HIT Typ II in der operativen Medizin ... - Vascularcare.de

Vielmehr sollte diese Option unter sorgfältigertherapeutischer Abwägung Ausnahmesituationenvorbehalten bleiben und unbedingt voneiner alternativen und effektiven Antikoagulationgefolgt sein.Da in der operativen Medizin eine intraoperativeAntikoagulation nur in wenigen Disziplinen(Herzchirurgie, Gefäßchirurgie) erforderlich ist,werden in dieser Übersicht überwiegend dietherapeutischen Optionen für die prä- und postoperativeAntikoagulation von HIT-II-Patientenbehandelt.Tabelle 1 zeigt eine Übersicht der im Folgendendargestellten Antikoagulanzien.Tabelle 1: Therapeutisch geeigneteAntikoagulanzien bei HIT II in der ÜbersichtSubstanz Handelsname Wirkmechanismus Anwendungsform ZulassungLepirudin Refludan ® direkte subkutan, HIT IIThrombininhibition intravenösDesirudin Revasc ® direkte subkutan, PräventionThrombininhibition intravenös tiefer Beinvenenthrombosen;für HIT II: neinDanaparoid Orgaran ® Inhibition von subkutan, HIT IIFaktor Xa und IIa intravenösFondaparinux Arixtra ® Inhibition von subkutan PräventionFaktor Xatiefer Beinvenenthrombosen;für HIT II: neinMelagatran Melagatran direkte subkutan PräventionAstraZeneca 3 mg ® Thrombininhibition tiefer BeinvenenthrombosenbeiHüft- und KniegelenksersatzXimelagatran Exanta direkte oral PräventionThrombininhibitiontiefer BeinvenenthrombosenbeiHüft- und Kniegelenksersatz;für HIT II: neinPhenprocoumon Marcumar ® Hemmung Vit.-K- oral Zulassung fürFalithrom ® abhängiger Prophylaxe vonetc. Gerinnungsfaktoren Thrombosenund Embolien,Herzinfarkt;für HIT II: neinEpoprostenol Flolan ® Thrombozyten- intravenös keine Zulassungaggregations-in DeutschlandhemmungIloprost Ilomedin ® Thrombozyten- intravenös Zulassung füraggregations-primäre pulmonalehemmungHypertonie;für HIT II: neinVASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 27

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINDie Wirkung beruht aufeiner direkten Hemmungvon freiem und gerinnselgebundenemThrombinsowie der thrombinspezifischenThrombozytenaktivierung.Therapeutische Optionenzur prophylaktischen undtherapeutischenAntikoagulation bei HIT IIHirudineLepirudinDie Substanzgruppe der Hirudine umfasst zweiin Deutschland erhältliche Präparate: Lepirudin,welches die Zulassung für die Behandlung derHIT II besitzt, und Desirudin, das zur Präventiontiefer Beinvenenthrombosen nach Hüft- bzw.Kniegelenksersatz zugelassen ist. Bivalirudin, einsynthetisches Hirudin, ist in Deutschland nochnicht zugelassen. Die Substanz wird aber aufGrund der vorliegenden klinischen Daten im Anschlussan dieses Kapitel kurz dargestellt.Das pharmakologische Profil des intravenös verabreichbarenLepirudins ist durch die fehlendeorale Resorption (parenterale Applikation notwendig),eine hohe Spezifität für α-Thrombinund die unveränderte renale Elimination gekennzeichnet[70] (Tab. 2).Während in früheren Jahren Hirudin aus denKöpfen des Blutegels, Hirudo medicinalis,gewonnen wurde, sind die heute verfügbarenHirudine gentechnologisch hergestellt. DieWirkung beruht auf einer direkten Hemmungvon freiem und gerinnselgebundenem Thrombin[96] sowie der thrombinspezifischen Thrombozytenaktivierung[117]. Hirudine zeigen keineKreuzreaktion mit HIT-II-Antikörpern und bewirkenauch keine Thrombozytenaktivierung.Tabelle 2: Pharmakologisches Profil von LepirudinSubstanz Halbwertszeit Elimination Dosierung Cave1,1–2,0 Std. 0,1–0,15 mg/kg/Std.(6 Std.-Infusion) [50] Infusion [117]Lepirudin 0,8–1,7 Std. (Bolus) ~90% renal [50] Thrombose-Therapie Nieren-(nierengesunde Pati- insuffizienz [50]enten): 0,2–0,4 mg/kg Dosierungsan-Bolus i.v.,leitung im TextThrombose-Prophylaxe(nierengesundePatienten): 2 x 25 mgs.c. [71] je nachIndikation28VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

In klinischen Untersuchungen unter andereman nierengesunden herzchirurgischen Patientenmit HIT II [53, 75] konnte gezeigt werden,dass mit Lepirudin eine sichere und effektiveintraoperative Antikoagulation auch währendder Zeit an der Herz-Lungen-Maschine (HLM)erzielt wird. Die Dosierung von Lepirudin zurAntikoagulation im extrakorporalen Kreislauferfolgte nach folgendem Schema:• 0,2 mg/kg zum Priming-Volumen der HLM• 0,25 mg/kg i.v.-Bolus vor Anschluss an dieHLM und• Infusionen von 0,5 mg/Min. bis zum Ende derHLM [70]Die angestrebte Hirudin-Konzentration solltezwischen 3,5 und 4,0 µg/ml entsprechend einerEcarin-Clotting-Time (ECT, im TAS-Analyzer) von350 bis 400 Sekunden [75] liegen. Allerdingswird an dieser Stelle aus eigener Erfahrung herausbetont, dass auf Grund des fehlenden Antidotsein erhöhtes postoperatives Blutungsrisikobesteht; es sollten daher nur Patienten mit akuterHIT II mit Lepirudin antikoaguliert werden.Auf Grund des hohen thromboembolischenRisikos müssen HIT-II-Patienten postoperativeffektiv antikoaguliert werden, sobald keinNachblutungsrisiko mehr besteht. Lepirudinkann zur effektiven postoperativen Antikoagulationnach den genannten Dosierungsvorschlägenkontinuierlich intravenös (bei nichtherzchirurgischen Patienten gegebenenfallsauch subkutan) verabreicht werden.Zur Thrombosetherapie eingesetzt hat Lepirudinbei HIT-II-Patienten in einer retrospektivenUntersuchung seine Wirksamkeit gezeigt: FAR-NER et al. [35] zeigten, dass das kumulativeRisiko, ein thromboembolisches Ereignis, eineExtremitätenamputation und/oder Tod odereine größere Blutung zu erleiden, bei LepirudinbehandeltenPatienten signifikant (p=0,02)niedriger war als unter prophylaktischen Dosenvon Danaparoid (2 x 750 I.E.), sofern diesePatienten bei Beginn der Untersuchung nochkein thromboembolisches Ereignis erlittenhatten. Patienten, die bereits ein thromboembolischesEreignis vor Beginn der Untersuchungerlitten hatten, wiesen keine Unterschiede zwischenden Behandlungsgruppen auf.Schwerwiegende Blutungen traten in dieserUntersuchung allerdings signifikant häufiger inder Lepirudin-Gruppe auf.Lepirudin und NiereninsuffizienzAuf Grund der renalen Elimination vonLepirudin ist die Behandlung niereninsuffizienterHIT-II-Patienten problematisch. Daten unserereigenen Arbeitsgruppe zeigten, dass Intensivpatientenmit akutem Nierenversagen und kontinuierlichemNierenersatzverfahren effektivmit Hirudin antikoaguliert werden können, sofernmit einer erheblich reduzierten Dosis(0,01 mg/kg/Std.) begonnen wird [128]. Allerdingstraten in der Lepirudin-Gruppe signifikanthäufiger späte Blutungskomplikationen auf[128]. Auf Grund der bei Niereninsuffizienz auftretendenAkkumulation des Hirudins solltedaher von einer kontinuierlichen auf eine bolusweiseApplikation [63] umgestellt werden.Letztere erfordert ein engmaschiges Monitoring,das im Folgenden beschrieben wird.Bei der Langzeitanwendung von Lepirudin sollteengmaschig die Kontrolle der Hirudin-Konzentration,der aPTT (besser noch: Ecarin-Clotting-Time, ECT) [59] und der Nierenfunktion(Kreatinin, Harnstoff) erfolgen, um frühzeitig einBlutungsrisiko erkennen und eine Dosisanpassungvornehmen zu können. Liegt eine Niereninsuffizienzvor, sollte die Dosierung einerintravenösen Dauertherapie entweder drastischreduziert (0,005-0,015 mg/kg/Std.) [21] oderauf ein bei Niereninsuffizienz besser steuerbaresAntikoagulans ausgewichen werden.In klinischen Untersuchungenunter anderem annierengesunden herzchirurgischenPatienten mit HIT IIkonnte gezeigt werden,dass mit Lepirudin einesichere und effektive intraoperativeAntikoagulationauch während der Zeit ander Herz-Lungen-Maschine(HLM) erzielt wird.Auf Grund der bei NiereninsuffizienzauftretendenAkkumulation des Hirudinssollte daher von einerkontinuierlichen auf einebolusweise Applikationumgestellt werden.VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 29

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINÄhnlich wie UFH löstauch Lepirudin eine Autoimmunreaktionmit Bildungvon Antikörpern aus, diepotenziell die Lepirudin-Wirkung abschwächenkönnen.In der Zwischenzeitsind Kasuistiken veröffentlichtworden, die einengefahrlosen Einsatz vonLepirudin (intravenös undsubkutan) während desletzten Schwangerschaftsdrittelsberichteten.Um eine effektive Antikoagulation zu gewährleisten,sollte der Zielbereich der aPTT bei 45bis 60 Sekunden [21] und der ECT nach eigenenErfahrungen bei 80 bis 100 Sekunden liegen.Auf Grund eigener Erfahrungen ist für die Antikoagulationniereninsuffizienter Patientenmit Lepirudin folgende Dosierung zu empfehlen:• Bolus von 1 bis 2 mg zum Anschluss deskontinuierlichen Nierenersatzverfahrens;• Dauertherapie mit 0,005 bis0,015 mg/kgKG/Std. bis aPTT > 60 Sek.bzw. ECT > 100 Sek.; Umstellung aufBolusapplikation (2 µg/kgKG), wenn aPTTbzw. ECT wieder im Zielbereich [63].Ähnlich wie UFH löst auch Lepirudin eine Autoimmunreaktionmit Bildung von Antikörpernaus, die potenziell die Lepirudin-Wirkung abschwächenkönnen [72]. Bei sechs Patienten, dieeiner Katheterintervention mit Kontrastmittelgabeunterzogen wurden, ist eine anaphylaktischeReaktion nach Reexposition mit Lepirudineingetreten, bei fünf dieser Patienten mit Todesfolge.Da diese Reaktionen vermutlich immunologischerNatur sind, hat die Herstellerfirma eineProduktwarnung für die wiederholte Anwendungvon Lepirudin bei HIT II herausgegeben[118].In einer weiteren Surveillance-Untersuchungwurde die Inzidenz schwerer allergischerReaktionen nach Erst-Exposition mit Lepirudinmit 0,015% und nach Reexposition mit 0,16%angegeben [10].Lepirudin in derSchwangerschaftBei Gabe von Lepirudin zur Antikoagulationwährend der Schwangerschaft ist ein geringertransplazentarer Transport beobachtet worden[95]. Im Tierexperiment führte dies bei einerDosis von 30 mg/kgKG zu einer gesteigertenMortalität, so dass die Anwendung von Lepirudinin der Schwangerschaft zunächst nichtempfohlen wurde [55]. In der Zwischenzeitsind Kasuistiken veröffentlicht worden, die einengefahrlosen Einsatz von Lepirudin (intravenösund subkutan) während des letzten Schwangerschaftsdrittelsberichteten [1, 70]. Die Befundesind umso mehr von Bedeutung, wenndie nachgewiesenen HIT-II-Antikörper eineKreuzreaktivität mit Danaparoid aufweisen; diesschränkt das Spektrum der therapeutischen Anwendungvon Lepirudin jedoch weiter ein.Auf Grund der direkten Thrombinhemmungund der Inhibition der thrombinspezifischenThrombozytenaktivierung sind die Hirudinehocheffektive Antikoagulanzien, die im Falleeiner Überdosierung schwere Blutungen auslösenkönnen. Da derzeit keine kontrolliertenDaten für ein spezifisches Antidot vorliegen, istdie Therapie der Wahl bei Blutungskomplikationenunter Lepirudin derzeit die Entfernungdes Medikaments über einen High-flux-Filtermit hohem Dialysat-Fluss (>30 ml/kg/Std.) imRahmen eines kontinuierlichen oder intermittierendenNierenersatzverfahrens [38].Allerdings konnte gezeigt werden, dass durchdie Nierenersatzverfahren überwiegend hoheHirudin-Konzentrationen gesenkt werden können,während niedrige Konzentrationen ineffektivfiltriert werden [11]. Medikamentös kann dieGabe von Desmopressin (DDAVP, Minirin ® ) versuchtwerden, welches im Tiermodell eine signifikanteReduktion der Blutungszeit allerdings beiDesirudin-induzierter Blutung zeigte [10, 14].30VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

