Biochemie- Seminar 6 - Stoffwechsel der Lipide I - wilmnet.de

Biochemie- Seminar 6Biochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, FerdiVerweise mit [L] beziehen sich auf „Biochemie und Pathobiochemie“ von Löffler, Petrides, Heinrich;8. Auflage.Thema 1: Abbau und Synthese der Fettsäurenvon Leif & Till- Lipide werden in 2 Hauptgruppen eingeteilto einfach, nicht hydrolysierbar (durch Alkalibindungen)(Fettsäuren, Isoprenderivate, Steroide)o zusammengesetzt (Esterbindungen), hydrolysierbar (= „Verseifung“)(enthalten immer 1-3 Fettsäurereste die mit Alkohol verestert sind; Wachse,Acylglycerine, Phosphoglyceride, Sphingolipide, Cholesterinester)Funktionen der LipideEnergiespeicherung- Fettverbrennung ergibt höchste Energieausbeute (39,7 kJ/g)- Triaglycerine als Energiespeicher, Wärmeisolierung, Druckpolster- außerdem: Nahrungslipide enthalten essentielle Fettsäuren und fettlösliche Vitamine(Retinol, Calciferol, Tocophenol, Phyllochinon)Membranaufbau- besondere Bedeutung: Phosphoglyceride, Sphingolipide, CholesterinSignalvermittlung- Regulation des Stoffwechsels, Wachstum und Differenzierungen- Steroidhormone, Prostaglandine, Leukotriene- auch beteiligt an SignaltransduktionFettsäuren- [L] S.33- bestehen aus Kohlenwasserstoffkette und Carboxylgruppe; [L] Abb. 2.12- meist eine gerade Anzahl von C- Atomen- ungesättigte Fettsäuren mit einer oder mehreren Doppelbindungen- Organismus kann ungesättigte Fettsäuren deren Doppelbindungen mehr als 9 C-Atome vonCarboxylgruppe entfernt sind nicht synthetisieren müssen zugeführt werden (= essentielleFettsäuren)o Linolsäure (Δ 9,12 -Octadecadiensäure); 2. Doppelbindung liegt 6 Cs vor dem ω-C,deshalb ω-6-Fettsäureo Linolensäure (Δ 9,12,15 -Octadecadiensäure); ω-3- FettsäureNomenklatur- C-Atome beginnend bei Carboxylgruppe mit arabischen Ziffern nummeriert;alternativ griechische Buchstaben:o CH 2 - Gruppe neben Carboxylgruppe ist αo CH 3 - Gruppe am Ende ist immer ω- Stellungen von Doppelbindungen durch Δ angegeben; Doppelbindungen sind immer isoliert- 1 -

Biochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, FerdiFettsäureabbau und Fettsäuresynthese- [L] S.403Abbau- Fettsäuren werden durch β-Oxidation abgebauto meiste Fettsäuren besitzen gerade Zahl von C-Atomeno werden durch sukzessiven Abbau am β-C-Atom verkürzt- können nur als Thioester mit CoA verstoffwechselt werden, da sie reaktionsträge sind Aktivierung zu Acyl- CoA durch Acyl-CoA- Synthetase:1. Carboxylgruppe der Fettsäure + ATP Acyladenylat [+ Phosphatat] durch Acyl-CoA-Synthetase2. Spaltung des Acyladenylat durch CoA Acyl-CoA und AMP(energiereiche Anhydrid- und energiereiche Thioesterbindung umgewandelt)- β- Oxidation gradzahliger Fettsäuren findet in 4 Schritten statt1. Acyl-CoA-Dehydrogenase dehydriert Acetyl-CoA zu Δ 2 -trans-Enoyl-CoA [H + - Rezeptor istFAD; FADH 2 ]2. Enoyl-CoA-Hydratase katalysiert Wasseranlagerung an Δ 2 -Enoyl-CoA L-3-Hydroxyacyl-CoA3. L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase katalysiert dies mittels NAD + zu 3-Ketoacyl-CoA[und NADH/H + ]4. β-Ketothiolase katalysiert Abspaltunng von Acetyl-CoA vom 3-Ketoacyl-CoA um 2 C-Atome verkürztes Acyl-CoA kann wieder in β-Oxidationszyklus eintreten vollständige Zerlegung möglich- β-Oxidation nur unter aeroben Bedingungen- Energieausbeute: 1 