Adaptation endogener Insulinsekretion bei nicht-insulinpflichtigen ...

Adaption der endogenen Insulinsekretion bei nicht-insulinpflichtigen Diabetikerndurch ein individuelles sporttherapeutisches InterventionsprogrammVon der Medizinischen Fakultätder Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachenzur Erlangung des akademischen Gradeseiner Doktorin der Medizingenehmigte Dissertationvorgelegt vonCarolin WestphalausMarlBerichter:Herr PrivatdozentDr. med. Thomas KüpperHerr UniversitätsprofessorDr. med. Günther SchmalzingTag der mündlichen Prüfung: 29. Juni 2011

Inhaltsangabe:1 Einleitung ..................................................................................................... 12 Material und Methode .................................................................................. 92.1 Kollektiv ................................................................................................. 92.2 Methode ............................................................................................... 102.2.1 vorbereitende Maßnahmen ............................................................... 102.2.2 Ernährungsprogramm ....................................................................... 112.2.3 Individuelles Bewegungsprogramm .................................................. 132.2.3.1 Ausdauertraining ........................................................................... 222.2.3.2 Krafttraining.................................................................................... 232.3 Statistik ................................................................................................ 273 Ergebnisse ................................................................................................. 284 Diskussion ................................................................................................. 345 Zusammenfassung .................................................................................... 476 Literatur ...................................................................................................... 497 Anhang ...................................................................................................... 558 Danksagung ............................................................................................... 619 Erklärung zur Datenaufbewahrung ............................................................ 6210 Lebenslauf ................................................................................................. 63

1 EinleitungDas Leben in einer Überflussgesellschaft, welches zum einen gekennzeichnetist durch ein quantitatives Überangebot an Nahrungsmitteln und der oft fettreichenund ballaststoffarmen Nahrungsauswahl, zum anderen durch einenausgeprägten Bewegungsmangel, führt zum stetigen Anstieg der Inzidenz desAuftretens von Stoffwechselerkrankungen. Tritt eine bestimmte Kombinationvon Erkrankungen auf, die als metabolisches Syndrom bezeichnet wird, so bestehtein enorm vergrößertes Risiko für die Entstehung kardiovaskulärer Komplikationen(Renz-Polster 2001).Die International Diabetes Federation (IDF) hat das metabolische Syndrom2005 definiert als eine abdominelle Adipositas mit einem Taillenumfang ≥ 94 cmbei europäischen Männern bzw. ≥ 80 cm bei europäischen Frauen zusammenmit zwei der fünf Faktoren: erhöhte Triglyzeride (> 150 mg/dl), erniedrigtesHDL-Cholesterin (< 50 mg/dl bei Frauen bzw. < 40 mg/dl bei Männern), erhöhterBlutdruck (> 130/85 mmHg) und entweder erhöhte Nüchtern-Plasmaglukose(> 100 mg/dl), ein vorhandener Typ-2-Diabetes oder eine vorausgegangeneTherapie einer dieser Störungen (Herold G. 2006).Auch, wenn diese Erkrankungen häufig in Verbindung miteinander auftreten,stellt schon jeder einzelne Faktor ein erhöhtes Risiko für das Auftreten vonkardiovaskulären Folgeerkrankungen, wie der koronaren Herzkrankheit (KHK)dar.Ungefähr 5% der deutschen Bevölkerung haben einen Diabetes mellitus. Vondiesen 5% haben ungefähr 90% einen Typ 2 Diabetes mellitus. Geschätzt wird,dass etwa ein Drittel der in Europa lebenden Typ-2 Diabetiker mit ihrer Erkrankunglebt, ohne es zu wissen (Halle M. et al. 2008).Bekannt ist, dass Patienten mit einem Typ-2-Diabetes ein 2- bis 6-fach höheresRisiko als Nichtdiabetiker haben, eine koronare Herzkrankheit zu bekommen(Stamler J. et al. 1993; Wilhelm B. et al. 2006). Sie gehören auch ohne vorangegangeneskardiovaskuläres Ereignis zu derselben Hochrisikogruppe wie Pa-1

