D-Dimer-Konzentration - Marienkrankenhaus Hamburg

DIAGNOSTIK + THERAPIE
198
THROMBEMBOLIE-DIAGNOSTIK IN DER SCHWANGERSCHAFT
D-Dimer-Konzentration:
Wann ist sie pathologisch?
Referenzbereiche für verschiedene Schwangerschaftsstadien
K. Hannemann-Pohl 1 , M. Stöckemann 3 , P. Kunstmann 4 , G. Knothe 2 ,
J.J. Michiels 5 , S.-C. Kampf 1
Die Bewertung der D-Dimer-Konzentration ist ein hilfreiches
diagnostisches Mittel zur Beurteilung der Gerinnungsaktivitäten
im Blut. Aufgrund der physiologischen Veränderungen in der
Schwangerschaft ist allerdings eine differenzierte Beurteilung
notwendig. In der folgenden Arbeit werden deshalb sinnvolle
Referenzbereiche für die mit einem ELISA gemessenen D-Dimer-
Konzentrationen in den unterschiedlichen Stadien der Schwangerschaft
und bei gesunden Nichtschwangeren mit und ohne
orale Kontrazeption diskutiert.
Zahlreiche Autoren beobachteten erhöhte
D-Dimer-Konzentrationen im
Plasma während der Schwangerschaft
(1, 2). Als Reaktion auf eine vermutete
Thrombembolie gefundene hohe
D-Dimer-Konzentrationen im Plasma
bei Schwangeren hatten immer wieder
zu aufwändiger Folgediagnostik
geführt, ohne dass die Thrombembolien
bestätigt werden konnten.
Um adaptierte Referenzbereiche für D-
Dimer-Konzentrationen in der Schwangerschaft
zu gewinnen, wurden in dieser
Studie die D-Dimer-Konzentrationen
im Plasma gesunder Nichtschwangerer
ohne oder mit oraler
Kontrazeption und gesunder Schwangerer
mit unkompliziertem Schwan-
1 Institut für Laboratoriumsmedizin,
Mikrobiologie und Transfusionsmedizin
des Katholischen
Marienkrankenhauses, Hamburg
2 Frauenklinik des Katholischen
Marienkrankenhauses, Hamburg
(jetzt im Amalie-Sieveking-Krankenhaus,
Hamburg)
3 gynäkologische Praxis, Hamburg
4 gynäkologische Praxis,
Stockelsdorf
5 European Study Group on Venous
Thromboembolism, Goodheart Institute,
Rotterdam
FRAUENARZT � 46 (2005) � Nr. 3
gerschaftsverlauf in der 5. bis 42.
Schwangerschaftswoche bestimmt.
Studienteilnehmerinnen
An der Studie nahmen 73 gesunde,
nicht schwangere Frauen (Mitarbeiterinnen
des Marienkrankenhauses, Blutspenderinnen,
Verwandte) und 183 gesunde
Schwangere mit unkompliziertem
Schwangerschaftsverlauf (aus
zwei gynäkologischen Praxen und einer
Frauenklinik) teil. Bei keiner der
beteiligten Frauen gab es Hinweise auf
ein thrombembolisches Ereignis.
Die Gruppe der 73 Nichtschwangeren
wurde in zwei Untergruppen eingeteilt:
34 der Teilnehmerinnen nahmen
orale Kontrazeptiva ein, die
übrigen 39 nicht. Die Gruppe der 183
Schwangeren wurden nach dem Zeitpunkt
der Schwangerschaft, zu dem
die D-Dimer-Konzentration bestimmt
wurde, in vier Untergruppen aufgeteilt.
Die Altersverteilung in den
Untergruppen unterschied sich nicht
signifikant.
Durchführung der Studie
� Material
Die Messungen wurden vorgenommen
an Citratblut (1+9-Mischung aus
3,5 %iger wässriger Trinatriumcitrat-
Lösung) und venösem Blut. Dazu
wurden die Blutproben in Probenröhrchen
der Fa. Sarstedt, Nümbrecht
(= in vielen Praxen und Kliniken verwendetes
„grünes Gerinnungsröhrchen“)
in das Laboratorium eingesandt.
Einige Proben – überwiegend aus den
Praxen – wurden bis zu 24 h unzentrifugiert
bei Raumtemperatur gelagert.
Caliezi et al. hatten in derartig
gelagerten Proben keine Veränderung
der D-Dimer-Konzentration beobachtet
(3). Die Plasmaproben wurden direkt
nach Zentrifugation in die Messapparatur
eingesetzt oder in 500-µl-
Portionen in Eppendorf-Hütchen tiefgefroren
und über das Wochenende
bei –20 °C gelagert. Danach wurden
die Proben schnell aufgetaut und die
D-Dimer-Konzentrationen gemessen.
� Messmethode
Die Plasma-D-Dimer-Konzentrationen
wurden mit einem ELISA auf dem mechanisierten
System VIDAS der Fa.