Auf Grund des thrombingenerierendenWirkmechanismus könnte rekombinanter aktivierterFaktor VII (rFVIIa, NovoSeven ® ) potenziellin der Lage sein, die Hirudin-induzierteThrombinhemmung zu antagonisieren. Hierzuliegen jedoch keine kontrollierten Daten vor.Bislang ist ein Fallbericht publiziert, in dem eineerfolgreiche Therapie eines Patienten mit einerBivalirudin-induzierten Blutung durch denEinsatz von Faktorenkonzentraten, Hämodialyseund die Gabe von rFVIIa beschrieben wurde[125]. Begleitend zu dieser Therapie muss, vorallem im Blutungsfall, eine adäquate Substitutionvon Gerinnungsfaktoren und Thrombozytenals Substrat für die Thrombingenerationund Fibrinbildung erfolgen.Empfehlungen für denklinischen AlltagPerioperativ sollte auf das erhöhte Blutungsrisikovon Patienten mit Niereninsuffizienz geachtetwerden. Bei normaler Nierenfunktion kann aufGrund der pharmakologischen Daten davonausgegangen werden, dass – den Empfehlungender Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologieund Intensivmedizin zu rückenmarksnahenAnästhesien und Thromboseprophylaxe folgend– ein Zeitintervall von mindestens acht bis zehnStunden nach der letzten subkutanen Hirudin-Gabe eingehalten werden sollte [46].Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte aufeine rückenmarksnahe Anästhesie verzichtetbzw. ein längeres Zeitintervall zur letzten Dosisvorliegen. Im ambulanten Bereich kann Lepirudinbei nierengesunden Patienten subkutanangewendet werden. Allerdings kommt hier denoral verabreichbaren Antikoagulanzien insgesamteine größere Bedeutung zu.Bei eingeschränkterNierenfunktion sollte aufeine rückenmarksnaheAnästhesie verzichtet bzw.ein längeres Zeitintervall zurletzten Dosis vorliegen.Die folgende Tabelle 3 fasst die Vor- undNachteile von Lepirudin zusammen.Tabelle 3: Kritische Wertung LepirudinVorteileNachteile1. effektive Antikoagulation 1. allergische Reaktionen mit Todesfolge beschrieben2. breites Anwendungsspektrum 2. Anwendungsbeschränkung Niereninsuffizienz3. klinische Studien vorhanden 3. spezielles Monitoring4. Zulassung für HIT II 4. kein spezifisches Antidot5. Anwendung in der Schwangerschaft möglich 5. Erfahrung des Anwenders nötig6. erhöhtes Blutungsrisiko (v.a. bei Niereninsuffizienz)VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 31

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINDesirudin unterscheidetsich chemisch von Lepirudinim Bereich der erstenbeiden Aminosäuren desN-Terminus der Aminosäuresequenz;es kanndaher von einer sehr ähnlichenPharmakokinetikausgegangen werden.Unter dem beschriebenenMonitoring können nacheigenen Erfahrungen dannauch dialysepflichtigeIntensivpatienten mit HIT IInach dem subkutanenDesirudin-Schema effektivantikoaguliert werden.DesirudinDesirudin unterscheidet sich chemisch vonLepirudin im Bereich der ersten beiden Aminosäurendes N-Terminus der Aminosäuresequenz;es kann daher von einer sehr ähnlichen Pharmakokinetikausgegangen werden. Desirudin(Tab. 4) ist zur Prävention tiefer Beinvenenthrombosennach Hüft- und Kniegelenksoperationenzugelassen, jedoch trotz prinzipiellerEignung der Substanz nicht zur Behandlung vonHIT-II-Patienten. Derzeit existieren keine kontrolliertenDaten zum Einsatz von Desirudin beiHIT II. Aus eigener Erfahrung jedoch ist Desirudinin der üblichen Dosierung (subkutaneApplikation von 2 x 15 mg) für die Behandlungvon HIT-II-Patienten geeignet.Prinzipielle Vorsichtsmaßnahmen sind, wie beiLepirudin auch, bei niereninsuffizienten Patientenzu beachten [85], bei denen aus eigenenErfahrungen eine erhebliche Dosisreduktion(z.B. auf 2,5 – 5 mg s.c./24 – 48 Std. bei Anurie)erfolgen muss. Diese Patienten benötigen unbedingtein engmaschiges Monitoring über dieBestimmung der Hirudin-Konzentration, Messungder ECT (wenn verfügbar) oder der aPTT[99]. Unter dem beschriebenen Monitoring könnennach eigenen Erfahrungen dann auch dialysepflichtigeIntensivpatienten mit HIT II nachdem subkutanen Desirudin-Schema effektiv antikoaguliertwerden.Empfehlungen für denklinischen AlltagAus den bisherigen Ausführungen ist als Fazitfür die perioperative Anwendung von Desirudinbei nierengesunden Patienten zu ziehen, dassein Zeitintervall von mindestens acht bis zehnStunden zwischen der letzten subkutanen Desirudin-Gabeund rückenmarksnaher Anästhesieliegen sollte [46].Bei niereninsuffizienten Patienten unter therapeutischerDosierung von Desirudin sollte nachunserem Ermessen auf Grund des schwer kalkulierbarenBlutungsrisikos von einer rückenmarksnahenAnästhesie Abstand genommen werden.Falls eine rückenmarksnahe Anästhesie dringendindiziert ist, sollte ein ausreichend langes Zeitintervall(Monitoring nach ECT, Normbereich inder Vollblutmessung: 0,5 – 1,5 mg/ml oder30 – 50 Sek.) zur letzten Desirudin-Gabe vorliegen.Im ambulanten Bereich ist die subkutaneAnwendung von Desirudin bei nierengesundenPatienten möglich.Die folgende Tabelle 5 fasst die Vor- undNachteile von Desirudin zusammen.Auch für Desirudin ist die Induktion von Antikörpernnachgewiesen [48]. Ihre therapeutischeRelevanz ist nicht vollständig geklärt. Schwereallergische Reaktionen mit Einschränkung derVitalfunktionen sind bislang für Desirudin nichtbeschrieben worden.Zur Behandlung bei supratherapeutischenDesirudin-Spiegeln bzw. Desirudin-induziertenBlutungen gelten dieselben Therapieempfehlungenwie bei Lepirudin. Daten aus kontrolliertenStudien oder Fallberichten hierzu liegenbislang nicht vor.32VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

Tabelle 4: Pharmakologisches Profil von DesirudinSubstanz Halbwertszeit Elimination Dosierung CaveDesirudin 1–2 Std. Bolus, 55–60% renal [85] 2 x 15 mg s.c. Nieren-6–7 Std. s.c. insuffizienz [99]Tabelle 5: Kritische Wertung von DesirudinVorteileNachteile1. effektive Antikoagulation 1. keine Zulassung für HIT II2. Anwendungsbeschränkung bei Niereninsuffizienz3. spezielles Monitoring4. kein spezifisches Antidot5. Erfahrung des Anwenders nötig6. keine Zulassung7. keine klinischen StudienBivalirudinBivalirudin ist ein synthetischer direkter Thrombininhibitor.Die Substanz besteht aus einerSequenz von 20 Aminosäuren. Deren Thrombinbindungwird durch die proteolytische Aktivitätvon Enzymen und Thrombin gespalten, sodass der Bindungsrezeptor des Thrombins raschwieder freigegeben wird. Die Halbwertszeit istdaher mit 25 Minuten verhältnismäßig kurz.Wie das Lepirudin hemmt Bivalirudin dieWirkung freien und gerinnselgebundenenThrombins sowie die thrombinspezifischePlättchenaktivierung. Die Elimination von Bivalirudinerfolgt im Wesentlichen unverändertüber die Nieren; bei niereninsuffizienten Patientenkonnte abhängig von der renalen Restfunktioneine Verlängerung der Halbwertszeitauf bis zu 57 Minuten gemessen werden.Bei Reduktion der glomerulären Filtrationsrateunter 30 ml/Min. muss daher die Bivalirudin-Dosis um 60% reduziert werden [114].Bivalirudin wurde bisher in den USA für dieAntikoagulation während Koronarangiografieund Koronarangioplastie zugelassen [8, 87],während dieses Medikament zurzeit inDeutschland noch nicht zugelassen ist.Mittlerweile liegen nicht kontrollierte Datenüber die Anwendung von Bivalirudin zurAntikoagulation an der Herz-Lungen-Maschinevor. Danach ist eine sichere Anwendung vonBivalirudin auch bei Patienten mit moderat eingeschränkterNierenfunktion möglich [77].Bivalirudin wurde bisherin den USA für die AntikoagulationwährendKoronarangiografie undKoronarangioplastie zugelassen,während diesesMedikament zurzeit inDeutschland noch nichtzugelassen ist.VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 33

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINBei Niereninsuffizienzverlängert sich auf Grundder überwiegend renalenElimination die Halbwertszeitauf ca. 30 Stunden, sodass eine Dosisanpassungvorgenommen werdenmuss.DanaparoidDanaparoid (Tab. 6) ist ein Gemisch aus Glykosaminoglykanen(Heparansulfat 85%, Dermatansulfat12%, Chondroitinsulfat 3%); esinhibiert Antithrombin-vermittelt überwiegendFaktor Xa, aber auch in geringerem Maßedie Faktoren IXa [107] und IIa [64].Bei Niereninsuffizienz verlängert sich auf Grundder überwiegend renalen Elimination die Halbwertszeitauf ca. 30 Stunden [102], so dass eineDosisanpassung vorgenommen werden muss.Das Monitoring von Danaparoid muss auf Grunddes Wirkmechanismus über die Messung derAnti-Faktor-Xa-Aktivität erfolgen, da die aPTTdie Anti-Faktor-Xa-Aktivität der Substanz nichtlinear wiederspiegelt [130]. Zur prophylaktischenbzw. therapeutischen Antikoagulation von HIT-II-Patienten sollten Anti-Xa-Aktivitäten von0,4 bis 1,0 I.E./ml zur Prophylaxe tiefer Beinvenenthrombosenund von 1,5 I.E./ml zur Antikoagulationbei kardiopulmonalem Bypass[142] angestrebt werden.Danaparoid groß (Behandlung tiefer Beinvenenthrombosen,Antikoagulation zum kardiopulmonalenBypass, Hämodialyse etc.). Auf Grund derKreuzreaktivität ist der Einsatz von Danaparoid –vor allem bei Vorhandensein therapeutischerAlternativen – nur bei vorhergehendem Ausschlusseiner Danaparoid-Kreuzreaktivität zuempfehlen.Während der Danaparoid-Therapie sollte zudemdie Antithrombin-Aktivität engmaschig kontrolliertwerden, da bei nicht ausreichender Antithrombin-Aktivitätneue Thromboembolien auftretenkönnen [74]. Da kontrollierte Studien zurausreichenden Antithrombin-Aktivität bei HIT IIfehlen, kann hier keine Empfehlung zur Substitutiongegeben werden. Allerdings sollte aufGrund der erhöhten Thrombinfreisetzungim Rahmen der HIT II zumindest eine normaleAntithrombin-Aktivität angestrebt werden.Auch wenn HIT-II-Antikörper bei 7 bis 10% allerPatienten eine In-vitro-Kreuzreaktivität gegenDanaparoid aufweisen [94, 124] und Danaparoidbei diesen Patienten nicht angewendet werdenkann, ist das klinische Indikationsspektrum vonTabelle 6: Pharmakologisches Profil von DanaparoidSubstanz Halbwertszeit Elimination Dosierung CaveDanaparoid Anti-Xa-Aktivität > 50% renal [22] 2 – 3 x 750 I.E. s.c., Nieren-~25 Std. [22] 200 – 600 I.E./Std. insuffizienz [22]Infusion und inAbhängigkeit vonder Indikation34VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