tienten mit einem stattgehabten Myokardinfarkt (Haffner S.M. et al. 2005;Juutilainen A. et al. 2005; Wilhelm B. et al. 2006).Wenn man es von der anderen Seite betrachtet, kann man Studien zufolge davonauszugehen, dass 30% bis 67% der Patienten mit einer angiographischgesicherten KHK eine gestörte Glukosetoleranz nach WHO-Kriterien aufweisen(Farrer M. et al. 1995; Fujiwara R. et al. 1995; Wilhelm B. et al. 2006).Nach der Durchführung des oralen Glukose-Toleranz-Tests liegt hier der 2-Stunden-Wert im venösen Plasma oder im kapillären Vollblut bei ≥140 mg/dl(7,8 mmol/l) (Kerner W. & B.J. 2008).Die Prävalenz des Diabetes mellitus Typ-2 in Westeuropa steigt jährlich um10% (Pfützner A. & Forst T. 2004 a).Eine Diabetes-Erkrankung liegt nach den Leitlinien der deutschen Diabetes-Gesellschaft dann vor, wenn der Nüchtern-Glukose-Wert ≥ 126 mg/dl(≥ 7,0 mmol/l) oder der Nicht-Nüchtern-Wert (2 Stunden nach der Gabe von 75gGlukose) ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) ist (Halle M. et al. 2008).Der Diabetes mellitus ist eine erbliche chronische Stoffwechselerkrankung, diedurch einen Mangel an Insulin gekennzeichnet ist und in deren Folge, meistnach längerer Krankheitsdauer, Schäden an den Blutgefäßen auftreten.Die Hauptursachen des Diabetes mellitus Typ-2 sind die Insulinresistenz sowiedie Dysfunktion der Beta-Zellen. Als Insulinresistenz bezeichnet man die generelleAbnahme der Insulinempfindlichkeit peripherer Zellen durch genetisch determinierteVeränderungen der Rezeptoren und die Verminderung ihrer Anzahlan der Zelloberfläche. Auch Postrezeptordefekte sind bekannt.Auf molekularer Ebene kommt es zu diesem Zeitpunkt zur Reduktion der Übertragungdes Insulinsignals mit verringerter Aktivierung der Phosphatidylinositol-3-Kinase in der Zelle. Folge ist eine geringere Translokation von Glukosetransportermolekülenin Fett- und Muskelzellen. An der Endothelzelle führt die vermindertePhosphatidylinositol-3-Kinase zu einer Störung der NO-Sekretion undso zur peripheren Vasokonstriktion.Die Insulinresistenz muss daher als eigenständiger Risikofaktor für die Entstehungvaskulärer Komplikationen angesehen werden (Zeng G. et al. 2000;Wilhelm B. et al. 2006).2