mol Stearyl-CoA ergibt 113,3 ATPStearyl-CoA + 8 FAD + 8 NAD + + 8 H 2 O 9 Acetyl-CoA + 8 FADH 2 + 8 NADH + 8 H +- Passage der Mitochondrienmembran zur Matrixo [L] Abb. 12.9o Hilfsenzym Carnitin- Acyltransferase- Carnitinangebot hat bestimmenden Einfluss auf Geschwindigkeit der β-Oxidation- Abbau von Fettsäuren mit ungerader C-Atom-Zahlo β-Oxidation wie bei gradzahligen Fettsäurenobei letztem Durchgang bleibt kein Acetyl-CoA übrig sondern aus 3 C-Atomenbestehendes Propionyl-CoAo Einschleusung von Propionyl-CoA in den Citratzyklus: [L] Abb. 12.101. Propionyl-CoA durch Propionyl-CoA-Carboxylase zu D-Methylmalonyl-CoA carboxyliert2. Umlagerung zu L-Methylmalonyl-CoA durch Racemase3. Vit. B 12 - katalysierte Umgruppierung der Substituenten Succinyl-CoA (kannn leichtoxidiert werden)- 2 -

Biochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, Ferdi- Fettsäureoxidation in Peroxisomeno ähnlich wie β-Oxidation mit einigen Einschränkungen und mechanischenUnterschieden für Enzymeo Einnschleusung von Acyl-CoA in Peroxisomen nicht Carnitin-abhängigo peroxisomale Acyl-CoA-Dehydrogenase [mit Cofaktor FAD] katalysiert folgendeReaktion:Acyl-CoA + O 2 trans-Δ 2 -Enoyl-CoA + H 2 O 2o Peroxisomen enthalten keine Citratzyklus- Enzyme – Acetyl-CoA kann nicht zu CO2abgebaut werden Transfer in mitochondrialen MatrixraumAufbau- Biosynthese von gesättigten Fettsäuren findet im Cytosol statt [Abbau in mitochondrialerMatrix], benötigt Malonyl-CoA (aus Acetyl-CoA synthetisiert; [L] Abb. 12.14)- sämtliche Teilreaktionen werden von Fettsäuresynthase (s.u.) katalysiert- Prinzip:oAcetylgruppen werden aneinandergehängt, überschüssige H + - Atome werden durchNADPH oxidiert1. Acetylrest von Acetyl-CoA wird an zentraler Sulfhydrylgruppe gebunden2. Acetylrest wird auf periphere Sulfhydrylgruppe übertragen3. jetzt wieder freie zentrale Gruppe übernimmt Malonylrest vom Malonyl-CoA4. Ketoacyl-Synthase-Domäne der Fettsäuresynthase katalysiert Kondensation des Acetylmitdem Malonylrest Acetacetyl-Rest entsteht an zentraler SH- Gruppe5. 1. Reduktion (NADPH/H + - abhängig)Acetacetylrest D-β-Hydroxybutyrylrest6. DehydratisierungD-β-Hydroxybutyrylrest Δ 2 -Enoylrest7. 2. Reduktion (NADPH/H + - abhängig)Umwandlung des ungesättigten in einen gesättigten Acylrest- Zyklus wiederholt sich, bis Acylrest Länge von 16-18 C-Atome erreicht hatUnterschiede zwischen Aufbau und Abbau- Zwischenprodukte bei Aufbau sind D-Isomere, bei β-Oxidation L-Isomere- Aufbau nutzt NADPH/H + , Abbau nutzt NADH/H +- Aufbau im Cytosol, Abbau im MitochondriumElongation- Kettenverlängerung nutzt Malonyl-CoA funktioniert wie Fettsäurebiosynthese, allerdings:- Enzyme befinden sich im endoplasm. Retikulum- Substrate liegen als Thioester mit CoA vor- 3 -

Aufbau der FettsäuresynthaseBiochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, Ferdi- [L] Abb. 12.17- homodimerer Komplex zweier multifunktioneller Proteine- Untereinheiten enthalten alles nötige, können aber nicht allein arbeiten (korrekteKonformation nur als Dimer)- katalytische Zentren:o Ketoacyl-Synthase (mit primärer SH-Gruppe)o Malonyl-CoA-ACP-Transacylaseo Dehydrataseo Enoyl- Reduktaseo Acyl- Carrier- Proteino ThioesteraseRegulation von Synthese und Abbau- Geschwindigkeit der β-Oxidation wird maßgeblich von Aktivität der Carnitin-Acyl-Transferase1 