Ein wichtiges Anwendungsgebiet von Danaparoidist die Behandlung von Patientinnen mitHIT II oder tiefen Beinvenenthrombosen währendSchwangerschaft und Stillzeit. 1986 wurdein einem Schweinemodell gezeigt, dass Danaparoidnur geringfügig transplazentar in dasNabelschnurblut übertritt. Die Substanz schiendaher zur Antikoagulation in der Schwangerschaftgeeignet zu sein [66]. Diese tierexperimentellenBefunde wurden in Fallberichten bestätigt,in denen eine Antikoagulation aufGrund eines thromboembolischen Ereignissesoder HIT II während der Schwangerschaft erforderlichwurde [44, 47, 61, 65, 92]. In allenKasuistiken wurde ein problemloser Verlauf derSchwangerschaft ohne Blutungsereignis undeine komplikationslose Geburt berichtet.Die Dosierungsangaben in den zitiertenFallberichten schwankten in Abhängigkeit vonder zu Grunde liegenden Erkrankung zwischenzweimal täglich 750 I.E. und 1.700 I.E. ImEinzelfall und in Abhängigkeit vom angestrebtenGeburts- und Anästhesieverfahren muss entschiedenwerden, ob die Danaparoid-Therapievor Entbindung beendet und wann sie nachEntbindung fortgesetzt werden soll [92].Zum Einsatz von Danaparoid während derStillzeit liegen nur vereinzelte Untersuchungsergebnissevor, die keinen Nachweis vonDanaparoid in der Muttermilch erbrachten [61,88]. In einem Fall wurde die Antikoagulationpost partum auf Warfarin umgestellt [61].Warfarin tritt als einziger Vitamin-K-Antagonistauf Grund seiner chemischen Struktur [19] nichtin die Muttermilch über und kann somit gefahrlosfür das Kind verabreicht werden.Derzeit ist kein spezifisches Antidot für Danaparoidverfügbar, welches im Falle einer Blutungselektiv die Faktor-Xa-Hemmung aufhebt. Indieser Situation ist die Substitution von gerinnungsaktivemFrischplasma angezeigt, um eineausreichende Faktor-X-Aktivität zur Blutstillungzu gewährleisten. In therapierefraktären Blutungssituationenkann durch eine Plasmaphereseeventuell die Blutungsneigung gebremstwerden [120].Empfehlungen für denklinischen AlltagDer Vorteil von Danaparoid liegt in der klinischenAnwendbarkeit während Schwangerschaftund Stillzeit. Beim perioperativen Einsatzvon Danaparoid ist auf Grund der langenHalbwertszeit der Anti-Xa-Aktivität, die sich beiniereninsuffizienten Patienten auf 30 Stundenverlängert [102], die präoperative Gabe miteinem sicheren Zeitintervall auszusetzen [46].Derzeit ist kein spezifischesAntidot für Danaparoidverfügbar, welches im Falleeiner Blutung selektivdie Faktor-Xa-Hemmungaufhebt.Tabelle 7: Kritische Wertung von DanaparoidDie folgende Tabelle 7 fasst die Vor- undNachteile von Danaparoid zusammen.VorteileNachteile1. Zulassung für HIT II 1. Kreuzreaktivität mit HIT-II-Antikörpern2. Anwendung während Schwangerschaft und 2. effektives Monitoring über Anti-Xa-AktivitätStillzeit möglich3. geringere Blutungsinzidenz als Lepirudin 3. komplizierte Dosierungsschemata4. kein spezifisches Antidot5. lange Halbwertszeit, die bei Niereninsuffizienzweiter verlängert wirdVASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 35

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINFondaparinux scheint daherzur Antikoagulation bei HITII geeignet. Eine Zulassungfür diese Indikation bestehtauf Grund fehlenderPatientenstudien nicht.FondaparinuxFondaparinux (Tab. 8) ist der erste auf demdeutschen Markt verfügbare selektive Faktor-Xa-Inhibitor, der zur Antikoagulation nachHüft- und Kniegelenksersatz zugelassen ist.Fondaparinux bindet selektiv und reversibelan Antithrombin und katalysiert die Faktor-Xa-Hemmung. Nach Bindung von Faktor Xa anAntithrombin wird Fondaparinux freigesetzt,so dass es zur erneuten Komplexbildung miteinem Antithrombin-Molekül zur Verfügungsteht. Neben freiem Faktor Xa wird auchgerinnselgebundener Faktor Xa inhibiert [66].Auf Grund der Antithrombin-Abhängigkeitkann eine verminderte Antithrombin-Aktivitäteine reduzierte antikoagulatorische Aktivitätzur Folge haben. Allerdings liegen hierzu keinekontrollierten Studien vor, so dass ein „kritischerGrenzwert“ derzeit nicht angegebenwerden kann.Fondaparinux bindet nicht an Thrombozyten[131], so dass es zu keiner Thrombozytenaktivierungund Freisetzung von Plättchenfaktor 4kommt. Eine antigene Komplexbildung zwischenPlättchenfaktor 4 und Fondaparinux wurde nichtbeschrieben [131]; auch konnte keine Kreuzreaktivitätgegenüber HIT-II-Antikörpern festgestelltwerden [3]. Fondaparinux scheint daherzur Antikoagulation bei HIT II geeignet. Eine Zulassungfür diese Indikation besteht auf Grundfehlender Patientenstudien nicht. Es liegen keineausreichenden klinischen Erfahrungen beiPatienten mit HIT II und Thrombozytopenie vor.Daher darf Fondaparinux bei diesen Patientenlaut Fachinformation nicht angewendet werden.Antikörper gegen Heparin-PF4-Komplexe scheineneine Rolle bei der Entwicklung der Heparin-Allergie mit kutaner Manifestation zu spielen.Fondaparinux ist bei diesem Krankheitsbild erfolgreichangewendet worden [93], da keineKreuzreaktivität gegenüber Fondaparinux aufzutretenscheint. Kürzlich wurde jedoch eineIntoleranz gegenüber Fondaparinux bei Heparin-Allergie beschrieben [68]: Ob Fondaparinux alsobei Heparin-Allergie angewendet werden kann,muss in kontrollierten Untersuchungen nochgeklärt werden. Eine therapeutische Alternativebei Heparin-Unverträglichkeit ist die Anwendungvon rekombinantem Hirudin (Lepirudinoder Desirudin), für welches bislang keineKreuzreaktionen beschrieben wurden [119].Tabelle 8: Pharmakologisches Profil von FondaparinuxSubstanz Halbwertszeit (25) Elimination Dosierung CaveFondaparinux Anti-Xa-Aktivität renal [66] 1 x 2, 5 –10 mg s.c. Nieren-~17 – 21 Std. [115] (nach Indikation) insuffizienz [66]36VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

Da Fondaparinux fast unverändert renal eliminiertwird, tritt eine Wirkungsverlängerung beiNiereninsuffizienz ein, so dass in diesen Fälleneine adäquate Dosisanpassung oder derWechsel auf eine alternative Antikoagulationvorzunehmen ist.Die Antikoagulation zur Prophylaxe von tiefenBeinvenenthrombosen nach Hüft- oder Kniegelenksersatzwurde erst sechs Stunden postoperativ(keine präoperative Gabe!) mit einereinmaligen subkutanen Injektion von 2,5 mgbegonnen und weitergeführt. Die therapeutischeBehandlung einer Thrombose [12] oderLungenarterienembolie [13] erforderte dagegeneine gewichtsadaptierte Dosierung von 5 bis10 mg (100 kgKG = 10 mg s.c.)einmal täglich. Zur Antikoagulation eines postoperativenPatienten mit HIT II ist auf Grund deserhöhten Thromboembolie-Risikos eine Dosierungvon 5-10 mg s.c. (Gewichtsadaption)zu empfehlen, sobald kein Nachblutungsrisikomehr besteht.Wie bei den Hirudinen und Danaparoid ist derzeitkein spezifisches Antidot für Fondaparinuxvorhanden. Als primäre Therapie bei einerFondaparinux-induzierten Blutung sollte daherdie Substitution von Frischplasma durchgeführtwerden. Allerdings hat die Gabe von rFVIIa(NovoSeven ® ) nach Fondaparinux in vitro eineBeschleunigung der Thrombinbildung [43], einepartielle Reduktion der Fibrinolyse durch Aktivierungvon „Thrombin-activatable FibrinolysisInhibitor“ (TAFI) und eine Verkürzung derGerinnungsbildungszeit [25] sowie bei gesundenFreiwilligen eine Verkürzung der Prothrombinzeit,der aPTT und der Thrombinbildungszeitverursacht [90]. Eine partielle Antagonisierungder Fondaparinux-Wirkung durch eine Dosis von90 µg/kg rFVIIa [7, 90] ist daher wahrscheinlich.Da Fondaparinux fastunverändert renal eliminiertwird, tritt eine Wirkungsverlängerungbei Niereninsuffizienzein, so dass indiesen Fällen eine adäquateDosisanpassung oder derWechsel auf eine alternativeAntikoagulation vorzunehmenist.Daten zur Anwendung von Fondaparinux inder Schwangerschaft zeigten in einem Ex-vivo-Modell keinen diaplazentaren Übertritt von Fondaparinuxin das Nabelschnurblut [81]. Jedochwurde in einer Fallserie von Patientinnen mitAllergien gegenüber UFH oder niedermolekularenHeparinen (NMH) nachgewiesen, dass esbei einer Fondaparinux-Dosis von 1 x 2,5 mg s.c.täglich zu einem geringen diaplazentaren Übertritt(10%) von Fondaparinux in das Nabelschnurblutgekommen war [25]. Alle Schwangerschaftenverliefen jedoch normal und dieKinder wurden gesund entbunden. Laut Fachinformationsoll Fondaparinux in der Schwangerschaftnur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und bei HIT II nicht angewendetwerden.VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 37

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINDa derzeit keine Studienzur klinischen Anwendungvon Fondaparinux bei niereninsuffizientenPatientenvorliegen, können keine verlässlichenGrenzwerte derNierenfunktion (glomeruläreFiltrationsrate, Kreatinin)angegeben werden.Empfehlungen für denklinischen AlltagFür den klinischen Alltag muss herausgehobenwerden, dass Fondaparinux primär postoperativzur Antikoagulation eingesetzt wird. Beibereits präoperativ begonnener Therapie mitFondaparinux sollte eine Zeitspanne von mindestens22 Stunden zwischen Anlage einerrückenmarksnahen Anästhesie bzw. Operationsbeginnliegen, um das Blutungsrisiko zu minimieren[46]. Bei Patienten mit Niereninsuffizienzmuss dieses Zeitintervall deutlich verlängertund die Anti-Faktor-Xa-Aktivität kontrolliert werden.Da derzeit keine Studien zur klinischenAnwendung von Fondaparinux bei niereninsuffizientenPatienten vorliegen, können keineverlässlichen Grenzwerte der Nierenfunktion(glomeruläre Filtrationsrate, Kreatinin) angegebenwerden. Im Zweifelsfall sollte auf ein nichtrenal eliminiertes Antikoagulans ausgewichenbzw. eine Allgemeinanästhesie durchgeführtwerden. Auf Grund der einmal täglichen Applikationvon Fondaparinux ist diese Substanzneben den Vitamin-K-Antagonisten sehr gutzur ambulanten Therapie geeignet.Die folgende Tabelle 9 fasst die Vor- und Nachteilevon Fondaparinux zusammen.Tabelle 9: Kritische Wertung von FondaparinuxVorteileNachteile1. laut Fallberichten Behandlung bei HIT II möglich 1. Monitoring über Anti-Xa-Aktivität2. laut Fallberichten Anwendung während 2. keine kontrollierten DatenSchwangerschaft und Stillzeit möglich3. kein spezifisches Antidot4. eingeschränkte Steuerbarkeit auf Grund langerHalbwertszeit5. Verlängerung der Halbwertszeit beiNiereninsuffizienz6. nur subkutane Anwendung38VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