Im frühen Verlauf der Erkrankung kommt es zu einem kompensatorischenAnstieg der Insulinsekretion. Der spätere Verlauf ist gekennzeichnet durch eineentstehende Dysfunktion der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Begründetist diese in der Reduktion der aktiven Beta-Zellmasse sowie in direkterGlukosetoxizität und Lipotoxizität.Durch Erschöpfung der katalytischen Kapazität der Spaltungsenzyme kommt eszur verminderten Kompensationsfähigkeit, die sich in dem Verlust der Insulinsekretionund der verminderten Prozessierung des Vorläufermoleküls Proinsulinzum aktiven Insulin und somit im Anstieg des aktiven Proinsulins im Blut zeigt(Pfützner A. & Forst T. 2004 a).Insulin wird in den ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse synthetisiert. Es entstehtaus einem Vorläuferprotein, dem Proinsulin. Das Proinsulin wird über vier Reaktionsschrittemit den Enzymen Proteinase C2 bzw. C3 und CarboxypeptidaseH in zwei Dipeptide und die Peptidhormone C-Peptid (connective peptide) undaktives Insulin aufgespalten. Es wird das Insulin gebildet, welches aus einer A-Kette (21 Aminosäuren) und einer B-Kette (30 Aminosäuren) besteht, die durchzwei Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Das Insulin bildet in den ß-Granula Insulin-Hexamere, welche durch Zink stabilisiert werden. C-Peptid undaktives Insulin werden in äquimolaren Mengen sezerniert. Die katalytischeFunktion der Carboxypeptidase H ist hierbei begrenzt. So kommt es bei Steigerungder Sekretion nach einiger Zeit zur unvollständigen Prozessierung desProinsulins. Die Folge ist Sekretion von intaktem Proinsulin. Der Anteil anunprozessiertem Proinsulin nimmt immer weiter zu und der Anteil an wirksamemInsulin immer weiter ab (Blickle J.F. et al. 2000).Im Plasma wird das intakte Proinsulin von Proteasen abgebaut. Es entstehenPLMs (proinsulin-like-molecules) (Galloway J.A. et al. 1992; Pfützner A. & ForstT. 2004 b). Von diesen Spaltprodukten findet man das Des-31,32-Proinsulin imSerum. Erhöhte Spiegel dieses Spaltproduktes und erhöhte Spiegel intaktenProinsulins sind Hinweis auf die funktionell beeinträchtige Beta-Zelle, vor allemals Folge chronischer Überstimulation der Insulinsekretion. Diese kann zumBeispiel begründet sein in schlecht eingestellten Blutzuckerwerten, aber auch3

auftreten nach Gabe von sekretionsstimulierenden Substanzen (z.B.Sulfonylharnstoffe) (Panahloo A. et al. 1998; Hermann L.S. et al. 1999).Im Verlauf der Erkrankung kommt es teils durch die auftretende chronischeHyperinsulinämie, teils durch die chronische Hyperglykämie zu Folgeerkrankungen,die vor allem die Gefäße betreffen. Eine wichtige Rolle spielthierbei die Glukotoxizität, die die nicht enzymatische Glykosilierung von zahlreichenPlasma- und Zellproteinen und dadurch die Entstehung von AGE-Produkten (advanced glycosylation end products) zur Folge hat.Typische diabetische Sekundärerkrankungen sind die diabetischeGlomerulosklerose, die diabetische Retinopathie und die diabetische Neuropathieals mikroangiopathische Veränderungen und die KHK und Claudicatiointermittens bei makroangiopathischer Manifestation (Renz-Polster 2001).Die diabetische Nephropathie beim Typ-2-Diabetiker ist gekennzeichnet durchunspezifische vaskuläre und tubulointerstitielle Nierenveränderungen als Folgeder Risikofaktoren des metabolischen Syndroms. Sie wird definiert über einepersistierende Mikroalbuminurie (>20mg/dl), eine arterielle Hypertonie, eine abnehmendeglomeruläre Filtrationsrate und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko.Ihre Prävalenz liegt beim Typ-2-Diabetes bei 25% innerhalb von 10 Jahren. Beimanifester diabetischer Nephropathie entwickeln 20% der Typ-2-Diabetiker innerhalbvon 20 Jahren eine terminale Niereninsuffizienz. Ein wichtiger Risikofaktorfür eine schnellere Progredienz der diabetischen Nephropathie ist eineunzureichende Diabeteseinstellung (Einstellung des HbA1c) (Herold G. 2006).Auch die Entwicklung und der Verlauf der diabetischen Retinopathie stehen ineinem Zusammenhang mit der diabetischen Stoffwechselführung. 25% der Typ-2-Diabetiker entwickeln sie innerhalb von 15 Jahren. 30% aller Erblindungen inEuropa sind bedingt durch Diabetes mellitus (Herold G. 2006).Abhängig von der Diabetesdauer und der Diabeteseinstellung ist außerdem dieEntstehung der diabetischen Neuropathie, die nach 10-jähriger Krankheitsdauerbei ca. 50 % der Diabetes-Patienten auftritt (Herold G. 2006).Neben den mikro- und makroangiopathischen Veränderungen steigt durch denDiabetes mellitus auch das Risiko für Resistenzminderung mit häufigen HautundHarnwegsinfektionen, das Risiko der Entstehung einer Fettleber, das für4