Biomerieux bestimmt. (Der Test heißt
heute D-Dimer Exclusion und hat die
Bestell-Nr. 30442.) Dieser Test war
bereits von Pittet et al. (4) beschrieben
worden.
� Auswertung
Da die Daten in den Untergruppen
nicht normalverteilt sind, werden zur
Beschreibung jeweils die 5-, 50-
(= Median), 95-, 97,5- und 99-Perzentile
verwendet und für die Signifikanztestung
der Mann-Whitney-
Rangsummentest eingesetzt.
Ergebnisse
Die gemessen D-Dimer-Konzentrationen
sind in den Tabellen 1 und 2 und
in Abbildung 1 (auf S. 200) dargestellt.
Alle 39 Nichtschwangeren ohne
orale Kontrazeption wiesen D-Dimer-
Konzentrationen in dem Bereich auf,
den Pittet et al. (4) als Referenzbereich
der hier verwendeten Bestimmungsmethode
angegeben hatten
(68–494 µg/l). Die Werte der Nichtschwangeren
unter oraler Kontrazep-

tion waren dagegen signifikant
(p

DIAGNOSTIK + THERAPIE
200
D-Dimer-Konzentrationen bei Schwangeren
und Nichtschwangeren
gesunde Nichtschwangere
39 Nichtschwangere ohne orale Kontrazeption
34 Nichtschwangere mit oraler Kontrazeption
3.000
2.500
2.000
1.500
1.000
500
D-Dimer (µg/l)
Abb. 1: D-Dimer-Konzentrationen bei Nichtschwangeren mit und ohne orale Kontrazeption
und bei gesunden Schwangeren.
chende Klinik vorliegt. Ein „normales“
Ergebnis schließt dabei ein
thrombembolisches Ereignis mit hoher
Wahrscheinlichkeit aus.
Differenzierte Referenzwerte
sind notwendig
In der Laboratoriumsmedizin wird zur
Beschreibung von Referenzbereichen
eine mit der zu untersuchenden Patientengruppe
vergleichbare Gruppe
Gesunder, die „Referenzgruppe offensichtlich
Gesunder“, gebildet und bei
jedem Gruppenmitglied der fragliche
Parameter bestimmt. Je nach Verteilung
der Ergebnisse wird z.B. der zwischen
oberer und unterer 2-S-Grenze
bzw. der zwischen 5- und 95-Perzentile
liegende Bereich als Referenzbereich
(„Normalbereich“) verwendet.
Hinweis auf das Vorliegen einer Erkrankung
sind danach Ergebnisse
außerhalb dieses Referenzbereichs.
Überwiegend ist dabei nur die obere
Referenzgrenze von Bedeutung.
Wählte man beim D-Dimer als Referenzgruppe
„Nichtschwangere“ ohne
Berücksichtigung der Kontrazeption
(s. Tab. 1 auf S. 199, Spalte 1) aus,
FRAUENARZT � 46 (2005) � Nr. 3
gesunde Schwangere
0
0 7 14 21 28 35 42
Schwangerschaftswoche
97,5-Perzentile
95-Perzentile
5-Perzentile
läge die obere Referenzgrenze für
D-Dimer bei 385 µg/l. Nur Werte
unterhalb dieser Grenze wären „normal“.
Mit dieser Grenze könnte man
allerdings bei über 95 % der Schwangeren
im dritten Trimenon ein
thrombembolisches Ereignis nicht
ausschließen, obwohl – wie unsere
Untersuchung zeigt – sehr wahrscheinlich
kein solches Ereignis vorliegt.
Aufwändige Diagnostik und
evtl. antithrombotische Therapie
müssten folgen. Das ist nur zu vermeiden,
wenn die Referenzgruppen
differenzierter gebildet werden.
Als Ergebnis schlagen wir vor, die in
den Tabellen 1 und 2 (auf S. 199)
dargelegten 95-Perzentilen der von
uns gebildeten sechs Referenzgruppen
als jeweilige obere Referenzgrenze
zu verwenden (s. Tab. 3).
Unterhalb dieser Referenzgrenzen ist
ein thrombembolisches Ereignis sehr
unwahrscheinlich.
Der Geburtshelfer sollte die D-Dimer-
Bestimmung nur einsetzen, wenn
eine entsprechende Klinik vorliegt.
Bei D-Dimer-Konzentrationen oberhalb
der von uns gefundenen Grenzen
muss dann die weiterführende
Thrombemboliediagnostik und evtl.
auch schon -therapie folgen.
Ob bei Risikoschwangerschaften
ohne Thrombembolie-Klinik eine D-
Dimer-Bestimmung indiziert ist und
eine D-Dimer-Konzentration oberhalb
dieser Referenzgrenzen auf drohende
Komplikationen hinweist, kann zurzeit
nicht beantwortet werden. Findet
man in einer derartigen Situation
D-Dimer-Konzentrationen oberhalb
der gefundenen Referenzgrenzen, ist
– das folgt aus der obigen Diskussion
– eine intensivere Beobachtung notwendig.