Melagatran/XimelagatranMelagatran und sein oral verfügbares ProdrugXimelagatran gehören zur Substanzgruppe derdirekten Thrombininhibitoren (DTI), die kürzlichin Deutschland zur Prophylaxe venöser thromboembolischerKomplikationen nach Hüft- undKniegelenksersatz zugelassen wurden (Tab. 10).Auf Grund des Metabolismus von Ximelagatranin seinen aktiven Metaboliten Melagatran werdenbeide Substanzen, die zu der genanntenIndikation im Sinne einer Sequenztherapie eingesetztwerden [29], hier zusammen behandelt.Melagatran/Ximelgatran inhibiert Thrombindurch Blockade des so genannten „Active-site-Rezeptors“; dadurch wird eine signifikante Inhibitionvon freiem und gerinnselgebundenemThrombin sowie der Thrombinbildung erzielt[9, 84, 116]. Die thrombinspezifische Thrombozytenaktivierungwird ebenfalls durch Melagatrangehemmt [56].Wie Fondaparinux wird Melagatran zur Präventionvenöser Thromboembolien nach Hüft- oderKniegelenksersatz erst vier bis acht Stundennach der Operation subkutan (3 mg) verabreicht,um vermehrte Blutungen zu vermeiden.Erfolgte die subkutane Gabe später als achtStunden nach Hüft- bzw. Kniegelenksersatz,wurde eine höhere Rate an thromboembolischenKomplikationen verzeichnet [29]. Sobalddie Patienten oral belastbar waren, wurdedie Therapie in der Dosierung mit 2 x 24 mgXimelagatran per os [29] weitergeführt.Da Melagatran nicht mit Plättchenfaktor 4 (PF 4)interagiert, ist die Entwicklung eines Komplexes,gegen den HIT-II-Antikörper gebildet werdenkönnten, nicht anzunehmen. Der aus derselbenSubstanzklasse stammende parenteral verfügbaredirekte Thrombininhibitor Argatroban isterfolgreich bei HIT-II-Patienten (Studie mit historischerKontrollgruppe) eingesetzt worden [86],so dass Argatroban für diese Indikation in denUSA die Zulassung erhalten hat. In Deutschlandliegt für Argatroban derzeit noch keineZulassung vor.Auch wenn für Melagatran/Ximelagatran beidieser Indikation noch keine Daten vorliegen,muss davon ausgegangen werden, dass Melagatran/Ximelagatranzur Thromboembolie-Prophylaxebei HIT II eingesetzt werden kann. ZurBestimmung der effektiven Dosierung der subkutanenAnwendung bei HIT II sowie der oralenLangzeit-Antikoagulation, die eine bessereSteuerbarkeit der Antikoagulation, möglicherweisegepaart mit weniger Nebenwirkungenals Phenprocoumon [vgl. 108] aufweist, sindkontrollierte Untersuchungen notwendig.Wie Fondaparinux wirdMelagatran zur Präventionvenöser Thromboemboliennach Hüft- oder Kniegelenksersatzerst vier bisacht Stunden nach derOperation subkutan (3 mg)verabreicht, um vermehrteBlutungen zu vermeiden.Tabelle 10: Pharmakologisches Profil von Melagatran/XimelagatranSubstanz Halbwertszeit Elimination Dosierung CaveMelagatran ~1–3 Std. gesunde renal [92] 1 x 3 mg s.c. Nieren-Freiwillige [33, 57] (Beginn 4–8 Std. insuffizienz [31]postoperativ)~4–5 Std.(Patienten) [57]Ximelagatran ~0,5 Std. für > 80% renal, 2 x 24 mg p.o. Nieren-Ximelagatran als Fortsetzung insuffizienz [31](prodrug)der s.c.-Therapie[29]Melagatran< 20% hepatisch~2–5 Std. [33, 57] [57]VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 39

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINMelagatran/Ximelagatranwird bevorzugt renal ausgeschieden,so dass es beiNiereninsuffizienz zu einerVerlängerung der Halbwertszeitkommt, die eineDosisanpassung erforderlichmacht.Ob die für die Patientensymptomlose Transaminasen-Erhöhungmit einerrelevanten Lebertoxizitäteinhergeht, muss daher inLangzeitstudien untersuchtwerden.Zur Behandlung von tiefen Beinvenenthrombosenliegen derzeit kontrollierte Daten aus derKurzzeit- (14 Tage) und Langzeitanwendungvor, die eine vergleichbar gute Therapieeffektivitätvon Melagatran/Ximelagatran in der Dosisvon 2 x 24 mg p.o. im Vergleich zu Enoxaparin[30] bzw. Überlegenheit im Vergleich zu Plazebo[121] nachweisen.Melagatran/Ximelagatran wird bevorzugt renalausgeschieden, so dass es bei Niereninsuffizienzzu einer Verlängerung der Halbwertszeit kommt(s. Tab. 10), die eine Dosisanpassung erforderlichmacht. Bei orthopädischen Patienten miteiner Kreatinin-Clearance

Empfehlungen für denklinischen AlltagDa Melagatran/Ximelagatran primär postoperativeingesetzt wird, bleibt die Wahl desAnästhesieverfahrens unbeeinflusst. Bei präoperativerTherapie mit Melagatran/Ximelagatranvon Patienten mit normaler Nierenfunktionsollte ein mindestens acht- bis zehnstündigesZeitintervall zwischen letzter Applikation undDurchführung einer rückenmarksnahen Anästhesiebzw. Entfernen eines angelegtenPeriduralkatheters liegen [46].Im ambulanten Bereich hatdie oral verwendbare Formvon Ximelagatran gegenüberdem subkutan applizierbarenMelagatran deutlicheVorteile.Liegt eine Niereninsuffizienz vor, erfordert diesein engmaschiges Monitoring der Melagatran/Ximelagatran-Therapie und eine Verlängerungdes Applikationsintervalls (z.B. 24 Stunden jenach Schwere der Niereninsuffizienz) insbesonderevor Operationen oder rückenmarksnahenAnästhesien. Im Zweifelsfall sollte auf dieDurchführung einer Allgemeinanästhesie ausgewichenwerden. Im ambulanten Bereich hatdie oral verwendbare Form von Ximelagatrangegenüber dem subkutan applizierbarenMelagatran deutliche Vorteile.Die folgende Tabelle 11 fasst die Vor- und Nachteilevon Melagatran/Ximelagatran zusammenTabelle 11: Kritische Wertung von Melagatran/XimelagatranVorteileNachteile1. Behandlung von HIT-II-Patienten theoretisch 1. Monitoring über Ecarin Clotting Time (ECT)möglich2. orale Verfügbarkeit 2. keine kontrollierten Daten3. kein spezifisches Antidot4. keine Anwendung während Schwangerschaft/Stillzeit5. Verlängerung der Halbwertszeit beiNiereninsuffizienzVASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 41

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINEs liegt keine Zulassung fürdie Dauerantikoagulationbei HIT II vor. Jedoch wirdPhenprocoumon in dieserIndikation häufig eingesetzt,da keine Interaktionmit Plättchenfaktor 4 undnachfolgender Antikörperbildungbekannt ist.PhenprocoumonPhenprocoumon ist in Deutschland für diePrävention arterieller und venöser Thrombosenund Embolien und zur Behandlung bei erhöhtemRisiko für thromboembolische Komplikationenzugelassen (Tab. 12). In der Dauertherapieist es derzeit das am weitesten verbreiteteAntikoagulans. Der Wirkmechanismus beruhtauf der Hemmung von hepatischen Vitamin-K-Epoxidasen und -Reduktasen, die durch fehlendeCarboxylierung einzelner Aminosäuren nichtgerinnungsaktive Metaboliten der Vitamin-KabhängigenGerinnungsfaktoren (Faktoren II, VII,IX, X sowie Protein C und S) entstehen lassen[24].Es liegt keine Zulassung für die Dauerantikoagulationbei HIT II vor. Jedoch wird Phenprocoumonin dieser Indikation häufig eingesetzt,da keine Interaktion mit Plättchenfaktor 4 undnachfolgender Antikörperbildung bekannt ist.Wenn eine Dauerantikoagulation von HIT-II-Patienten mit Phenprocoumon oder einem anderenVitamin-K-Antagonisten angestrebt wird,muss unbedingt eine überlappende Therapiebeider Antikoagulanzien durchgeführt werden,um ein prothrombotisches Risiko, wie es durchdie schnell abfallenden Protein-C-Spiegel nachBeginn der Phenprocoumon-Therapie entstehenkann, zu vermeiden [54]. In diesen Situationensind thromboembolische Komplikationen bis zurExtremitätengangrän durch zu frühzeitigesAbsetzen der vorbestehenden Antikoagulationbeschrieben worden [20, 123].Der Beginn der überlappenden Therapie mitVitamin-K-Antagonisten sollte erst nachErholung der Thrombozytenzahlen erfolgen [20].Bei Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten wirdvon unserer Arbeitsgruppe empfohlen, einentherapeutischen Bereich mit einer INR von 2,5bis3 anzustreben. Unter intensivierter Antikoagulation(INR 3 – 3,5) mit einer Kombination ausASS und Clopidogrel konnte die vollständigeRegredienz von HIT-II-induzierten Thrombosenan einer Dacron-Prothese der Aorta ascendensnachgewiesen werden [20].Über die Dauer der Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten muss im Einzelfall entschiedenwerden, da hierzu keine gültigen Therapieempfehlungenexistieren. Sie sollte jedoch mindestensbis zum fehlenden Antikörper-Nachweiserfolgen (~40 Tage bis >3 Monate) [42, 60], dain dieser Zeit von einem erhöhten Thromboembolie-Risikoausgegangen werden muss.Während einer Schwangerschaft kann Phenprocoumonnicht zur Antikoagulation bei HIT II eingesetztwerden; es wurden Phenprocoumoninduziertefetale Missbildungen beschrieben[141], die den Wechsel auf ein während derSchwangerschaft zugelassenes Antikoagulans(z.B. Danaparoid, Warfarin) erfordern. Auf Grundder peroralen Applikation von Warfarin unddes fehlenden Übertritts in die Muttermilch solltediese Substanz bevorzugt verordnet werden.Tabelle 12: Pharmakologisches Profil von PhenprocoumonSubstanz Halbwertszeit Elimination Dosierung CavePhenprocoumon 128 –157 Std. 60% renal [24] nach Ziel-INR Leberinsuffizienz[24, 62] (z.B. therap. Anti- mit reduzierterkoagulation bei Cytochrom-INR 2,5 –3)P450-Oxydase-Kapazität [24]42VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