ein Coma diabeticum und einen hypoglykämischen Schock sowie das Risikofür einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus.Die Menge der aufgeführten Erkrankungen, deren Auftreten vor allem bedingtist durch eine schlechte Einstellung des Blutzuckerwertes, und die Häufigkeitihres Auftretens in der Bevölkerung zeigen, dass die frühe Erkennung und Behandlungdes Diabetes mellitus Typ-2 sehr wichtig ist.In der Therapie des Diabetes spielen vor der medikamentösen Gabe oralerAntidiabetika und vor der Gabe von Insulin die Ernährung und die körperlicheBewegung eine große Rolle.Die evidenzbasierten Leitlinien der deutschen Diabetes-Gesellschaft im Bezugauf körperliche Aktivität und Diabetes mellitus von 2008 beschreiben, dass derTyp 2- Diabetes neben der Genetik primär durch Adipositas und körperlicheInaktivität determiniert wird. Daraus folgt, dass körperliches Training sowie Gewichtsreduktionwichtige Therapieinhalte sein müssen (Halle M. et al. 2008).Regelmäßiges körperliches Training zusammen mit einer fettmodifizierten, ballaststoffreicheniso- bzw. hypokalorischen Ernährung führen zu einer gesteigertenGlukoseaufnahme der Muskelzelle unter Zunahme der Norepinephrin-,Epinephrin- und Glukagonspiegel. Die Zahl der myozellulärenGlukosetransportermoleküle (GLUT-4-Transporter) nimmt zu und es kommt zuvermehrter Glukoseoxidation und intramyozellulärer Glykogenneubildung. Kontraktionsstimuliertkommt es insulinunabhängig zu einer Translokation vonGLUT-4-Transportern an das Sarkolemm. Die Folge ist die Verminderung dermuskulären und hepatischen Insulinresistenz. Außerdem bewirkt Ausdauersportdie Abnahme erhöhter Glukose- und Triglyzeridwerte und die Senkung vonBlutdruck und Herzfrequenz.Die primären Therapieziele sollen die Abnahme des viszeralen Fettanteils beigleichzeitiger Zunahme der Muskulatur sein, die zur Verminderung der Insulinresistenzführen. Sekundärziele sind die Erniedrigung des LangzeitparametersHbA1c, die Verbesserung des Lipidprofils sowie die Optimierung des Blutdrucks.5