Bei Vorliegen weiterer Thrombophiliefaktoren
bzw. thrombembolischer
Ereignisse in der Anamnese könnte
ein derartiger Befund allerdings die
Entscheidung für eine Prophylaxe
(z.B. Gabe niedermolekularen Heparins)
erleichtern.
Referenzbereiche für den Ausschluss eines thrombembolischen
Ereignisses bzw. für Risikoerwägungen
Patientinnengruppe D-Dimer-Konzentration (µg/l)
Nichtschwangere ohne orale Kontrazeption 300
Nichtschwangere mit oraler Kontrazeption 543
Schwangere im 1. Trimenon 701
Schwangere im 2. Trimenon 1.205
Schwangere in der ersten Hälfte des 3. Trimenons 1.672
Schwangere in der zweiten Hälfte des 3. Trimenons 2.584
Tab. 3: Empfohlene Referenzbereiche für den Ausschluss eines thrombembolischen
Ereignisses bzw. für Risikoabwägungen bei unterschiedlichen Patientinnengruppen.
Verwendet wird jeweils die 95-Perzentile der in dieser Arbeit ermittelten Werte.

Literatur
1. Francalanci I, Comeglio P, Liotta AA et al.:
D-dimer concentrations during normal
pregnancy, as measured by ELISA. Thromb
Res 78 (1995) 399–405.
2. Nolan TE, Smith RP, Devoe LD: Maternal
plasma D-dimer levels in normal and
complicated pregnancies. Obstet Gynecol
81 (1993) 235–238.
3. Caliezi C, Reber G, Lämmle B et al.:
Agreement of D-dimer results measured by
a rapid ELISA (VIDAS) before and after
storage during 24 h or transportation of
the original whole blood samples. Thromb
Haemost 83 (2000) 177–178.
4. Pittet JL, de Moerloose P, Reber G et al.:
VIDAS D-dimer: fast quantitative ELISA for
measuring D-dimer in plasma. Clin Chem
42 (1996) 410–415.
5. Petersen KR, Skouby SO, Sidelmann J et
al.: Assessment of endothelial function
during oral contraception in women with
insulin-dependent diabetes mellitus.
Metabolism 43 (1994) 1379–1383.
6. Dati F, Pelzer H, Wagner C: Relevance of
markers of hemostasis activation in
obstetrics/gynecology and pediatrics.
Semin Thromb Hemost 24 (1998) 443–448.
Für die Autoren
Dr. med. Dr. rer. nat.
Kurt Hannemann-Pohl
Kath. Marienkrankenhaus gGmbH
Institut für
Laboratoriumsmedizin,
Mikrobiologie und
Transfusionsmedizin
Alfredstraße 9
D-22087 Hamburg
E-Mail hannemann-pohl.labor@
marienkrankenhaus.org
Ausschreibung von Vertragsarztsitzen
Die Kassenärztliche Vereinigung Schleswig-Holstein schreibt auf Antrag von
Ärzten, die zunächst noch anonym bleiben möchten, deren Vertragsarztsitze
zur Übernahme durch Nachfolger aus, da es sich um für weitere Zulassungen
gesperrte Gebiete handelt.
�� Stadt Kiel
Praxis einer Fachärztin / eines Facharztes für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe
Die Bewerbungsfrist endet am 15.4.2005.
�� Stadt Lübeck
Praxis einer Fachärztin / eines Facharztes für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe
Die Bewerbungsfrist endet am 15.5.2005.
Ihre Bewerbung, einschließlich der für die Zulassung zu einer
Vertragsarztpraxis erforderlichen Unterlagen, wie
– Auszug aus dem Arztregister,
– Bescheinigung über die seit der Approbation ausgeübten ärztlichen
Tätigkeiten,
– Lebenslauf
richten Sie bitte an die
Kassenärztliche Vereinigung Schleswig-Holstein
Bismarckallee 1–3
D-23795 Bad Segeberg.
Nähere Informationen erhalten Sie unter den Telefonnummern
(0 45 51) 8 83-327, 8 83-346, 8 83-378, 8 83-291.
Zusätzlich muss ein polizeiliches Führungszeugnis nach der Belegart „O“, ein
so genanntes Behördenzeugnis, bei der zuständigen Heimatbehörde beantragt
werden, das der KV Schleswig-Holstein unmittelbar vom Bundeszentralregister
in Berlin übersandt wird.
Bitte beachten Sie unbedingt:
Auch wenn Sie für diesen Planungsbereich und diese Fachrichtung eine Eintragung
in die Warteliste beantragt haben, gelten Sie nicht automatisch als Bewerber
für die Praxis. In jedem Fall ist eine schriftliche Bewerbung für diesen
Vertragsarztsitz erforderlich.
DIAGNOSTIK + THERAPIE
FRAUENARZT � 46 (2005) � Nr. 3 201