Werden HIT-II-Patienten unter laufender oralerAntikoagulation zur Operation aufgenommen,sollte nach unserem Ermessen – auch aus ökonomischenErwägungen heraus – die Antagonisierungder Phenprocoumon-Wirkung primärmit Vitamin K erfolgen, da durch Vitamin Kdie Synthese der Gerinnungsfaktoren und derGerinnungsinhibitoren (Protein C und S) stimuliertwird. Falls eine schnelle Aufhebung derPhenprocoumon-Wirkung präoperativ erwünschtist, kann neben der oralen VerabreichungVitamin K auch intravenös injiziertwerden [72].Frischplasmen können ebenfalls zur Antagonisierungder Phenprocoumon-Wirkung eingesetztwerden, stellen jedoch eine verhältnismäßighohe Volumen- und Kostenbelastungim Vergleich zum Vitamin K dar. Die Substitutionvon Prothrombin-Komplex-Konzentraten(z.B. PPSB) ist problematisch, da einige handelsüblichePräparationen Heparin enthalten, dieden Pathomechanismus der HIT II wieder anstoßenkönnten.Empfehlungen für denklinischen AlltagPräoperativ empfehlen wir die Durchführungeines HIT-II-Antikörper-Tests, um das prothrombotischeRisiko der Patienten zu erfassen.Überlappend mit dem „Abklingen“ der Phenprocoumon-Wirkungmuss eine gut steuerbareKurzzeit-Antikoagulation (z.B. Lepirudin ggfs.Danaparoid als zugelassene Antikoagulanzien,ggfs. nach Erfahrung der Anwender auch andereAntikoagulanzien) bis zur Operation/Interventionbegonnen werden. Die postoperativeUmstellung der Antikoagulation auf Phenprocoumonmuss überlappend erfolgen. Empfehlenswertist ein über mindestens zwei Tage stabilerINR-Zielbereich von 2,5 bis 3, bevor dasvorhergehende Antikoagulans abgesetzt wird.In der ambulanten Medizin ist Phenprocoumonauf Grund seiner oralen Verfügbarkeit amweitesten verbreitet. Konkurrenz im Bereich derAntikoagulation von HIT-II-Patienten könntemöglicherweise in Zukunft durch das ebenfallsoral verfügbare Ximelagatran entstehen.Die postoperative Umstellungder Antikoagulationauf Phenprocoumonmuss überlappend erfolgen.In der ambulantenMedizin ist Phenprocoumonauf Grund seineroralen Verfügbarkeit amweitesten verbreitet.Die folgende Tabelle 13 fasst die Vor- undNachteile von Phenprocoumon zusammen.Tabelle 13: Kritische Wertung von PhenprocoumonVorteileNachteile1. orale Verfügbarkeit 1. Monitoring über INR2. Dauerantikoagulation der HIT II 2. keine kontrollierten Daten3. prothrombotisches Risiko4. Anwendung während Schwangerschaft kontraindiziert.Ausnahme bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit und fehlender Alternative5. Anwendung während der Stillzeit nachstrenger IndikationsstellungVASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 43

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINDiese Thrombozyten-Aggregationsshemmerwurdenbislang schwerpunktmäßigzur Optimierung der Antikoagulationvon kritischkranken Patienten mit extrakorporalenOrganersatzverfahren(z.B. Nierenersatzverfahren)untersucht,können aber auch bei Intensivpatientenohne extrakorporalesOrganersatzverfahreneingesetzt werden.Therapeutische Optionen beiHIT II auf der IntensivstationIm Folgenden werden drei Substanzen (Epoprostenol,Iloprost und Natrium-Citrat) dargestellt,die zur kurzzeitigen Antikoagulation von HIT-II-Patienten auf der Intensivstation angewendetwerden können.Prostaglandine (Epoprostenol,Iloprost)Diese Thrombozyten-Aggregationsshemmerwurden bislang schwerpunktmäßig zur Optimierungder Antikoagulation von kritischkranken Patienten mit extrakorporalen Organersatzverfahren(z.B. Nierenersatzverfahren)untersucht, können aber auch bei Intensivpatientenohne extrakorporales Organersatzverfahreneingesetzt werden.Epoprostenol (PGI2, Flolan ® ) und Iloprost(synthetisches Carbazyklin-Derivat von PGI2,Ilomedin ® ) gehören zur Gruppe der intravenösund inhalativ verabreichbaren Prostaglandine,die über eine Hemmung des thrombozytärenzyklischen Adenosin-Monophosphats (cAMP)bzw. zyklischen Guanosin-Monophosphats(cGMP) eine effektive Plättchen-Aggregationshemmungbewirken [79].Als zusätzlicher Wirkmechanismus wurdeeine reduzierte Expression von GlykoproteinIIb/IIIa und P-Selektin auf ADP-stimuliertenThrombozyten bei zusätzlich zu Heparin mitEpoprostenol antikoagulierten Patientenbeschrieben [97]. Zur Antikoagulation währendkontinuierlicher Nierenersatztherapie wurdeEpoprostenol in einer Dosierung von 4 bis7,7 ng/kg/Min. [78, 91] und Iloprost in einerDosierung von 0,5 bis 5 ng/kg/Min. i.v. eingesetzt.Pharmakokinetisch vorteilhaft für den Einsatzauf der Intensivstation sind die kurzen Halbwertszeitenbeider Substanzen (Epoprostenol 6Min., Iloprost 20 – 30 Min.) [37, 67], die einegute Steuerbarkeit mit einer effektiven Antikoagulationkombinieren [23]. Die ausgeprägteVasodilatation, die die intravenöse Gabe vonProstaglandinen zur Folge haben kann, macheneine intensivstationäre Überwachung mit invasivemBlutdruckmonitoring und gegebenenfallseine Therapie mit Vasokonstriktoren erforderlich.Das Auftreten und der Schweregrad der möglichenHypotension wird unterschiedlich beurteiltund scheint teilweise davon abhängig zu sein,ob die Prostaglandin-Infusion in den Kreislauf desHämofiltrationsgeräts infundiert (geringereHypotension) oder intravenös verabreicht wurde[5,16,82].Nach eigenen Erfahrungen zeigt der Schweregradder Hypotension eine deutliche Dosisabhängigkeit.Dies bestätigten Untersuchungen anHIT-II-Patienten, denen hochdosiert Epoprostenol(schrittweise beginnend mit 5 ng/kg/Min.titriert bis 30 ng/kg/Min.) vor der Gabe vonunfraktioniertem Heparin zur Antikoagulationder Herz-Lungen-Maschine verabreicht wurde;einige dieser Patienten benötigten eine kontinuierlicheNoradrenalin-Infusion zur Stabilisierungder Hämodynamik [82]. Nach eigenen Erfahrungenist die Katecholamin-Pflichtigkeit nachAbstellen der Epoprostenol-Infusion reversibel.Als weitere Nebenwirkung ist das spontaneAuftreten von Blutungen aus OP-Wunden,Schleimhautdefekten und Kathetereinstichstellenzu nennen; solche Blutungen traten bei 8%der Epoprostenol-antikoagulierten Patientenauf [23] und standen mit der dosisabhängigenVerlängerung der Blutungszeit und der Thrombozyteninhibitionin Zusammenhang [127].44VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

Natrium-CitratNatrium-Citrat wird im Gegensatz zu denübrigen in dieser Übersicht dargestellten Antikoagulanzienausschließlich zur regionalenAntikoagulation bei intermittierenden oder kontinuierlichenNierenersatzverfahren angewendetund ist demnach nur eingeschränkt vergleichbarmit den anderen dargestellten Verfahren bzw.Medikamenten. Für HIT-II-Patienten bedeutetdas, dass neben der regionalen Antikoagulationim extrakorporalen Kreislauf eine zusätzlicheeffektive systemische Antikoagulation dringenderforderlich ist [15]. Dies resultiert aus demPrinzip der regionalen Antikoagulation, derenZiel die effektive Gerinnungshemmung imextrakorporalen Kreislauf ist. Eine systemischeGerinnungshemmung kann und soll mit derNatrium-Citrat-Antikoagulation nicht erreichtwerden. Vor diesem Hintergrund hat die Natrium-Citrat-Antikoagulationin der perioperativenMedizin Vorteile vor allem bei Patientenmit erhöhtem Blutungsrisiko. Eine weitereIndikation ist die Antikoagulation bei Patienten,die mit den herkömmlichen Antikoagulanziennicht effektiv bzw. nur mit Nebenwirkungen gewährleistetwerden kann.Citrat ist ein Chelatbildner. Die antikoagulatorischenEffekte erzielt Citrat durch Komplexierungmit freien Calcium-Ionen. Ionisiertes Calcium istein essenzieller Kofaktor für eine Vielzahl vonGerinnungsfaktoren. Wird das ionisierte Calciumim Blut unter etwa 0,4 mmol/l gesenkt [105],kann die Gerinnungskaskade nicht mehr ablaufen.In den extrakorporalen Kreislauf appliziertesCitrat bindet die freien Calcium-Ionen und wirktso gerinnungshemmend. Eine systemische Antikoagulationtritt nicht auf, da das Citrat in derLeber rasch zu Bicarbonat metabolisiert wird.Citrat wird vor dem Hämofilter direkt in denextrakorporalen Kreislauf des Hämofiltrations-Geräts infundiert. Nach dem Citrat-Protokollder Charité Campus Mitte [104] wird eineKonzentration an ionisiertem Calcium im extrakorporalenHämofiltrations-Kreislauf (unbedingtaus dem Post-Filter-Bereich entnehmen!) von0,25 – 0,35 mmol/l angestrebt, welches engmaschignach Anschluss der Hämofiltration undregelmäßig (8-stündlich) nach Erreichen eines„steady state“ im Verlauf der Nierenersatzbehandlungkontrolliert werden muss.In prospektiven Untersuchungen hat die Citrat-Antikoagulation bessere Ergebnisse hinsichtlichder Filterlaufzeit (Effektivität der Nierenersatzbehandlung)und der Nachblutungsrate gezeigtals die Antikoagulation mit UFH [39,100,104,109,126]. Zur Antagonisierung der Citrat-Antikoagulationwird über ein separates Lumen desDialysekatheters (Verhinderung der Katheterthrombose)Calcium-Chlorid verabreicht. DieDosierung des Calcium-Chlorids richtet sichnach dem systemischen ionisierten Calcium-Wert. Angestrebt werden Normalwerte.Calcium-Chlorid sollte nicht in das System desHämofiltrations-Geräts verabreicht werden,um ein vorzeitiges Koagulieren des Systems zuvermeiden.Citrat wird in der Leber zu Bicarbonat metabolisiert.Daher können im Verlauf der Behandlungmetabolische Alkalosen auftreten [80,104]; diesemachen eine Steigerung des Dialysat-Umsatzeserforderlich, um das erhöhte Bicarbonat zufiltrieren. Bei Patienten mit Zirrhose-bedingterLeberinsuffizienz muss mit einer eingeschränktenCitrat-Metabolisierung gerechnet werden[80], die je nach Ausmaß der metabolischenStörung bzw. der Citrat-Nebenwirkungen denWechsel auf ein anderes Antikoagulationsverfahrennotwendig machen kann.Natrium-Citrat wird imGegensatz zu den übrigenin dieser Übersicht dargestelltenAntikoagulanzienausschließlich zur regionalenAntikoagulationbei intermittierenden oderkontinuierlichen Nierenersatzverfahrenangewendet.Eine systemische Gerinnungshemmungkann undsoll mit der Natrium-Citrat-Antikoagulation nichterreicht werden.VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 45