Eine dieser Studien war die IRIS-II-Studie mit 4265 Patienten (Pfützner A. et al.2005 b). Bei Patienten mit einem Typ-2-Diabetes, die unbehandelt oder oraltherapiert waren, wurde neben anderen Nüchternparametern auch das intakteProinsulin gemessen. Verglichen mit dem HOMA-Score, ergaben die Ergebnisseeine Spezifität von 93% und eine Sensitivität von 47% für das intakte Proinsulinals indirekten Marker für die Insulinresistenz (Pfützner A. et al. 2005 b).In einer anderen Studie konnten eine Spezifität von 100% und eine Sensitivitätvon 53% für das intakte Proinsulin als Marker im Vergleich mit der intravenösenGlukosetoleranz gezeigt werden (Pfützner A. et al. 2005 b).Große Relevanz haben diese Erkenntnisse auch deshalb, weil Untersuchungenergeben haben, dass intaktes Proinsulin die Fibrinolyse hemmt. Der Anstieg derKonzentration des intakten Proinsulins im Blut erhöht somit das kardiovaskuläreRisiko und kann als eigenständiger Beitrag zur Erhöhung der Herz-Kreislauf-Mortalität gesehen werden (Pfützner A. & Forst T. 2004 b).Erhöhte Proinsulin- und vor allem erhöhte PLM-Werte (proinsulin-likemolecules)im Plasma haben einen stimulierenden Einfluss auf die Sekretiondes Plasminogen-Aktivator-Inhibitors I (PAI-I), welcher über eineSignaltransduktionskaskade die Fibrinolyse hemmt und so bei einer Gerinnungsaktivierungdie Auflösung von Thromben verhindert. Hierbei scheinen diekardiovaskulären Effekte vor allem von den Spaltprodukten des intakten Proinsulinsim Serum auszugehen (Pfützner A. & Forst T. 2004 b).Eine Erhöhung des intakten Proinsulins zeigt eine beginnende klinisch manifesteBeta-Zell-Erschöpfung an. Ursache ist die Insulinresistenz, welche Behandlungsmaßnahmenzur Resistenzminderung erforderlich macht. Hierzu stehenmehrere mögliche Maßnahmen zur Verfügung. So kann eine Minderungder Resistenz und so auch eine Reduktion des Proinsulinspiegels zum Beispielerreicht werden mit Hilfe von Diät und Bewegung, Metformin, Insulin,Glitazonen und Arcabose (Pfützner A. & Forst T. 2004 b).Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, an einer Gruppe von Probanden, die ein individuellabgestimmtes Sport- und Ernährungsprogramm durchlaufen, die Effizienzdieses Programmes in der Behandlung des Diabetes mellitus zu unter-7

suchen. Zusätzlich soll die Relevanz des Parameters Proinsulin in der Früherkennungund der Therapiekontrolle des nicht insulin-pflichtigen Typ-2 Diabetesmellitus im Rahmen dieses Programms beurteilt werden.8

2 Material und Methode2.1 KollektivUm ein ausreichend großes Kollektiv zu erreichen, wurden die Probanden mitder Hilfe eines Flyers (siehe Anhang) kontaktiert. Die genaue Information überdie Studie und die Teilnahmebedingungen erfolgte außerdem über die Hausärzte,die Diabetologen und durch kompetentes Fachpersonal des Sport- undTherapiezentrums.Das Kollektiv der Studie besteht aus 22 Probanden, wovon 11 Männer und 11Frauen sind, welche ein sporttherapeutisches Interventionsprogramm über 3Monate nach individueller Austestung und Ernährungsberatung in Kursformdurchlaufen haben.Als Einschlusskriterium festgelegt war ein vorliegender nicht-insulinpflichtigerTyp-2-Diabetes mellitus.Zu den Ausschlusskriterien der Studie gehörten orthopädische, internistischeoder sonstige Erkrankungen, die eine Kontraindikation zur Trainingsbelastungdarstellten und so die Teilnahme an dem sporttherapeutischen Interventionsprogrammunmöglich machten. Dazu gehörte auch eine vorliegende Schwangerschaft.Ausgeschlossen waren außerdem Minderjährige und nicht mündigePersonen.9

2.2 Methode2.2.1 vorbereitende MaßnahmenDer Ethikkommission der RWTH Aachen wurde vor Beginn der Studie einMessprotokoll vorgelegt, welches ohne Beanstandung angenommen wurde.Außerdem wurden die Probanden genauestens über den Ablauf der Studie, dieFreiwilligkeit der Teilnahme und die Möglichkeit eines Ausstiegs aus der Studiezu jeder beliebigen Zeit ohne Angabe von Gründen aufgeklärt. Es wurde vonjedem Probanden eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt (Vordrucksiehe Anhang).Sowohl vor als auch nach dem 3-monatigen sporttherapeutischen Interventionsprogrammwurde im Rahmen einer Routinekontrolle bei dem jeweiligenbehandelnden Hausarzt eine Blutabnahme durchgeführt und über ein Einsendelabordie individuellen Proinsulin-, HbA1c- und Blutzuckerwerte bestimmt.Für die jeweiligen Blutabnahmen gab es einen festen Abnahmezeitpunkt um18.00 Uhr am Abend. Zusätzlich wurden die Probanden dazu angehalten, mindestens4 Stunden vor der Abnahme nüchtern zu sein.Außerdem wurde für jeden Probanden vor und nach dem Zeitraum von 3 Monatender BMI berechnet.10

