitig eine genetische
Diagnostik erfolgen.

Korrespondenzadresse
Dr. S. von Spiczak
Klinik für Neuropädiatrie, Universitätsklinikum
Schleswig-Holstein, Campus Kiel, und
Christian Albrechts Universität Kiel
Arnold-Heller-Str. 3 Haus 9, 24105 Kiel
s.vonspiczak@pedneuro.uni-kiel.de
Interessenkonflikt. Die Autoren geben an, dass
keine Interessenkonflikte bestehen.
Literatur
1. Amir RE, Van Den Veyver IB, Wan M et al (1999)
Rett syndrome is caused by mutations in X-linked
MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2.
Nat Genet 23:185–188
2. Ariani F, Hayek G, Rondinella D et al (2008) FOXG1
is responsible for the congenital variant of Rett
syndrome. Am J Hum Genet 83:89–93
3. Bok LA, Maurits NM, Willemsen MA et al (2010)
The EEG response to pyridoxine-IV neither identifies
nor excludes pyridoxine-dependent epilepsy.
Epilepsia 51:2406–2411
4. Borgatti R, Zucca C, Cavallini A et al (2004) A novel
mutation in KCNQ2 associated with BFNC, drug
resistant epilepsy, and mental retardation. Neurology
63:57–65
5. Claes L, Del-Favero J, Ceulemans B et al (2001)
De novo mutations in the sodium-channel gene
SCN1A cause severe myoclonic epilepsy of infancy.
Am J Hum Genet 68:1327–1332
6. De Vivo DC, Trifiletti RR, Jacobson RI et al (1991)
Defective glucose transport across the bloodbrain
barrier as a cause of persistent hypoglycorrhachia,
seizures, and developmental delay. N Engl
J Med 325:703–709
7. Dedek K, Fusco L, Teloy N et al (2003) Neonatal
convulsions and epileptic encephalopathy in an
Italian family with a missense mutation in the fifth
transmembrane region of KCNQ2. Epilepsy Res
54:21–27
8. Depienne C, Bouteiller D, Keren B et al (2009) Sporadic
infantile epileptic encephalopathy caused
by mutations in PCDH19 resembles Dravet syndrome
but mainly affects females. PLoS Genet
5:e1000381
9. Deprez L, Weckhuysen S, Holmgren P et al (2010)
Clinical spectrum of early-onset epileptic encephalopathies
associated with STXBP1 mutations.
Neurology 75:1159–1165
10. Dibbens LM, Tarpey PS, Hynes K et al (2008) X-linked
protocadherin 19 mutations cause female-limited
epilepsy and cognitive impairment. Nat Genet
40:776–781
11. Dravet C, Bureau M, Oguni H et al (2005) Severe
myoclonic epilepsy in infancy: Dravet syndrome.
Adv Neurol 95:71–102
12. Elia M, Falco M, Ferri R et al (2008) CDKL5 mutations
in boys with severe encephalopathy and early-onset
intractable epilepsy. Neurology 71:997–
999
13. Evans JC, Archer HL, Colley JP et al (2005) Early
onset seizures and Rett-like features associated
with mutations in CDKL5. Eur J Hum Genet
13:1113–1120
14. Gallagher RC, Van Hove JL, Scharer G et al (2009)
Folinic acid-responsive seizures are identical
to pyridoxine-dependent epilepsy. Ann Neurol
65:550–556
15. Heron SE, Crossland KM, Andermann E et al (2002)
Sodium-channel defects in benign familial neonatal-infantile
seizures. Lancet 360:851–852
16. Jansen FE, Sadleir LG, Harkin LA et al (2006) Severe
myoclonic epilepsy of infancy (Dravet syndrome):
recognition and diagnosis in adults. Neurology
67:2224–2226
17. Juberg RC, Hellman CD (1971) A new familial form
of convulsive disorder and mental retardation limited
to females. J Pediatr 79:726–732
18. Kalscheuer VM, Tao J, Donnelly A et al (2003) Disruption
of the serine/threonine kinase 9 gene
causes severe X-linked infantile spasms and mental
retardation. Am J Hum Genet 72:1401–1411
19. Kamiya K, Kaneda M, Sugawara T et al (2004) A
nonsense mutation of the sodium channel gene
SCN2A in a patient with intractable epilepsy and
mental decline. J Neurosci 24:2690–2698
20. Kato M, Saitoh S, Kamei A et al (2007) A longer
polyalanine expansion mutation in the ARX gene
causes early infantile epileptic encephalopathy
with suppression-burst pattern (Ohtahara syndrome).
