Thanatophore Skelettdysplasie

456 unterschiedliche Dysplasienmolekularbiochemischradiologisch40 Gruppen316Mutationen in 1 oder mehr von 226 identifizierten GenenISDS 2011

Resultate der Eurofetus StudieType of malformation Gestational age Detection rateMusculoskeletal abnormalities 23.4 6.5 36.6Central nervous system 24.1 7.4 88.3Major urinary tract anomalies 23.0 6.5 88.5Minor urinary tract anomalies 29.4 6.8Cardiac abnormalities 28.1 6.8 27.7Cleft lips and palates 28.0 7.4 18.0Digestive system 30.2 5.8 53.7MF, malformed fetusesGrandjean et al. AJOG 1999

Normale Sonoanatomiem,•Extremitäten ab 8 Wochen sichtbar•Femur und Humerus ab 9 Wochen•Tibia/Fibula, Radius/Ulna ab 10 Wochen•Finger und Zehen ab 11 Wochen

Skelettdysplasien im ersten TrimenonSkelettdysplasieKamptomele DysplasieAchondrogenesisSirenomelieAchondroplasieAsphyxierende ThoraxdysplasieBlomstrand OsteochondrodysplasieEctrodactylie ectodermale DysplasieFADSJarcho-Levin SyndromShort rib-polydactylie SyndromSmith-Lemli-Opitz SyndromVATER AssoziationThanatophore Dysplasieaus Fleischer et al. Sonography in OBGYN

Auffällige Morphologie

Auffälliger und oft kurzer Femur(und andere Röhrenknochen)

Kurzer Femur (Röhrenknochen)

Femur lenght (mm)Symmetrische, intrauterineWachstumsretardierung7060504030201016 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38Gestational age (weeks)Raio et al. Prenat Diagn 2004

Kurze ExtremitätenProximalDistalnormal Rhizomelie Mesomelie Micromelie

Hände und Füsse• Polydactylie– Postaxial (ulnar/fibular)– Präaxial (radial/tibial)• Syndactylie– Fusion• Clinodactylie– Deviation

Extremitätenfehlstellungen

Fehlen von Extremitäten(teilen)• Amelie– Fehlen einer Extremität• Acherie– Fehlen der Hand• Phocomelie– Arme/Beine fehlen,Hände/Füsse vorhanden• Aplasie-Hypoplasie– Ulna/Radius

Fehlen von Extremitäten(teilen)• 1:20000• In 50% isolierte, transversale Reduktion einer Hand odereines Vorderarmes (Amnionband Syndrom, Teratogene,Durchblutungsstörungen)• In 50% multiple Reduktionen– Davon in 25% assoziierte Fehlbildungen (innereOrgane, Gesicht)• Reduktion an den oberen Extremitäten meistens isoliert• An den unteren Extremitäten und bilateraler Befund meistim Rahmen von genetischen Syndromen zu finden

Mineralisationsgrad

Thoraxform

Kindsbewegungen, FruchtwasserReduzierte KindsbewegungenHäufig Polyhydramnion

Relevanz• Häufig letal• Häufig vererbt• Häufig Zusatzfehlbildungen• Häufig geistige Behinderung• Karyotypisierung• Biochemische Untersuchungen• DNA-Untersuchungen• 3D-Sonographie• Radiologische Abklärungen (prä-, postnatal)

Die häufigsten letalen Dysplasien• Thantophore Dysplasie• Achondrogenesis• Achondroplasie• Osteogenesis imperfecta• Hypophosphatasie• Short rib Dysplasien (früher SRS I-III)• Fibrochondrogenesis• Atelosteogenesis• u.a.62%