2.2.2 ErnährungsprogrammAlle Probanden haben ein speziell entwickeltes Ernährungsprogramm, welchesaus mehreren Säulen besteht, durchlaufen.Um die dafür benötigten unterschiedlichen Kompetenzen erfüllen zu können,wurde auf eine enge Zusammenarbeit zwischen erfahrenen Vertretern derDiabetologie, der Ernährungsmedizin, der Ökotrophologie und der Diätassistenzgeachtet.Eine wichtige Säule des Programms war die anfängliche und wiederholte Messungund Dokumentation von Körpergewicht, Größe, Bauchumfang und Körperfettanteilmittels Maßband und Waage und die Impedanzmessung mit Hilfe desBody Fat Monitors BF 306 der Firma Omron, die es ermöglichte, einen Verlaufdarzustellen. Da die interindividuelle und die intraindividuelle Abweichung beider Messung mit diesem Gerät relativ groß sind, sind genaue Angaben überÄnderungen des Körperfettanteils im Rahmen dieser Untersuchung nicht sinnvoll.Bestimmt wurde der Körperfettanteil deshalb, um den Probanden eineeventuelle Gewichtszunahme zu Beginn des Trainings als Zunahme durch Zunahmeder Muskelmasse demonstrieren zu können.Zu Beginn des Programms wurden außerdem die individuellen Ernährungsgewohnheitenund Ernährungsfehler herausgestellt. Dieses wurde erreicht durcheinen Erhebungsbogen, mit dessen Hilfe jeder Proband seine Nahrungsaufnahmegenauestens protokollieren sollte. Anhand dieser Informationen war esunter anderem möglich, Essanfälle im Tagesablauf zu erkennen und im Verlaufdes Programms zu verhindern.Zur Bewertung stand ein Computerprogramm der Deutschen Gesellschaft fürErnährung zur Verfügung, welches die individuelle durchschnittliche Kalorienzufuhr,den Fett-, Eiweiß- und Kohlenhydratanteil der Nahrung und die Versorgungmit Vitaminen und Flüssigkeit ermittelt (DGHE Ernährungssoftware, DGE-PC professional, Version 3.0).Anhand dieses Computerprogramms konnte unter Berücksichtigung der Empfehlungender Deutschen Gesellschaft für Ernährung ein spezielles Ernährungskonzeptentworfen werden, das auf jeden Probanden individuell abgestimmtwar.11