bestimmt (ermöglicht den Transport ins Mitochondrium); Regulation über:o Malonyl-CoA = Inhibitor [ist bei Synthese erhöht, deshalb wäre Abbau sinnlos]o langkettige Fettsäuren = Aktivatoro Schilddrüsenhormone T3/T4 aktivieren ebenfalls- Geschwindigkeit der Synthese wird durch Pyruvatdehydrogenase, Acetyl-CoA-Carboxylaseund Fettsäuresythase regulierto Pyruvatdehydrogenase:• Insulin aktiviert [bei viel Glucose kann mehr Fett aus Glucose entstehen]• Acetyl-CoA/CoA- bzw. NADH/NAD + - Quotientenänderungen hemmeno Acetyl-CoA-Carboxylase• gehemmt durch Acyl-CoA• aktiviert durch Insulin und Glucoseo Fettsäuresynthase• Insulin aktiviert• langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäuren hemmenDesaturierung von Fettsäuren- Umbau von gesättigten in ungesättigte Fettsäuren- menschlicher Körper kann nur Palmitolein- und Ölsäure selbst synthetisieren- Desaturasen liegen am endoplasmatischen Retikulum; Komplexe aus NADPH/H + -Cytochromb 5 -Reduktase, Cytochom b 5 und Desaturaseo Elektronen von NADPH/H + werden auf FAD übertragen FADH 2o Hämeisen im Cytochrom wird zur zweiwertigen Form reduzierto Übertragung der Elektronen von Eisen auf Eisenzentrum der Desaturaseo 2 Elektronen reagieren mit Sauerstoff und gesättigtem Acyl-CoAo Doppelbindung und 2 Moleküle Wasser entstehen (2 Elektronen aus NADPH und 2aus der Einfachbindung)- Desaturasen können nur Doppelbindungen erzeugen die nicht weiter als Δ 9 entfernt sind- 4 -

Biochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, FerdiThema 2: Bedeutung der Triacylglyceridevon Ferdi- Große Bedeutung als interzelluläre Energiespeicher- Nicht in Plasmamembranen vertreten- Wesentlicher Bestandteil der Nahrungslipide, da mengenmäßig größter Anteil- Alle Zellen können TAGs lagern die dort als rasch verfügbare Energiespeicher dienen- Umfangreicher Energiespeicher = TAGs des Fettgewebes ( 95 % der Zellmasse)- Fettgewebe = 10-15% KörpergewichtBiosynthese von TAGs- Für Biosynthese müssen Fettsäuren und Glycerin aktiviert werdenGlycerin- 2 Stoffwechselwege- 1. α – Glycerophosphat wird durch Reduktion von Dihydroxyacetonphosphat mit der α –Glycerophosphat – Dehydrogenase gewonnen ,überwiegend diese Art, siehe Glycolyse- 2. Leber, Niere, Darmmukosa und laktierende Mamma können alternativ Glycerin durchdirekte ATP – abhängige Phosphorylierung durch Glycerokinase in α – GlycerophosphatumwandelnSynthese- Fettsäuren werden mithilfe von Acyl – CoA – Synthetase in Acyl – CoA umgewandelt- Glycerophosphat – Acyltransferase (GPAT) katalysiert Verknüpfung von 2 Molekülen Acyl –CoA mit α – Glycerophosphat zu zweifach acyliertem Glycerophosphat : Phosphatidsäure- Aus Phosphatidsäure wird durch Phosphatase die Phosphatidat – Phosphohydrolase , ein α,β– Diacylglycerin- Durch Diycalglycerin – Acyltransferase wird drittes Acyl – CoA angeheftet uns soTriacylglycerin gebildet- Höchste Aktivitäten im endoplasmatischen Retikulum- Erste Schritte mit Phospholipidbiosynthese identisch ( Verzweigungspunkt: Diacylglycerinund Diacylglycerin – Acyltransferase für TAG- Synthese spezifisch )- Siehe [L] S. 402, Abb. 12.4.Abbau der TAGsIntrazellulärer Abbau- Lipolyse = TAGs werden zu Fettsäuren und Glycerin hydrololysiert und diese Spaltprodukteoxidiert oder in Stoffwechsel abgegeben- Fettsäuren zur Deckung des Energiebedarfs der meisten Zellen, außer ZNS-Zellen,Nieremarkund Erythrozyten- Glycerin vorwiegen Leber und weniger Mukosazellen des Intestinaltraktes, siehe Synthese- Enzyme sind die Lipasen- 3 verschiedene Lipasen beteiligt:o Hormonsensitive Lipase ( HSL)o TAG – Lipase des Fettgewebes ( adipose triacylglycerin – Lipase, ATGL)o Monoacylglycerin- Lipase- 5 -