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINBei frühzeitiger Diagnosestellungund adäquaterAntikoagulation solltenheutzutage die fatalenKomplikationen der HIT IIvermeidbar sein.Die regionale Citrat-Antikoagulation stellt besondereAnforderungen an die zu verwendendeDialysierflüssigkeit. Diese muss speziell an dasverwendete Verfahren adaptiert sein, um metabolischenund Elektrolyt-Entgleisungen vorzubeugen.Solche Dialysierflüssigkeiten sind nichtkommerziell erhältlich und müssen derzeit nochauf Rezept von Apotheken oder der Industriehergestellt werden.Bei dem derzeit in der Charité Campus Mitteetablierten Verfahren zur Citrat-Antikoaguationwird eine Dialysierflüssigkeit verwendet,– die kein Bicarbonat enthält (auch keine anderePufferbase, um so das Auftreten einer metabolischenAlkalose zu vermeiden),– die frei ist von Calcium (um das Koagulierendes Systems zu vermeiden) und– die eine reduzierte Natrium-Konzentrationaufweist (um der Natrium-Belastung durch dasNatrium-Citrat Rechnung zu tragen).AbschlussbemerkungDie Diagnostik und Behandlung der HIT IIim perioperativen Umfeld erfordert vomKliniker eine sorgfältige Interpretation derklinischen und laborchemischen Befunde,die in Einzelfällen keine sichere Diagnosestellungerlauben. Im Zweifelsfall wirddie Diagnose HIT II jedoch klinisch gestelltund die Therapie sollte nach klinischenund nicht nach laborchemischen Kriterienausgewählt werden.Zur effektiven Antikoagulation bei nachgewieseneroder vermuteter HIT II stehtmittlerweile eine Reihe von potentenAntikoagulanzien zur Verfügung, die allerdingsvom Kliniker eine genaue Kenntnisder Pharmakologie und des Indikationsspektrumsverlangen (s. Abb.). Speziell HIT-II-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionbenötigen bei einem großenTeil der dargestellten Antikoagulanzien einengmaschiges Monitoring, um ein potenziellesBlutungsrisiko zu minimieren. Beifrühzeitiger Diagnosestellung und adäquaterAntikoagulation sollten heutzutagedie fatalen Komplikationen der HIT II vermeidbarsein.46VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

Abbildung: Antikoagulatorische Wirkung von Danaparoid,Fondaparinux und den direkten ThrombininhibitorenMelagatran/Ximelagatran und Lepirudin/Desirudinim „klassischen“ Kaskaden-Modell der GerinnungVASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 47

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLINLiteratur:[1] Aijaz A, Nelson J, Naseer N: Managment of Heparin Allergy inPregnancy. Am J Hematology 67 (2001) 268–69[2] Amiral J, Bridey F, Wolf M, Boyer-Neumann C, Fressinaud E, VissacAM, Peynaud-Debayle E, Dreyfus M, Meyer D: Antibodies tomacromolecular platelet factor 4-heparin complexes in HIT: astudy of 44 cases. Thrombosis and Haemostasis 73 (1995) 21–28[3] Amiral J, Lormeau JC, Marfaing-Koka A, Vissac AM, Wolf M,Boyer-Neumann C, Tardy B, Herbert JM, Meyer D: Absenceof cross-reactivity of SR90107A/ORG31540 pentasaccharidewith antibodies to heparin-PF4 complexes developed inheparin-induced thrombocytopenia. Blood Coagul Fibrinolysis 8(1997) 114–17[4] Amiral J, Wolf M, Fischer A, Boyer-Neumann C, Vissac A, Meyer D:Pathogenicity of IgA and/or IgM antibodies to heparin-PF4complexes in patients with heparin-induced thrombocytopenia.Br J Haematol.92 (1996) 954–59[5] Aouifi A, Blanc P, Piriou V, Bastien OH, French P, Hanss M, LehotJJ: Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass in patients withtype II heparin-induced thrombocytopenia. Ann Thorac Surg. 71(2001) 678–83[6] Bauer TL, Arepally G, Konkle BA, Mestichelli B, Shapiro SS,Cines DB, Poncz M, McNulty S, Amiral J, Hauck WW, Edie RN,Mannion JD: Prevalence of heparin-associated antibodies withoutthrombosis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery.Circulation. 95 (1997) 1242–46.[7] Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, van Aken BE, FennemaH, Peters RJ, Meijers JC, Buller HR, Levi M: Ability of recombinantfactor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasaccharidefondaparinux in healthy volunteers. Circulation 106 (2002)2550–54[8] Bittl JA, Strony J, Brinker JA, Ahmed WH, Meckel CR, ChaitmanBR, Maraganore J, Deutsch E, Adelman B: Treatment with bivalirudin(Hirulog) as compared with heparin during coronary angioplastyfor unstable or postinfarction angina. Hirulog AngioplastyStudy Investigators. N Engl J Med 333 (1995) 764-9[9] Bostrom SL, Hansson GF, Kjaer M, Sarich TC: Effects of melagatran,the active form of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran,and dalteparin on the endogenous thrombin potential invenous blood from healthy male subjects. Blood CoagulFibrinolysis 14 (2003) 457–6[10] Bove CM, Casey B, Marder VJ: DDAVP reduces bleeding duringcontinued hirudin administration in the rabbit. Thromb Haemost.75 (1996) 471–75[11] Bucha E, Kreml R, Nowak G: In vitro study of rhirudin permeabilitythrough membranes of different haemodialysers. Nephrol DialTransplant 14 (1999) 2922–26[12] Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M, Piovella F,Prins MH, Raskob G, Segers AE, Cariou R, Leeuwenkamp O,Lensing AW: Matisse Investigators. Fondaparinux or enoxaparinfor the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis:a randomized trial. Ann Intern Med 140 (2004) 867–73[13] Buller HR, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Gent M,Piovella F, Prins MH, Raskob G, van den Berg-Segers AE, Cariou R,Leeuwenkamp O, Lensing AW: Matisse Investigators. Subcutaneousfondaparinux versus intravenous unfractionated heparin inthe initial treatment of pulmonary embolism. N Engl J Med 394(2003) 1695–702[14] Butler KD, Dolan SL, Talbot MD, Wallis RB: Factor VIII and DDAVPre-verse the effect of recombinant desulphatohirudin (CGP39393) on bleeding in the rat. Blood Coagul Fibrinolysis 4 (1993)459–64[15] Calatzis A, Toepfer M, Schramm W, Spannagl M, Schiffl H: Citrateanticoagulation for extracorporeal circuits: effects on whole bloodcoagulation activation and clot formation. Nephron 89 (2001)233–36[16] Canaud B, Mion C, Arujo A, N'Guyen QV, Paleyrac G,Hemmendinger S et al.: Prostacyclin (epoprostenol) as the soleantithrombotic agent in postdilutional hemofiltration. Nephron 48(1988) 206–12[17] Cines DB, Tomaski A, Tannenbaum S: Immune endothelial-cellinjury in heparin-associated thrombocytopenia. N Engl J Med 316(1987) 581–89[18] Claeys LG: Lethal heparin-associated pulmonary embolism-casereports. Angiology 53 (2002) 475–78[19] Clark SI, Porter TF, West FG: Coumarin derivatives and breastfeeding.Obstet Gynecol 95 (2000) 938–40[20] Collart F, Derouck D, Kerbaul F, Feier H, Mesana TG: Regression ofintracardiac heparin-induced thrombosis after aortic root surgery.Ann Tho-rac Surg 76 (2003) 617–19[21] Dager WE, White RH: Use of lepirudin in patients with heparininducedthrombocytopenia and renal failure requiring hemodialysis.Ann Pharmacother 35 (2001) 885–90[22] Danhof M, de Boer A, Magnani HN, Stiekema JC: Pharmacokineticcon-siderations on Orgaran (Org 10172) therapy. Haemostasis 22(2) (1992) 73–84[23] Davenport A, Will EJ, Davison AM: Comparison of the use ofstandard heparin and prostacyclin anticoagulation in spontaneousand pump-driven extracorporeal circuits in patients with combinedacute renal and hepatic failure. Nephron 66 (1994) 431–3748VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

[24] De Vries JX, Schmitz-Kummer E, Weber E: Pharmakologie deroralen Antikoagulanzien vom Curmarintyp, in: Müller-Berghaus G,Pötzsch B. (eds.) Hämostaseologie, Springer Berlin (1999) 662–65[25] Dempfle CE: Minor transplacental passage of fondaparinux invivo. N Engl J Med 350 (2004) 1914–15[26] Donat F, Duret JP, Santoni A, Cariou R, Necciari J, Magnani H, deGreef R: The pharmacokinetics of fondaparinux sodium in healthyvolunteers. Clin Pharmacokinet 41 (2002) Suppl 2 1–9[27] Elg M, Carlsson S, Gustafsson D: Effect of activated prothrombincomplex concentrate or recombinant factor VIIa on the bleedingtime and thrombus formation during anticoagulation with a directthrombin inhibitor. Thromb Res 101 (2001) 145–57[28] Elg M, Carlsson S, Gustafsson D: Effects of agents, used to treatbleeding disorders, on bleeding time prolonged by a very highdose of a direct thrombin inhibitor in anesthesized rats and rabbits.Thromb Res 101 (3) (2001 Feb 1)159–70[29] Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, Dahl OE, Mouret P, Rosencher N,Eskilson C, Nylander I, Frison L, Ogren M, METHRO III StudyGroup: Direct thrombin inhibitor melagatran followed by oralximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention ofvenous thromboembolism after total hip or knee replacement.Thromb Haemost 89 (2003)288–96[30] Eriksson H, Wahlander K, Gustafsson D, Welin LT, Frison L,Schulman S: Thrive Investigators. A randomized, controlled, doseguidingstudy of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatrancompared with standard therapy for the treatment of acute deepvein thrombosis: THRIVE I. J Thromb Haemost 1 (2003) 41–47[31] Eriksson UG, Johansson S, Attman PO, Mulec H, Frison L, Fager G,Samuelsson O: Influence of severe renal impairment on the pharmacokineticsand pharmacodynamics of oral ximelagatran andsubcutaneous melagatran. Clin Pharmacokinet 42 (2003) 743–53[32] Eriksson UG, Johansson S, Attman PO, Mulec H, Frison L, Fager G,Samuelsson O: Influence of severe renal impairment on the pharmacokineticsand pharmacodynamics of oral ximelagatran andsubcutaneous melagatran. Clin Pharmacokinet 42 (2003) 743–53[33] Evans HC, Perry CM, Faulds D: Ximelagatran/Melagatran: a reviewof its use in the prevention of venous thromboembolism in orthopaedicsurgery. Drugs 64 (2004) 649–78[34] Fachinformation: Exanta 24 mg Filmtabletten, AstraZeneca GmbH,22876 Wedel (Juni 2004)[35] Farner B, Eichler P, Kroll H, Greinacher A: A comparison of danaparoidand lepirudin in heparin-induced thrombocytopenia.Thromb Haemost 85 (2001) 950–57[36] Fenyvesi T, Jorg I, Harenberg J: Monitoring of anticoagulanteffects of direct thrombin inhibitors. Semin Thromb Hemost 28(2002) 361–82[37] Fiaccadori E, Maggiore U, Rotelli C, Minari M, Melfa L, Cappe G,Cabassi A: Continuous haemofiltration in acute renal failure withprostacyclin as the sole anti-haemostatic agent. Intensive CareMed 28 (2002) 586–93[38] Fischer KG: Hirudin in renal insufficiency. Semin Thromb Hemost28 (2002) 467–82[39] Gabutti L, Marone C, Colucci G, Duchini F, Schonholzer C: Citrateanticoagulation in continuous venovenous hemodiafiltration: ametabolic challenge. Intensive Care Med 28 (2002) 1419–25[40] Gambaryan S, Geiger J, Schwarz UR, Butt E, Begonja A, ObergfellA, Walter U: Potent inhibition of human platelets by cGMP analogsindependent of cGMP-dependent protein kinase. Blood 103(2004) 2593–600[41] Ganzer D, Gutezeit A, Mayer G, Greinacher A, Eichler P:Prevention of thromboembolism as a cause of thromboemboliccomplications. A study of the incidence of heparin-induced thrombocytopeniatype II. Z Orthop Ihre Grenzgeb.135 (1997) 543–49[42] Gartner BC, Seifert CB, Michalk DV, Roth B: Phenprocoumon therapyduring pregnancy: case report and comparison of the teratogenicrisk of different coumarin derivatives. Z GeburtshilfePerinatol. 197 (1993) 262–65[43] Gerotziafas GT, Depasse F, Chakroun T, Samama MM, Elalamy I:Recombinant factor VIIa partially reverses the inhibitory effect offondaparinux on thrombin generation after tissue factor activationin platelet rich plasma and whole blood. Thromb Haemost 91(2004) 531–37[44] Gill J, Kovacs MJ: Successful use of danaparoid in treatment ofheparin-induced thrombocytopenia during twin pregnancy. ObstetGynecol 90 (1997) 648–50[45] Girolami B, Prandoni P, Stefani PM, Tanduo C, Sabbion P, Eichler P,Ramon R, Baggio G, Fabris F, Girolami A: The incidence of heparin-inducedthrombocytopenia in hospitalized medical patientstreated with subcutaneous unfractionated heparin: a prospectivecohort study. Blood 101 (2003) 2955–59[46] Gogarten W, van Aken H, Büttner J, Riess H, Wulf H, Buerkle H:Rückenmarksnahe Regionalanästhesien und Thromboembolieprophylaxe/ antithrombotische Medikation. Überarbeitete Leitliniender Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin.Anästhesiologie & Intensivmedizin 44 (2003) 218–30[47] Greinacher A, Eckhardt T, Mussmann J, Mueller-Eckhardt C:Pregnancy complicated by heparin associated thrombocytopenia:management by a prospectively in vitro selected heparinoid (Org10172). Thromb Res 71 (1993) 123–26VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 49