LeitsymptomSchmaler ThoraxVerkürzung der Diaphysen(kurze Röhrenknochen)OssifikationsrückstandPolydaktylieIntrauterineBewegungseinschränkung(Extremitäten)PolyhydramnionKrankheitsbildThanatophore Dysplasie, short rib Dysplasien,asphyxierende Thoraxdysplasie, chondroektodermaleDysplasie, Achondrogenesis I-II, Chondrodysplasiapunctata, kamptomele Dysplasie, metatropische DysplasieThanatophore Dysplasie, short rib Dysplasien,Hypophosphatasie, Osteogenesis imperfecta II,Achondroplasie, Achondrogenesis I-II, diastrophischeDysplasie, Chondrodysplasia punctataAchondrogenesis I-II, Osteogenesis imperfecta II,Hypophosphatasieshort rib Dysplasien, asphyxierende Thoraxdysplasie,chondroektodermale DysplasieDiastrophische Dysplasie, Chondrodysplasia punctata,metatropische Dysplasie, kamptomele DysplasieThantophore Dysplasie, Achondrogenesis, asphyxierendeThoraxdysplasie, diastrophische Dysplasie,Chondrodysplasia punctata, metatropische undkamptomele Dysplasiemodifiziert nach Meinel 1995

Marker für letale DysplasienVerhältnis zwischen FL und AU

Weitere Prognosefaktoren• Schmaler Thorax–Thoraxumfang–Herz-Thorax Verhältnis• Polyhydramnion• Zusatzfehlbildungen

Kasuistiken

Thanatophore Skelettdysplasie• Häufigste letale Dysplasie• Prävalenz 1:10000• Störung der enchondralen Ossifikation• FGFR 3 Mutation• Enger Thorax, Polihydramnion, starkverkürzte Diaphysen von Femur undHumerus• Typ I– Meist Spontanmutation– „Telefonhörer-Femur“• Typ II– Autosomal rezessiv– Makrocephalie (Kleeblattschädel)– leicht gebogener Femur

Fruchtwasser(grösstes Depot)

Thanatophore DysplasieTyp Igebogener FemurTyp IIgerader FemurKleeblatt-Schädel

FL bei thanatophorer Dysplasie

Thorax bei thanatophorer Dysplasie„todbringend“

Achondrogenesis• letale Dysplasie• Prävalenz 1:40000• Sehr kurze Extremitäten, kurzer Rumpf,grosser Kopf, enger Thorax• Typ I– Autosomal rezessiv– Hypomineralisierung von Schädel und Wirbelkörper,Rippenfrakturen• Typ II– Sporadisch,– Hypomineralisierung der Wirbelkörper– Normale Mineralisation des Schädels– Keine Frakturen

AchondrogenesisDemineralisierungKopf, WirbelsäuleKleiner ThoraxMicromelie

Osteogenesis imperfecta (OI)• Fragile Knochen• Blaue Skleren• Überdehnbare Gelenke• Wachstumsstörung• Autosomal dominant, vier Typen unterschieden• Mutation von COL1A1 oder COL1A2– 1 und 2 Kette des Kollagens I (Haut, Knochen)– Zu viel Kollagen Typ I (OI Typ I)– Qualitativ schlechtes Kollagen Typ I (OI Typ II-III)

Osteogenesis imperfecta Typ II• Letale Dysplasie• Prävalenz 1:60000• Neumutation, dominant (Wiederholungsrisiko 6%)• Frühe, schwere Verkürzung aller langen Röhrenknochenund Rippen bedingt durch multiple Frakturen• Mineralisationsstörung der Schädelkalotte

Caput membranaceumMikromelieFrx. der RöhrenknochenRippenfrakturen

Thorax bei OI Typ II

Hypophosphatasie• Letale Dysplasie• Prävalenz 1:100000• Autosomal rezessiv• Fehlende alkalische Phosphatase in Leber und Knochen• Aktivität des Isoenzyms kann im CVS-Material gemessenwerden• Sehr kurze Röhrenknochen mit Mineralisationsstörunginklusive der Schädelkalotte• Schmaler Thorax

Asphyxierende Thoraxdysplasie (Jeune Syndrom)FemurHumerus• Autosomal rezessiv• 1:70000• Enger Thorax, Rhizomelieder Extremitäten• Variable phänotypischeExpression• Lungenhypoplasie bisnormal• Meist > 24 WochenRhizomelie

Assoziierte Fehlbildungen:Beispiele

Meckel-Gruber Syndrom