- 6 -Biochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, FerdiHSL- Bis jetzt am besten charakterisiert- Kommt im Fettgewebe, Skelett, Herzmuskel, Gehirn, in pankreatischen β – Zellen, derNebenniere,den Ovarien, den Testes und Makrophagen vor- Molekülmasse 75 kDa, katalysiert Hydrolyse von Tri-,Di-, Monoacylglyceriden,Cholesterinund Retinsäuren- Interkonvertierbares Enzym, wird durch c- AMP abhänige Phospohrylierung aktiviert unddurch Dephosphorylierung inaktiviertTriacylglycerin– Lipase des Fettgewebes- Für den ersten Schritt der Lipolyse (TAG – Hydrolyse) veranwortlich- Kommt stark in weißem und braunen Fettgewebe und weniger stark im Skelett undHerzmuskel sowie Testes vor- Spaltet TAGs mit hoher Aktivität in Diacylglaycerine , geringe Aktivittät zu DI und Mono TAGs- Auch Transacylase Aktivität, katalysiert:Diacylglycerin + Diacylglycerin →Monacylglycerin + TriacylglycerinDiacylglycerin + Monoacylglycerin → Triacylglycerin + Glycerin- Überexpression steigert basale und Kathecholamin stimulierte Lipolyse- Bei Nahrungskarenz nimmt Aktivität stark zu- Bei Ausfall ATGL und HSL nimmt basale und stimulierte Lipolyse um 90 % abMonoacylglycerin – Lipase- Aktivität bekannt , man weiß jedoch nicht was es tut- Schwierig das Enzym von Esterasen mit breiter Substratspezifität zu trennenAbbau von TAGs in Lipoproteinen- Physiologische TAG – Konzentration im Serum: 50 -150 mg- Stammen aus TAG-Resorbtion der Nahrungslipide und aus TAG Synthese der Leber- Im Serum von Triacylglycerin-reichen Lipoproteinen aufgenommen, v.a. Chylomikronen undVLDL und transportiert- Dann von Zellen aufgenommen- Dazu zweistufiger Vorgango 1. Extrazelluläre Spaltung der TAG zu Fettsäuren und Glycerino 2. Aufnahme Fettsäuren , ggf. Glycerin- Für Spaltung Lipoproteinlipase notwendig- Lipoproteinlipase: breite Spezifität,aus Fettgewebe und Skelettmuskulatur synthetisiert,aktivnach Dimerisierung und Bindung an Heparansulfat-Proteoglykane- In Leber dazu noch hepatische Lipase- Fettsäuren liegen zum krößten Teil in Komplexen mit Albumin vor- Fettsäuren gelangen durch Diffusion und mit Hilfe spez. Transportproteine ( Carriervermittelt) in die Membran- Diffusion ist besonders bei hohen Fettsäurekonzentrationen wichtig- Carrier-vermittelt durch versch Transportproteine:oFettsäuretransportprotein(fatty acid transport protein, FATP): Familie von bis zusechs Mitgliedern, mit Acyl-CoA-Synthetase Aktivität assoziert, also nicht nurTransport, sondern auch Aktivierung zum entsprechen Acyl CoA Derivat katalysiereno Fettsäuretranslokase ( Fatty acid translocase , FAT): ursprünglich CO 36genannt,integrales Membranprotein vor allem im Herz und Skelettmuskel, imFettgewebe und den Erythrozyten des Intestinaltraktes; bei Ausschaltung ReduktionAufnahme dort, jedoch nicht in der LeberoFettsäureprotein der Plasmamembran ( fatty acid binding proteinpm, FABPPM):ubiquitär vorkommendes Membranprotein, bindet Fettsäuren mit hoher Affinität,genaue Funktion beim Fettsäuretransport noch unklar

