Ikterus - Institut für Klinische Chemie - UniversitätsSpital Zürich

Bilirubinausscheidung

Konjugierung des BilirubinsBilirubin-Monoglucuronid direkt reagierendBilirubin-Diglucuroniddirekt reagierendBilirubin-Albumin-Komplex direkt reagierendunkonjugiertes Bilirubin indirekt reagierendGesamt-Bilirubin – direktes Bilirubin = indirektes Bilirubin

Prinzipielle Ursachen des Ikterus‣ Prähepatischer Ikterus (unkonjugierte Hyperbilirubinämie)» Hämolyse» Gesamt-Bilirubin < 100 mol/L» Direktes/indirektes Bilirubin < 0.2» Urobilinogen im Urin, Bilirubin nicht‣ Hepatischer Ikterus» Absorptionsstörungen (unkonjugierte Bilirubinämie)» Direktes/indirektes Bilirubin 0.2- 0.4» Konjugationsstörungen (unkonjugierte Bilirubinämie)» Direktes/indirektes Bilirubin 0.2- 0.4» Exkretionsstörungen (konjugierte Bilirubinämie)» Direktes/indirektes Bilirubin 0.2- 0.4» Bilirubin im Urin nachweisbar‣ Posthepatischer Ikterus (konjugierte Hyperbilirubinämie)» Verschluss der Gallenwege» Direktes/indirektes Bilirubin > 0.5» Bilirubin im Urin nachweisbar

Ursachen der unkonjugierten Hyperbilirubinämie‣ Prähepatische Genese» Hämolyse (hämolytische Anämie, Transfusion, Hämatom)» Ineffektive Erythropoese- Gesamt-Bilirubin < 100 mol/L- direktes/indirektes Bilirubin < 0.2- Urobilinogen im Urin, Bilirubin nicht‣ Hepatische Genese» Verminderte hepatische Bilirubin-Clearance» Neugeborenen-Ikterus» angeboren» Gilbert-/Meulengracht-Syndrom» Crigler Najjar Syndrome

DD chronische(r)/angeborene(r) Ikterus/HyperbilirubinämieAusschluss eines Bilirubin-Überangebotes(Hb, Retikulozyten, LDH, Haptoglobin)ALT, GGT, CHEpathologischnormalErworbeneHyperbilirubinämieBilirubinunkonjugiert> konjugiertBilirubinkonjugiert >unkonjugiertBilirubin100 mol/lUGT1A1 -Polymorphismen oder MutationenGilbert-Meulengracht Crigler-NajjarBSP RetentionnormalMRP2- MutationenDubin-JohnsonBSP-RetentionpathologischRotor-Syndrom

Genetisch bedingte nicht-hämolytischeHyperbilirubinämien

Ursachen der konjugierten Hyperbilirubinämie‣ Parenchymale Lebererkrankungen» Virushepatitis» Alkoholische Hepatitis» Leberzirrhose» Sepsis» Ischämie» Stauungsleber bei Rechtsherzversagen» Medikamente‣ Stoffwechselerkrankungen» Schwangerschafts-Cholestase» Dubin-Johnson-Syndrom» Rotor-Syndrom‣ Gallenwegserkrankungen» Cholelithiasis» Cholangitis, Cholecystitis» Tumore» Gallengangsstrikturen» Gallengangsatresie

Spektrum der wichtigsten Lebererkrankungen

Die wichtigsten Laborparameter zurErfassung der pathologischen Teilreaktionender geschädigten LeberNekroseFibroseCholestaseMetabolischeInsuffzienz‣Nekrose:ALT (GPT), AST (GOT)GLDH‣Cholestase:Bilirubin (total, direkt, indirekt)GTAlkalische Phosphatase‣Metabolische Insuffizienz:Prothrombinzeit (Quick, INR)PseudocholinesteraseAlbumin, PräalbuminAmmoniak‣Fibrose:Keine direkten MarkerIndirekte Marker s.o.