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN[48] Greinacher A, Eichler P, Albrecht D, Strobel U, Potzsch B, ErikssonBI: Antihirudin antibodies following low-dose subcutaneous treatmentwith desirudin for thrombosis prophylaxis after hip-replacementsurgery: incidence and clinical relevance. Blood 101 (2003)2617–19[49] Greinacher A, Lubenow N, Eichler P: Anaphylactic and anaphylactoidreactions associated with lepirudin in patients with heparininducedthrombocytopenia. Circulation 108 (2003) 2062–65[50] Greinacher A, Lubenow N: Recombinant hirudin in clinicalpractice: focus on lepirudin. Circulation 103 (2001) 1479–84[51] Greinacher A, Michels I, Kiefel V, Mueller-Eckhardt C: A rapid andsensi-tive test for diagnosing heparin-associated thrombocytopenia.Thrombosis and Haemostasis 66 (1991) 734–36[52] Greinacher A, Michels I, Mueller-Eckhardt C: Heparin-associatedthrombo-cytopenia: the antibody is not heparin specific. ThrombHaemost 67 (1992) 545–49[53] Greinacher A, Volpel H, Janssens U, Hach-Wunderle V, Kemkes-Matthes B, Eichler P, Mueller-Velten HG, Potzsch B: Recombinanthirudin (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation inpatients with heparin-induced thrombocytopenia: a prospectivestudy. Circulation 99 (1999) 73–80[54] Greinacher A: Postoperative HIT – Neue Aspekte zum klinischenManagement. Dtsch Med Wschr 124 (1999) 1259–61[55] Greinacher A: Recombinant hirudin for the treatment of heparininducedthrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A: eds.Heparin-Induced Thrombocytopenia New York: Marcel Dekker(2000) 313–39[56] Gustafsson D, Antonsson T, Bylund R, Eriksson U, Gyzander E,Nilsson I, Elg M, Mattsson C, Deinum J, Pehrsson S, Karlsson O,Nilsson A, Sorensen H: Effects of melagatran, a new low-molecular-weightthrombin inhibitor, on thrombin and fibrinolytic enzymes.Thromb Haemost 79 (1998) 110–18[57] Gustafsson D, Elg M: The pharmacodynamics and pharmacokineticsof the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran and itsactive metabolite melagatran: a mini–review. Thromb Res 109(2003) (Suppl. 1):S9–S15[58] Hach-Wunderle V, Kainer K, Salzmann G, Muller-Berghaus G,Potzsch B: Heparin-related thrombosis despite normal plateletcounts in vascular surgery. Am J Surg 173 (1997) 117–19[58] Hafner G, Roser M, Nauck M: Methods for the monitoring ofdirect thrombin inhibitors. Semin Thromb Hemost 28 (2002)425–30[60] Harenberg J, Wang L, Hoffmann U, Huhle G, Feuring M: Improvedlaboratory confirmation of heparin-induced thrombocytopeniatype II. Time course of antibodies and combination of antigen andbiologic assays. Am J Clin Pathol 115 (2001) 432–38[61] Harrison SJ, Rafferty I, McColl MD: Management of heparin allergyduring pregnancy with danaparoid. Blood Coagul Fibrinolysis12 (2001) 157–59[62] Haustein KO, Huller G: Pharmacokinetics of phenprocoumon. Int JClin Pharmacol Ther 32 (1994) 192–97[63] Hein OV, von Heymann C, Diehl T, Ziemer S, Ronco C, Morgera S,Siebert G, Kox WJ, Neumayer HH, Spies C: Intermittent hirudinversus continuous heparin for anticoagulation in continuous renalreplacement therapy. Ren Fail 26 (2004) 297-303[64] Henny CP, ten Cate H, Surachno S et al.: The effectiveness of alow molecular weight heparinoid in chronic intermittent haemodialysis.Thromb Haemost 54 (1985) 460–62[65] Henny CP, ten Cate H, ten Cate JW: Thrombosis prophylaxis in anAT III deficient pregnant woman: application of a low molecularweight heparinoid (Letter). Thromb Haemost 55 (1986) 301[66] Hérault, JP, Bernat, A, Pflieger, AM et al.: Comparative effect oftwo direct and indirect inhibitors on free and clot-bound prothrombinase.J Pharmacol Exp Ther 283 (1997) 16–22[67] Hildebrand M, Krause W, Fabian H, Koziol T, Neumayer HH:Pharmacokinetics of iloprost in patients with chronic renal failureand on maintenance haemodialysis. Int J Clin Pharmacol Res 10(1990) 285–92[68] Hirsch K, Ludwig RJ, Lindhoff-Last E, Kaufmann R, Boehncke WH :Intolerance of fondaparinux in a patient allergic to heparins.Contact Dermatitis 50 (2004) 383–84[69] Hong AP, Cook DJ, Sigouin CS, Warkentin TE: Central venouscatheters and upper-extremity deep-vein thrombosis complicatingimmune heparin-induced thrombocytopenia. Blood 101 (2003)3049–51[70] Huhle G, Geberth M, Hoffmann U, Heene DL, Harenberg J:Management of heparin-associated thrombocytopenia in pregnancywith subcutaneous rhirudin. Gynecol Obstet Invest 49(2000) 67–69[71] Huhle G, Hoffmann U, Hoffmann I, Liebe V, Harenberg JF, HeeneDL: A new therapeutic option by subcutaneous recombinanthirudin in patients with heparin-induced thrombocytopenia typeII: a pilot study. Thromb Res 99 (2000) 325–34[72] Huhle G, Liebe V, Hudek R, Heene DL: Antirhirudin antibodiesreveal clinical relevance through direct functional inactivation ofrhirudin or prolongation of rhirudin's plasma halflife. ThrombHaemost 85 (2001) 936–38[73] Kelton JG, Smith JW, Warkentin TE, Hayward CP, Denomme GA,Horse-wood P: Immunoglobulin G from patients with heparininducedthrombocytopenia binds to a complex of heparin andplatelet factor 4. Blood 83 (1994) 3232–3950VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

[74] Kodityal S, Manhas AH, Udden M, Rice L: Danaparoid for heparininducedthrombocytopenia: an analysis of treatment failures. Eur JHaematol 71 (2003) 109–13[75] Koster A, Hansen R, Kuppe H, Hetzer R, Crystal GJ, Mertzlufft F:Recom-binant hirudin as an alternative for anticoagulation duringcardiopulmonary bypass in patients with heparin-inducedthrombocytopenia type II: a 1-year experience in 57 patients.J Cardiothorac Vasc Anesth 14 (2000) 243–48[76] Koster A, Sanger S, Hansen R, Sodian R, Mertzlufft F, Harke C,Kuppe H, Hetzer R, Loebe M: Prevalence and persistence ofheparin/platelet factor 4 antibodies in patients with heparincoated and noncoated ventricular assist devices. ASAIO J 46(2000) 319–22[77] Koster A, Spiess B, Chew DP, Krabatsch T, Tambeur L, DeAnda A,Hetzer R, Kuppe H, Smedira NG, Lincoff AM: Effectiveness ofbivalirudin as a replacement for heparin during cardiopulmonarybypass in patients undergoing coronary artery bypass grafting.Am J Cardiol 93 (2004) 356-9[78] Kozek-Langenecker SA, Spiss CK, Gamsjager T, Domenig C,Zimpfer M: Anticoagulation with prostaglandins and unfractionatedheparin during continuous venovenous haemofiltration: a randomizedcontrolled trial. Wien Klin Wschr 114 (2002) 96–101[79] Kozek-Langenecker SA, Spiss CK, Michalek-Sauberer A, FelfernigM, Zimpfer M: Effect of prostacyclin on platelets, polymorphonuclearcells, and heterotypic cell aggregation during hemofiltration.Crit Care Med 31 (2003) 864–68[80] Kramer L, Bauer E, Joukhadar C, Strobl W, Gendo A, Madl C,Gangl A: Citrate pharmacokinetics and metabolism in cirrhoticand noncirrhotic critically ill patients. Crit Care Med 31 (2003)2450–55[81] Lagrange F, Brun JL, Vergnes MC, Paolucci F, Nadal T, Leng JJ,Saux MC, Bannwarth B: Fondaparinux sodium does not cross theplacental barrier: study using the in-vitro human dually perfusedcotyledon model. Clin Pharmacokinet 41 Suppl 2 (2002) 47–49[82] Langenecker SA, Felfernig M, Werba A, Mueller CM, Chiari A,Zimpfer M: Anticoagulation with prostacyclin and heparin duringcontinuous venovenous hemofiltration. Crit Care Med 22 (1994)1774–81[83] Langenecker SA, Felfernig M, Werba A, Mueller CM, Chiari A,Zimpfer M: Anticoagulation with prostacyclin and heparinduring continuous venovenous hemofiltration. Crit Care Med 22(1994) 1774–81[84] Lebrazi J, Elalamy I, Samama MM: In vitro effect of melagatranand lepirudin on clot-bound thrombin. Thromb Res 110 (2003)249–52[85] Lefevre G, Duval M, Gauron S, Brookman LJ, Rolan PE, Morris TM,Piraino AJ, Morgan JM, Palmisano M, Close P: Effect of renalimpairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics ofdesirudin. Clin Pharmacol Ther 62 (1997) 50–59[86] Lewis BE, Wallis DE, Leya F, Hursting MJ, Kelton JG, Argatroban-915 Investigators: Argatroban anticoagulation in patients withheparin-induced thrombocytopenia. Arch Intern Med 163 (2003)1849–56[87] Lincoff AM, Bittl JA, Kleiman NS, Sarembock IJ, Jackman JD,Mehta S, Tannenbaum MA, Niederman AL, Bachinsky WB, Tift-Mann J 3rd, Parker HG, Kereiakes DJ, Harrington RA, Feit F,Maierson ES, Chew DP, Topol EJ; REPLACE-1 Investigators.Comparison of bivalirudin versus heparin during percutaneouscoronary intervention (the Randomized Evaluation of PCI LinkingAngiomax to Reduced Clinical Events [REPLACE]-1 trial).Am J Cardiol 93 (2004) 1092-6[88] Lindhoff-Last E, Bauersachs R: Heparin-induced thrombocytopenia-alternativeanticoagulation in pregnancy and lactation. SeminThromb Hemost 28 (2002) 439–46[89] Lindhoff-Last E, Eichler P, Stein M, Plagemann J, Gerdsen F,Wagner R, Ehrly AM, Bauersachs R: A prospective study on theincidence and clinical relevance of heparin-induced antibodies inpatients after vascular surgery. Thromb Res 15, 97 (2000) 387–93[90] Lisman T, Bijsterveld NR, Adelmeijer J, Meijers JC, Levi M,Nieuwenhuis HK, de Groot PG: Recombinant factor VIIa reversesthe in vitro and ex vivo anticoagulant and profibrinolytic effectsof fondaparinux. J Thromb Haemost 1 (2003) 2368–73[91] Lucas FV, Skrinska VA, Chisolm GM, Hesse BL: Stability of prostacyclinin human and rabbit whole blood and plasma. Thromb Res43 (1986) 379–87[92] Macchi L, Sarfati R, Guicheteau M: Thromboembolic prophylaxiswith danaparoid (Orgaran) in a high-thrombosis-risk pregnantwoman with a history of heparin-induced thrombocytopenia (HIT)and Widal's disease. Clin Appl Thromb Hemost 6 (2000) 187–89[93] Maetzke J, Hinrichs R, Staib G, Scharffetter-Kochanek K:Fondaparinux as a novel therapeutic alternative in a patient withheparin allergy. Allergy 59 (2004) 237–38[94] Magnani HN: Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): an overviewof 230 patients treated with orgaran (Org 10172). ThrombHaemost 70 (1993) 554–61[95] Markwardt F, Fink G, Kaiser B: Pharmacological survey of recombinanthirudin. Pharmazie 43 (1988) 202–7[96] Markwardt F: Untersuchungen über den Mechanismus der blutgerinnungshemmendenWirkung des Hirudins. N.-S. Arch Pharmacol229 (1956) 389–99VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 51