Biosynthese der PhospatideBiochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, Ferdi- Phospholipide sind Lipide, die eine Phosphatgruppe enthalten.- wichtige Membranproteine- 2 Gruppen von PL: Glycerophospholipide und Sphingolipide- Glycerophospholipide:o Grundbaustein: Glycerin welches• An der OH – Gruppe des C1 – Atoms über Phosphatgruppe mitnamengebenden Alkohol verknüpft ist und• An der OH –Gruppe der C Atome 2 und 3 mit langkettiger Fettsäure verstertist- Sphingolipideo Grundbaustein ist Ceramid (Sphingosin und langkettige Fettsäure)o Sphingomyelin ist wichtigBiosynthese der Glycerophospholipide- geht von Glycerin 3 – Phosphat aus- Glycerin 3-Phosphat kann auf 2 Arten gebildet werden:oGlycerin 3–phosphat-Dehydrogenase reduziert Dihydroxyacetonphosphat unterVerbrauch von NADH zu Glycerin 3-phosphato Glycerin das beim TAG Abbau entsteht wird durch die Glycerin – Kinase unter ATP –Verbrauch zu Glycerin 3 – phosphat phosphoryliert- Von Glycerin 3-Phosphat augehend werden 2 Synthesewege unterschiedenoSynthese von Cardiolipin: hier wird aktiviertes , mit einem Nukleotid gekoppeltesDiacylglycerin auf Glycerin 3 – phosphat übertrageno Synthese von Phosphatiddylcholin,-enthanolamin,-serin und – inositol: Glycrin 3-phosphat wird in Phosphatidat umgewandelt, dazu überträgt Glycerin-3-phosphat-Acyltransferase eine aktivierte Fettsäure (Acyl-CoA) auf C-Atom 1 des G3-phosphat,es entsteht Lysophosphatidat, dann übeträgt 1-Acylglycerin-3-phosphat weiteresAcyl-CoA auf C-Atom 2 und Phospatidat entsteht- Dann werden von Phosphatidat (im Folgenden: PD) ausgehend, die weiteren Phospholipidesynthetisiert,Auswahl:oooooooPhosphatidylinositol: PD wird mittels CTP(Glycerin-3-phosphat) zu CDP-1,2-Diaxylglycerin aktiviert und der CMP-Rest durch Inositol ersetzt, Phosphatidylinositolwird durch zweimalige Phosphorylierung zu PIP2Phosphatiddyylethanolamin und Phosphatidylcholin: hier wird PD zu 1,2-Diaglycerindephosphoryliert, auf dessen freie OH – Gruppe CDP-Enthanolamin bzw. CDP-Cholinübetragen, es kann auch Phosphatidylethanolamin aus Phosphatidylserin entstehenoder aus Phosphatidylcholin durch Methylierung PhosphatidylserinPhosphatidylserin entsteht aus Phosphatidylethanolamin, indem Ethanolamin gegenSerin usgetauscht wirdCardiolipin entsteht durch Übertragung zweier Moleküle CDP-1,2-Diacylglacerin aufG-3-phosphatSphingolipide: Ceramid entsteht aus Sphingosin und einer FettsäureSphingomyelin entsteht aus Ceramid und PhosphocholinCerebroside ensthen durch Übertragung eines UDP-Zuckers auf CeramidGanglioside wie Cerebroside synthetisiert , dann aber anhängen weiter Zuckerrestedurch Glykosyltransferasen im Golgi-Apparat- 7 -

Biochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, Ferdio Beide Isoenzyme sind für die Homöostase und die Funktion vielerOrgane(magen,Niere) essentiell, COX-2 ist auch noch für die Prostazyklinbiosynthesezuständigo PGH2 wird dann durch zellspezifische Enzyme modifiziert ( der Fünfring wirdgeändert), Reaktionsprodukte nach Modifikationen bezeichneto Prostaglandine D,E,F,I(Prostazyklin): bei ihnen bleibt Fünfring erhalten, von vielenGeweben gebildet (z. Bsp.: Nierenepithelien,Granulosazellen des Ovars, Belegzellendes Magens)o Thromoxan A2: wird vornehmlich von Thrombozyten