ALT-Erhöhungen bei verschiedenenErkrankungen der Leber und GallenwegeAnteil (%) Patienten mit ALT Aktivität (U/L)2000Fettleber 25 72 3 0 0 0Metastasenleber 35 55 8 2 0 0Leberzirrhose (ohne PBC*) 14 70 10 5 0 0Gallenwegsverschluss 14 61 14 11 0 0medik.-tox. Leberschaden 19 42 17 19 3 0Chronische Hepatitis 1 42 40 13 4 0Cholangitis, PBC* 0 64 20 8 8 0Akute Virushepatitis 0 0 0 9 34 57Akute Durchblutungsstörung 0 0 0 0 19 81*PBC = Primär biliäre Cirrhose

Klinisch-chemische Kenngrössender LeberzellnekroseSubzelluläreLokalisationLeberspezifitätPlasmahalbwertszeit(h)• AST - 80% Mitochondrien 17 + 520% Zytoplasma• ALT (+) 15% Mitochondrien 47 + 1085% Zytoplasma• GLDH + 100% Mitochondrien 18 + 1

Differentialdiagnostischer Wert desQuotienten (ALT + AST/GLDH)QuotientHinweis auf< 20 VerschlussikterusBiliäre ZirrhoseMetastasenleberakute hypoxische oder toxische Schädigung20 – 50 akute Schübe einer chronischen HepatitisCholestatische Hepatosen> 50 akute VirushepatitisAkute Alkoholhepatitis

Virushepatitiden

Klinische und serologische Befunde beiHepatitis A und Hepatitis CAkute Hepatitis CAkute Hepatitis Achronische Hepatitis C

Klinische und serologische Befunde beiHepatitis B und Hepatitis DAkuteHepatitis BKoinfektion mitHBV und HDVchronischeHepatitis BSuperinfektionvon HBV mit HDV

Serologische und molekulare Befundebei Virushepatitiden

Chronische Hepatitiden

AutoimmunhepatitidenAIC = Autoimmuncholangitis, AIH = AutoimmunhepatitisPBC = Primär biliäre Cirrhose, PSC = primär skerosierende Cholangitis

Medikamentös induzierte Hepatopathien

Häufige Ursachen desakuten LeberzellversagensPrävalenzen von Ursachen des akuten Leberversagens:Laboruntersuchungen zur ätiologischen Abklärungdes akuten Leberversagens:- Acetaminophen-Spiegel - Caeruloplasmin- Hepatitis-Virusserologie - Amanitin- Drogen-Screening - Anti-mitochondriale- Alkohol Antikörper (AMA)

Ätiologien und Folgender LeberfibroseAlkoholParasitenVirenautoimmunDrogen,ToxineFibroseZirrhoseunbekanntCholestaseObstruktiondes venösenAbflussesmetabolischeStörungenPrimäresLeberzell-Karzinom

Ätiologien der Leberzirrhose‣ Medikamentös und toxisch (z.B. Alkohol, Methotrexat, Amiodaron)‣ Chron. Virushepatitis B, C, D‣ Nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH)‣ Autoimmunhepatitis‣ Biliäre Erkrankungen (z.B. Primäre und sekundäre biliäre Zirrhose,Primäre und sekundäre sklerosierende Cholangitis, vanishing bile duct syndrome)‣ Hereditäre Stoffwechselerkrankungen (z.B. Hämochromatose,Mb. Wilson, 1-antitrypsin-Mangel, Glykogenosen Typ und IV, Galaktosämie)‣ Zirkulatorische Störungen (z.B. Chron. Rechtsherzstauung, Budd-Chiari-Syndrom, veno-cclusive disease)‣ Kryptogen