OriginalieCHRISTIAN VON HEYMANN, ORTRUD VARGAS HEIN, MARC KASTRUP, STANISLAO MORGERA, SABINE ZIEMER, CLAUDIA SPIES, CHARITÉ UNVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN[97] Martin PY, Chevrolet JC, Suter P, Favre H: Anticoagulation inpatients treated by continuous venovenous hemofiltration: aretrospective study. Am J Kidney Dis 24 (1994) 806–12[98] Matthies B, Bürger T, Koch B, Böck M: Heparin-induzierteThrombozytopenie Typ II: Re-Exposition mit Heparin. Dtsch MedWschr 124 (1999) 1267–70[99] Mazoyer E, Drouet L, Delahousse B, Gruel Y, Rouyrre N: Activatedpartial thromboplastin time is more sensitive than ecarin clottingtime for monitoring low doses of desirudin. Thromb Res 106(2002) 271–72[100] Mehta R, McDonald B, Aguilar M, Ward D: Regional citrate anticoagulationfor continuous arteriovenous hemodialysis in critically illpatients. Kidney Int 38 (1990) 976–81[101] Merz S, Fehr R, Gulke C: Sinus vein thrombosis. A rare complicationof heparin-induced thrombocytopenia type II. Anaesthesist 53(2004) 551–54[102] Meuleman DG: Orgaran (Org 10172): its pharmacological profilein experimental models. Haemostasis 22 (2) (1992) 58–65[103] Meyer O, Salama A, Pittet N, Schwind P: Rapid detection of heparin-inducedantibodies with particle gel immunoassay (ID-HPF4).Lancet 354 (1999) 1525–26[104] Monchi M, Berghmans D, Ledoux D, Canivet JL, Dubois B, DamasP: Citrate vs. heparin for anticoagulation in continuous venovenoushemofiltration: a prospective randomized study. IntensiveCare Med 30 (2004) 260–65[105] Morgera S, Scholle C, Voss G, Haase M, Vargas-Hein O, Krausch D,Melzer C, Rosseau S, Zuckermann-Becker H, Neumayer HH:Metabolic Complications during Regional Citrate Anticoagulationin Continuous Venovenous Hemodialysis. Single CenterExperience. Nephron Clin Pract (in press)[106] Newman PM, Chong B: Heparin-induced thrombocytopenia: newevidence for the dynamic binding of purified anti-PF4-heparinantibodies to platelets and the resultant platelet activation. Blood96 (2000) 182–87[107] Ofosu FA: Anticoagulant mechanisms of Orgaran (Org 10172)and its fraction with high affinity to antithrombin III (Org 10849).Haemostasis 22 (2) (1992) 66–72[108] Olsson SB: Executive Steering Committee on behalf of theSPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral directthrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin inpatients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomisedcontrolled trial. Lancet 362 (2003) 1691–98[109] Palsson R, Niles JL: Regional citrate anticoagulation in continuousveno-venous hemofiltration in critically ill patients with a high riskof bleeding. Kidney Int 55 (1999) 1991–97[110] Peeters LLH, Hobbelen PMJ, Verkeste CM:Placental transfer ofOrg 10172, a low molecular weight heparinoid, in the awakelate-pregnant guinea pig. Thromb Res 44 (1986) 277–83[111] Potzsch B, Klovekorn WP, Madlener K: Use of heparin duringcardiopulmonary bypass in patients with a history of heparininducedthrombocytopenia. N Engl J Med 343 (2000) 515[112] Potzsch B, Madlener K, Seelig C, Riess CF, Greinacher A, Muller-Berghaus G: Monitoring of rhirudin anticoagulation during cardiopulmonarybypass-assessment of the whole blood ecarin clottingtime. Thromb Haemost 77 (1997) 920–25[113] Pouplard C, Iochmann S, Renard B, Herault O, Colombat P, AmiralJ, Gruel Y: Induction of monocyte tissue factor expression by antibodiesto heparin-platelet factor 4 complexes developed in heparin-inducedthrombocytopenia. Blood 97 (2001) 3300–302[114] Robson R, White H, Aylward P, Frampton C. Bivalirudin pharmacokineticsand pharmacodynamics: effect of renal function, dose,and gender. Clin Pharmacol Therap 71 (2002) 433-439[115] Samama MM, Gerotziafas GT: Evaluation of the pharmacologicalproperties and clinical results of the synthetic pentasaccharide(fondaparinux). Thromb Res 109 (2003) 1–11[116] Sarich TC, Eriksson UG, Mattsson C, Wolzt M, Frison L, Fager G,Gustafsson D: Inhibition of thrombin generation by the oral directthrombin inhibitor ximelagatran in shed blood from healthy malesubjects. Thromb Haemost 87 (2002) 300–305[117] Sarich TC, Wolzt M, Eriksson UG, Mattsson C, Schmidt A, Elg S,Anders-son M, Wollbratt M, Fager G, Gustafsson D: Effects ofximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, rhirudin and enoxaparinon thrombin generation and platelet activation in healthymale subjects. J Am Coll Cardiol 41 (4) (2003 Feb 19) 557–64[118] Schering Arzneimittelinformation: Tödlich verlaufene anaphylaktischeReaktionen mit Refludan (Lepirudin),(25.10.2002), unter:www.akdae.de/20/40/Archiv/2002/96_20021025.pdf[119] Schiffner R, Glaessl A, Landthaler M, Stolz W: Tolerance of desirudinin a patient with generalized eczema after intravenous challengewith heparin and a delayed-type skin reaction to high andlow molecular weight heparins and heparinoids. ContactDermatitis 42 (2000) 49[120] Schmahl KS, Ganjoo AK, Harloff MG: Orgaran (Org 10172) forcardiopulmonary bypass in heparin-induced thrombocytopenia:role of adjunctive plasmapheresis. J Cardiothorac Vasc Anesth10 (1996) 521–30[121] Schulman S, Wahlander K, Lundstrom T, Clason SB, Eriksson H:THRIVE III Investigators. Secondary prevention of venousthromboembolism with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran.N Engl J Med 349 (2003) 1713–2152VASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8

[122] Sheridan D, Carter C, Kelton JG: A diagnostic test for heparininducedthrombocytopenia. Blood 67 (1986) 27–30[123] Smythe MA, Warkentin TE, Stephens JL, Zakalik D, Mattson JC:Venous limb gangrene during overlapping therapy with warfarinand a direct thrombin inhibitor for immune heparin-inducedthrombocytopenia. Am J Hematol 71 (2002) 50–52[124] Stiekema JC, Van Griensven JM, Van Dinther TG, Cohen AF: Across-over comparison of the anti-clotting effects of three lowmolecular weight heparins and glycosaminoglycuronan. Br J ClinPharmacol 36 (1993) 51–56[125] Stratmann G, deSilva AM, Tseng EE, Hambleton J, Balea M,Romo AJ, Mann MJ, Achorn NL, Moskalik WF, Hoopes CW:Reversal of direct thrombin inhibition after cardiopulmonarybypass in a patient with heparin-induced thrombocytopenia.Anesth Analg 98 (2004) 1635–39[126] Swartz R, Pasko D, O'Toole J, Starmann B: Improving the deliveryof continuous renal replacement therapy using regional citrateanticoagulation. Clin Nephrol 61 (2004) 134–43[127] Vargas Hein O, Kox WJ, Spies C: Anticoagulation in continuousrenal replacement therapy. Contrib Nephrol 144 (2004) 308–16[128] Vargas Hein O, von Heymann C, Lipps M, Ziemer S, Ronco C,Neumayer HH, Morgera S, Welte M, Kox WJ, Spies C: Hirudinversus heparin for anticoagulation in continuous renal replacementtherapy. Intensive Care Med 27 (2001) 673–79[129] Visentin GP, Ford SE, Scott JP, Aster RH. Antibodies from patientswith heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis are specificfor platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelialcells. J Clin Invest; 93 (1994) 81–88[130] Vun CM, Evans S, Chong BH: Cross-reactivity study of lowmolecular weight heparins and heparinoid in heparin-inducedthrombocytopenia. Thromb Res 81 (1996) 525–32[131] Walenga JM, Jeske WP, Bara L, Samama MM, Fareed J:Biochemical and pharmacologic rationale for the development ofa synthetic heparin pentasaccharide. Thromb Res 86 (1997) 1–36[132] Walenga JM, Jeske WP, Prechel MM, Bakhos M: Newer insights onthe mechanism of heparin-induced thrombocytopenia. SeminThromb Hemost 30 (2004) 57–67[133] Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A: Heparin-induced thrombocy-topenia:Towards consensus. Thromb Haemost 79 (1998) 1–7[134] Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CP, Johnston MA, Russett JI,Kelton JG: The pathogenesis of venous limb gangrene associatedwith heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 127(1997) 804–12[135] Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia:recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCPConference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest.2004;126(3 Suppl):311S-337S[136] Warkentin TE, Kelton JG: A 14-year study of heparin-inducedthrombocytopenia. Am J Med 101 (1996) 502–7[137] Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopeniaand thrombosis. Ann Intern Med 135 (2001) 502-6[138] Warkentin TE, Kelton JG: Interaction of heparin with platelets,including heparin-induced thrombocytopenia. In: Low-Molecular-Weight Heparins in Prophylaxis and Therapy of ThromboembolicDiseases. Bounameaux H, ed. Marcel Dekker, New York (1994)75–127[139] Warkentin TE, Kelton JG: Temporal Aspects of Heparin-InducedThrombocytopenia. N Engl J Med 344 (2001) 1286–92[140] Warkentin TE: An overview of the heparin-induced thrombocytopeniasyndrome. Semin Thromb Hemost 30 (2004) 273–83[141] Watson HG, Baglin T, Laidlaw SL, Makris M, Preston FE: A comparisonof the efficacy and rate of response to oral and intravenousVitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br JHaematol 115 (2001) 145–49[142] Westphal K, Martens S, Strouhal U, Matheis G, Lindhoff-Last E,Wimmer-Greinecker G, Lischke V: Heparin-induced thrombocytopeniatype II: perioperative management using danaparoid in acoronary artery bypass patient with renal failure. ThoracCardiovasc Surg 45 (1997) 318–20[143] Wolzt M, Levi M, Sarich TC, Bostrom SL, Eriksson UG, Eriksson-Lepkowska M, Svensson M, Weitz JI, Elg M, Wahlander K: Effectof re-combinant factor VIIa on melagatran-induced inhibition ofthrombin generation and platelet activation in healthy volunteers.Thromb Haemost 91 (2004) 1090–96Anschrift des Verfassers:Dr. med. Christian von Heymann, DEAAKlinik für Anästhesiologie undoperative IntensivmedizinCharité – Universitätsmedizin BerlinCampus Charité MitteSchumannstraße 20–2110117 BerlinVASCULAR CARE 1/2005 VOL. 8 53