gebildet und enthält Sechsring- Biosynthese der Leukotrineo Werden hauptsächlich von Mastzellen, Granulozyten und Makrophagen gebildeto Synthese unter Katalyse der 5-Lipoxygenase, welches am c5-Atom der ADS eineHyperoxidgruppe einführt die zu Epoxidgruppe reagierto Dadurch entsteht Leukotrien A4 (LTA4), Spaltung mit Wasser – LTP4,Adition mitGlutathion – LTC4, LTC4 Abspaltung von Glutamat bzw. Glutamat und Glycin –LTD4,LTE4o LTC4,LTD4 und LTE4 = CysteinylleukotrineRegulation der Lipogenese- Lipogenese = Synthese der TAG- TAG entsteht an verscheiden Organen unterschiedlich und wird deswegen unterschiedlichreguliert- Darmmukosa:o Aus resorbierten 2-Monoacylglycerinen,freien Fettsäuren, sowie teilweise auch ausfreiem Glycerin abhängig vom Fettgehalt werden TAG resynthetisierto Ausmaß der Synthese vom Substratangebot bestimmt- Adipozyteno Resynthese: Lipoproteine zu Glycerin und freien Fettsäuren hydrolysiert,o- LeberooHydrolyseprodukte von Adipozyten resorbiert und zur Resynthese verwendetNeusynthese: durch Insulin massiv stimuliert, es erleichtert durch den Einbau vonGLUT4 in die Plasmamembran die Aufnahme von Glucose, Glucoseabbau zurBereitstellung von G-3-phosphat,Pyruvat-Dehydrogenase synthetisiert inMitochondrien Acetyl-CoA , für die Synthese von FettsäurenNeusynthese hängt von stoffwechselphysiologischen Bedingungen ab, wenn vieleFettsäuren über Nahrung aufgenommen werden wird TAG-Neusynthese weitgehendunterdrückt, bei fettarmer Nahrung dagegen stimuliert , auch hier Glycerin undAcetyl-CoA aus KohlenhydratstoffwechselMan vermutet das in der Leber das Enzym Stearoyl-CoA-Desaturase an Regulationbeteiligt ist, es katalysiert Bildung einfach ungesättigter Ölsäure aus Stearinsäure,wenn gehemmt keine Fettsäure mehr für Synthese- 9 -

Regulation der LypolyseBiochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, Ferdi- Lipolyse der Adipozyten ist in die Regulation des Energiestoffwechsels eingebunden- Wenn Energiebedarf im Organsimus steigto wird Adrenalin ausgeschütteto Adrenalin bindet an β2-Rezeptoren und löst dadurch Aktivierung vonAdenylatcyclase und erhöhte cAMP Konzentration auso cAMP = ausgehend von ATP synthetisiert intrazelluläres Hungersignal, Steigerung derLipolyse in den Adipozyten- Wenn Angebot an Energieträgern im Blut steigto Wird im Pankreas Insulin ausgeschütteto Insulin aktiviert unter anderem Phosphodiesterase, das den Abbau des cAMPkatalysiert, Hemmung der Lipolyse in den Adipozyten- cAMP regelt Zugänglichkeit der Lipide für die hormonsensitive Lipase- im Ruhezustand sind Lipidtropfen der Adipozytenvon Perilipin umgeben, cAMP aktiviert dieProteinkinase A die Perilipin und hormonsensitive Lipase phoshoryliert- phosphyriliertes Perilipin löst sich von Lipidtropfen sodass sich die phosphoryliertehormonsesitive Lipase anlagern kann- das heißt dann Regulation durch TranslokationIM LÖFFLER SIND DAZU TAUSEND ABBILDUNGEN: WELCHE WIR VERWENDEN SOLLEN ISTMIR UNKLAR!- 10 -