Stoffwechselerkrankungen der Leber‣ Hämochromatose» Transferrin-Sättigung > 60%» Ferritin > 7 mg/l» Eisengehalt der Leber >80 mol/g (>4.5 mg/g)» Lebereisenindex > 2 (Eisengehalt Leber in mol/g /Alter)» Mutationen in HFE (C282Y, H63D) oder anderen Kandidatengenen‣ Morbus Wilson» Coeruloplasmin < 200 mg/l» Gesamtkupfer i.S. < 3 mol/L» Kupfer i. Urin > 100 g/24h» Kupfergehalt in Leber >250 g/g‣ 1-Antitrypsin-Mangel 1-Globuline vermindert 1-Antitrypsin vermindert» Nachweis von Proteinase-Inhibitor-Varianten (IEF, DNA: z.B. PiZZ, PiSZ)

Folgen der Leberfibrose:portale Hypertension und AscitesChild-Plough Klassifikation der Leberzirrhose

Differenzialdiagnostik des Ascites

Cholestase‣ Ursachen:» Mechanisch:Obstruktion extra- und intrahepatischer Gallenwege(z.B. Tumor, Gallenstein)» Funktionell:Störungen der Gallensäurenexkretion‣ Konsequenzen:» Retention von Bilirubin und Gallensäuren im Blut

Klinisch-chemische Diagnostik der Cholestase‣ Hyperbilirubinämie» Ratio direktes Bilirubin/indirektes Bilirubin > 0.5» Nachweis von Bilirubin im Urin‣ Gallensäurenveränderungen» Anstieg der Gesamt-Gallensäuren-Konzentration» Abnahme der Desoxycholsäure-Konzentration» Zunahme der Litocholsäure-Konzentration‣ Erhöhte Plasma-Enzymaktivitäten von» Gamma-Glutamyltransferase ( -GT)» alkalische Phosphatase

-Glutamyltransferase (-GT)‣ Ubiquitär vorkommend‣ Serumaktivität wird nahezu ausschliesslich durch dieLeber bestimmt‣ In der Leber membrangebunden‣ Transfer von -Glutamyl-Resten von Peptiden aufgeeignete Akzeptoren‣ Sensitivster Marker einer hepatobiliären Erkrankung‣ Anstieg v.a. bei Cholestase, unterMedikamenteneinfluss und nach Alkoholkonsum

Alkalische Phosphatase‣ Unspezifisch, da in vielen Geweben exprimiert‣ Zur Gesamtaktivität im Serum tragen v.a. das LeberundKnochenisoenzym bei. ca. 14% stammen vonder intestinalen AP, das renale Isoenzym istphysiologischer-weise nicht nachweisbar‣ Bei unklarer Hyperphosphatasämie empfiehlt sicheine elektrophoretische Auftrennung der Isoenzyme‣ Bei Cholestase kommt es zu einer starken Erhöhungder hepatozellulären AP durch Syntheseinduktion,partielle Solubilisierung des kanikulärenMembransegments, aktive Sekretion, verminderteRezeptor-vermittelte Sekretion

Ursachen veränderter Plasmaaktivitätender Alkalischen Phosphatase‣ Hyperphosphatasämie:» Lebererkrankungen (extrahepatische Cholestase, hepatozelluläreSchädigung, Cholangitis, Lebertumoren, aktive Regeneration)» Osteopathien mit erhöhter Osteoblastenaktivität (ossäreStoffwechselstörungen, Hyperparathyreoidismus, Osteomalazie), OssäreSchädigungen (Metastasen, Myelom, Frakturheilung)» Medikamente (z.B. Chlorpromazin)» Gravidität (letzte Trimenon)‣ Hypophosphatasämie:» Hereditäre, infantile AP-Defizienz» Kretinismus» Achondroplasie» Hypothyreoidismus» schwere Anämie

Differenzialdiagnostik der Cholestase

Ursachen der Schwangerschafts- Cholestase

Die 4 prinzipiellen pathobiochemischenPartialreaktionen der geschädigten LeberNekroseMetabolische InsuffzienzCholestaseFibrose

Laborbefunde bei verschiedenen Hepatopathien