Am J Hum Genet 81:361–366
21. Kurian MA, Meyer E, Vassallo G et al (2010) Phospholipase
C beta 1 deficiency is associated with
early-onset epileptic encephalopathy. Brain
133:2964–2970
22. Liao Y, Anttonen AK, Liukkonen E et al (2010)
SCN2A mutation associated with neonatal epilepsy,
late-onset episodic ataxia, myoclonus, and
pain. Neurology 75:1454–1458
23. Marco EJ, Abidi FE, Bristow J et al (2008) ARHGEF9
disruption in a female patient is associated with X
linked mental retardation and sensory hyperarousal.
J Med Genet 45:100–105
24. Marini C, Mei D, Parmeggiani L et al (2010) Protocadherin
19 mutations in girls with infantile-onset
epilepsy. Neurology 75:646–653
25. Millichap JJ, Koh S, Laux LC et al (2009) Child neurology:
Dravet syndrome: when to suspect the
diagnosis. Neurology 73:e59–e62
26. Mills PB, Footitt EJ, Mills KA et al (2010) Genotypic
and phenotypic spectrum of pyridoxine-dependent
epilepsy (ALDH7A1 deficiency). Brain
133:2148–2159
27. Mills PB, Struys E, Jakobs C et al (2006) Mutations
in antiquitin in individuals with pyridoxine-dependent
seizures. Nat Med 12:307–309
28. Mills PB, Surtees RA, Champion MP et al (2005)
Neonatal epileptic encephalopathy caused by
mutations in the PNPO gene encoding pyridox(am)ine
5’-phosphate oxidase. Hum Mol Genet
14:1077–1086
29. Molinari F, Kaminska A, Fiermonte G et al (2009)
Mutations in the mitochondrial glutamate carrier
SLC25A22 in neonatal epileptic encephalopathy
with suppression bursts. Clin Genet 76:188–194
30. Molinari F, Raas-Rothschild A, Rio M et al (2005)
Impaired mitochondrial glutamate transport in
autosomal recessive neonatal myoclonic epilepsy.
Am J Hum Genet 76:334–339
31. Mullen SA, Suls A, De Jonghe P et al (2010) Absence
epilepsies with widely variable onset are a
key feature of familial GLUT1 deficiency. Neurology
75:432–440
32. Ogiwara I, Ito K, Sawaishi Y et al (2009) De novo
mutations of voltage-gated sodium channel alphaII
gene SCN2A in intractable epilepsies. Neurology
73:1046–1053
33. Ohtahara S, Yamatogi Y (2003) Epileptic encephalopathies
in early infancy with suppression-burst.
J Clin Neurophysiol 20:398–407
34. Plecko B, Stockler S (2009) Vitamin B6 dependent
seizures. Can J Neurol Sci 36(Suppl 2):S73–77
35. Saitsu H, Kato M, Mizuguchi T et al (2008) De novo
mutations in the gene encoding STXBP1
(MUNC18-1) cause early infantile epileptic encephalopathy.
Nat Genet 40:782–788
36. Saitsu H, Tohyama J, Kumada T et al (2008) Dominant-negative
mutations in alpha-II spectrin cause
West syndrome with severe cerebral hypomyelination,
spastic quadriplegia, and developmental
delay. Am J Hum Genet 86:881–891
37. Scheffer IE, Turner SJ, Dibbens LM et al (2008) Epilepsy
and mental retardation limited to females:
an under-recognized disorder. Brain 131:918–927
38. Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI et al (1998) GLUT-1
deficiency syndrome caused by haploinsufficiency
of the blood-brain barrier hexose carrier. Nat
Genet 18:188–191
39. Shen J, Gilmore EC, Marshall CA et al (2010) Mutations
in PNKP cause microcephaly, seizures and
defects in DNA repair. Nat Genet 42:245–249
40. Shoubridge C, Fullston T, Gecz J (2010) ARX spectrum
disorders: making inroads into the molecular
pathology. Hum Mutat 31:889–900
41. Suls A, Dedeken P, Goffin K et al (2008) Paroxysmal
exercise-induced dyskinesia and epilepsy is
due to mutations in SLC2A1, encoding the glucose
transporter GLUT1. Brain 131:1831–1844
42. Suls A, Mullen SA, Weber YG et al (2009) Early-onset
absence epilepsy caused by mutations in the
glucose transporter GLUT1. Ann Neurol 66:415–
419
43. Weber YG, Storch A, Wuttke TV et al (2008) GLUT1
mutations are a cause of paroxysmal exertion-induced
dyskinesias and induce hemolytic anemia
by a cation leak. J Clin Invest 118:2157–2168
44. Williamson SL, Christodoulou J (2006) Rett syndrome:
new clinical and molecular insights. Eur J
Hum Genet 14:896–903
Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 |
113