Thema 3: Ketonkörpervon EnnoBiochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, FerdiVerweise mit [L] beziehen sich auf „Biochemie und Pathobiochemie“ von Löffler, Petrides, Heinrich;8. Auflage, [BdM] „Biochemie des Menschen“ von Horn; 3. AuflageBedeutung von Ketonkörpern- kleine Moleküle, die bei länger anhaltendem Nahrungsmangel aus Acetyl-CoA gebildetwerden- ausschließlich in Leber gebildet- bei Nahrungsmangel wenig Glucose im Blut viel Lipolyseo durch -Oxidation massenhaft Fettsäuren in Leber abgebauto entsteht viel Acetyl-CoA- Acetyl-CoA nicht membrangängig in Ketonkörper umgewandelto gut membrangängig, gut in Blut löslicho in alle extrahepatischen Gewebe transportiert (v.a. ZNS, Herz, Skelettmuskeln)- Zellen nehmen Ketonkörper auf wieder in Acetyl-CoA umgebaut in Citratzykluseingeschleust- Leber kann Ketonkörper bilden, aber nicht selbst nutzeno Erythrozyten können sie auch nicht nutzen Ketonkörper = lebenswichtiger Glucoseersatzstoff (Energiespender) bei Nahrungsmangel- v.a. für ZNS wichtigo Gehirn benötigt ca. 150 g Glucose / do beim Fasten nur ca. 50 g Glucose zur Verfügungo Differenz durch Abbau von Ketonkörpern kompensierto Gehirn nach 1-2 d auf Nutzung von Ketonkörpern umgestelltBiosynthese von Ketonkörpern (Ketogenese)- zu den Ketonkörpern zählen 3 Metabolite:o Acetoacetat & -Hydroxybutyrat• wichtige Energielieferanten für ZNS, Skelett- & Herzmuskelo Aceton• Im Stoffwechsel keine Bedeutung, wird über Urin und Atemluft unverändertabgegeben für Diagnostik genutzt- da Leber Ketonkörper nicht nutzen kann ständiger Fluss zu extrahepatischen Gewebe- Biosynthese findet in Mitochondrien der Hepatozyten statt- dreistufige Reaktion:1. Umkehrung der Reaktion der -Ketothialase (letztes Enzym in -Oxidation von Fettsären)o aus 2 Molekülen Acetyl-CoA entsteht ein Acetoacetyl-CoA + CoA2. -Hydroxy--Methylglutaryl-CoA-Synthase (HMG-CoA-Synthase)o katalysiert Anheftung von weiterem Acetyl-CoA an Carbonyl-Kohlenstoff vonAcetoacetyl-CoA -Hydroxy--Methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) + CoA- 11 -

3. HMG-CoA-Lyaseo spaltet ein Acetyl-CoA von HMG-CoA ab AcetoacetatBiochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, FerdiSynthese von -Hydroxybutyrato Großteil des Acetoacetats mit NADH reversibel zu -Hydroxybutyrat reduzierto katalysiert durch -Hydroxybutyrat-DehydrogenaseBildung von Acetono durch spontane nicht-enzymatische Decarboxylierung aus Acetoacetat- Acetoacetat und -Hydroxybutyrat ins Blut abgegeben- -Hydroxybutyrat ist Ketokörper mit höchster Konzentration im Blut- [L] S. 409 Abb. 12.12Abbau von Ketonkörpern- entspricht dem letzte Schritten der -Oxidation- findet in Mitochondrien der Zielzellen statt1. Abbau geht von Acetoacetat auso ggf. -Hydroxybutyrat durch -Hydroxybutyrat-Dehydrogenase hergestellt• dabei 1 NADH+H+ freigesetzt in Atmungskette2. Übertragung eines CoA von Succinyl-CoA (aus Citratzyklus) auf Acetoacetato es entsteht Acetoacetyl-CoAo katalysiert durch Succinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Transferaseo (Succinat weiter in Citratzyklus abgebaut)3. Spaltung von 1 Molekül Acetoacetyl-CoA 2 Acetyl-CoAo katalysiert durch Acetoacetyl-CoA-Thiolase (aus -Oxidation)o Acetyl-CoA geht in Citratzyklus ein- [BdM] Abb. S. 144- in Leber keine Succinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Transferase exprimiert Ketonkörper können nicht abgebaut werden- im Gehirn kein Fettsäure-Abbau zur Energiegewinnung, da FS Blut-Hirn Schranke nichtpassieren könnenooKetonkörper können durch Blut-Hirn-SchrankeGehirn hat aber erst nach 1-2 Tagen genug Succinyl-CoA-Acetacetyl-CoA-Transferasezum Abbau von Ketonkörpern exprimiert- 12 -

pathophysiologische Bedeutung von Ketonkörpern- normale Ketonkörper-Konzentration im Blut ist 2 mg/dl- bei Hunger bis 100 mg/dl möglich (metabilische Ketoazidose)Biochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, FerdiKetoazidose- Stoffwechselentgleiung durch zu hohe Konzentration von Ketonkörpern im Blut- Ursache ist starke Unterversorgung des Organismus mit Energie- zur Energiegewinnung wird Fett abgebautoAbbau der Fettsäuren (β-Oxidation) zu Acetyl-CoA• mit Oxalacetat zum Citrat in Citratzyklus eingeschleust- auf anderen Seite benötigen bestimmte Organe Glucose als Energielieferanto in Gluconeogenese aus Oxalacetat aufgebaut- Oxlacetat für beide Wege benötigt Konkurrenz um Oxalacetato Oxalacetat stärker in Gluconeogenese eingeschleusto dadurch fehlt zur Einschleusung von Acetyl-CoA es in Citratzykluso daher nun überschüssiges Acetyl-CoA in Ketogenese in Ketonkörper überführto in den Organen nach Umstellphase als alternative Energiequelle genutzt- plötzlich gesteigerte Synthese von Ketonkörpern führt zum massiven Anstieg derKetonkörper-Konzentration im Bluto u.a. bei Diabetes mellitus, Hunger, Ende der Schwangerschaft- Ketonkörper -Hydroxybutyrat und Acetoacetat sind Derivate der -Hydroxybuttersäure undAcetessigsäure- entsprechend ihrer Konzentration sinkt der pH-Wert des BlutesDiabetes mellitus- Hunger-ähnlicher Zustand- Insulin = Hormon, dass die Lipogenese antreibt Fett in Adipozyten gehalten- krankhafter Insulinmangel massiver Anstieg der Lipolyse stark steigende Ketonkörper-Produktion- Körper kann diese Mengen an Ketonkörpern nicht verbrauchen Anstieg der Ketonkörper-Konzentration im Blut metabolische Ketoazidose- 13 -

lysosomale SpeicherkrankheitenBiochemie- Seminar 6Erarbeitet von Leif, Till, Enno, Ferdi- ca. 45 versch. Krankheiten bekannt, meist monogenetisch bedingt- fehlen von spezifischen lysosomalen Enzymen, Aktivator- oder Transportproteinen Störung des Abbaus in Lysosomen bzw. Transport von Abbauprodukten ins Cytoplasma Ablagerung von nicht mehr abbaubaren Sphingolipiden v.a. in ZNS, Lebe und peripherenMakrophagenMorbus Gaucher- Aktivität der sauren -Glucosidase stark verminderto gezielte Endozytose in Makrophagen gestört- durch Substitutionstherapie behandelbar (enzym replacement therapy, ERT)Niemann-Pick’schen Erkrankung Typ C- Cholesterin ist in den Lysosomen nicht abbaubar- durch Transportproteine NPC1- und NPC2 zum ER und Plasmamembran transportiert- NPC1- und NPC2 bei dieser Erkrankung defekt Cholesterin und Sphingolipide in lysosomalen Kompartimenten gespeichert- v.a. ZNS betroffen- auch Synthese von Neurosteroiden gestört neurologische DefekteMukopolysaccharidosen- führen zur Speicherung von Glycosaminoglykanen durch Mangel der enstprechendenHydrolaseno schwere Skelettdeformitäten und Defizite der Sinnesorganfunktion u./o. derGehirnfunktionSanfilippo Erkrankungo Abbau von Heparansulfat gestört Verhaltungsstörungen, progrediente corticale Neurodegeneration und DemenzMukolipidoseno Bsp: „I-cell desease“• Störung der Bildung von M6P-Resten in lysosomalen Hydrolasen• in mesenchymalen Gewebe nahezu keine lysosomalen Hydrolasen• Bindegewebsdefekte, groben Gesichtszügen, Gingivahyperplasie,Corneatrübung, Kardiomegalie, motorische Störungen, mentale Retadierung• tödlich vor dem 8. Lebensjahr- 14 -