Eine weitere wichtige Säule des Ernährungsprogramms war die Vermittlung vonernährungsphysiologischem Wissen. In insgesamt 8 Einheiten je 90 Minutenwurden Vorträge gehalten, die sich mit den Themen Salz, Fett, Kohlenhydrate,Ballaststoffe, Obst, Gemüse, Zuckeraustauschstoffe, Proteine und Insulin beschäftigtenund in denen insbesondere die Gesundheitsgefährdung durchÜbergewicht deutlich gemacht wurde. In der ersten Einheit wurde nach einerkurzen Einführung das Konzept vorgestellt, die Erwartungen wurden dargelegtund das Ernährungsprotokoll wurde erstellt. Die nächsten sechs Kursstundenumfassten die Themen „Trinken und Salze“, „versteckte Fette“, „fettreduzierteLebensmittel – Sinn und Unsinn“, „Kohlenhydrate“, „Kohlenhydrate und die Insulinantwortdes Körpers“ und „Ballaststoffe/Eiweiße/Vitamine“. In der letztenEinheit wurden Fress- bzw. Essfallen im Alltag herausgestellt und erläutert. Außerdemwurden Hilfestellungen für den Alltagstransfer gegeben.Die Erfahrung mit ähnlichen Programmen hat gezeigt, dass die Durchführungverschiedener Maßnahmen sinnvoll ist, um eine gute Compliance zu erzielen,welche essentiell für das Erreichen guter Ergebnisse ist. So wurde die Anwesenheitan den einzelnen Stunden abgezeichnet, um die regelmäßige Teilnahmekontrollieren zu können.Außerdem wurde großer Wert auf die Motivationssteigerung durch Gruppendynamik,positive Verstärkung und Motivationsansätze gelegt, die das Ziel haben,nachhaltige Lifestyle-Änderungen zu erreichen.Als positive Verstärker eingesetzt wurden zum Beispiel materielle Verstärker(Gutschein zur Einlösung im Studio über 5 Euro für jedes abgenommene KilogrammKörpergewicht), die Dokumentation und das Bewusstmachen der Erfolgesowie die Vermittlung der Wahrnehmung eines neuen Körpergefühls verbundenmit modischer Beratung (Müller S. 2011).12

2.2.3 Individuelles BewegungsprogrammDas Bewegungsprogramm wurde individuell auf den jeweiligen Probanden abgestimmt.Es begann mit einem vorbereitenden Training, das neben der Vorbereitungdes Stoffwechsels auch individuelle soziale Probleme und die individuelleMotivation berücksichtigte. In einem ausführlichen Gespräch wurden bisherigeLebensgewohnheiten bezüglich der körperlichen Betätigung im Freizeitbereichherausgestellt, das Ausmaß der körperlichen Betätigung im beruflichenBereich wurde festgestellt und der zeitliche Rahmen eines möglichen Trainingsplansbestimmt. Wichtig hierbei war es, den Trainingsplan so in den Alltagzu integrieren, dass er auch langfristig gut durchführbar ist. Außerdem wurde,wie später ausführlicher beschrieben, der IPN-Test zur Einstufung des individuellenLeistungsstandes durchgeführt. Darauf folgte das Aufbautraining in Formeines extensiven Intervalltrainings. Das Training umfasste zwei Trainingseinheitenvon je 90 Minuten pro Woche. Die Einstufung des jeweiligen Probanden,bzw. das Feststellen des individuellen Leistungsstandes erfolgte vor Trainingsbeginnmit Hilfe des IPN-Tests und eines Muskelfunktionstests.Der IPN-Test ist ein spezieller Test zur Einschätzung der Herzkreislauffunktion,der vom Institut für Prävention und Nachsorge in Köln entwickelt wurde. Er istein Ergometer-Test, bei dem die aerob erreichte Leistung in Watt pro KilogrammKörpergewicht ermittelt wird, ohne eine Ausbelastung erreichen zumüssen. Anhand alters- und geschlechtsspezifischer Norm-Soll-Leistungstabellen wird die individuell optimale Trainingsherzfrequenz festgelegt.Zu den Testvoraussetzungen gehören die Bereitstellung eines geeigneten Fahrradergometers,die Erfassung möglicher Kontraindikationen durch genaues Informierenüber Konstitution und Gesundheit des Probanden und die Berücksichtigungeventueller externer Einflussfaktoren, wie zum Beispiel Temperatur,psychische Verfassung oder Medikation. Bei Personen über 35 Jahren ist außerdemdie Durchführung eines Belastungstests ärztlich empfohlen. Beendetwird der Test, wenn in einer Stufe die festgelegte Herzfrequenzobergrenze bzw.Zielherzfrequenz erreicht wird, nachdem die jeweilige Belastungsstufe zu Endegefahren wurde. (Tab.1, Tab.2) Gründe für ein sofortiges Abbrechen der Testungkönnen zum Beispiel muskuläre Erschöpfung, ein subjektives Schwächegefühl,Blässe oder Atemnot sein.13

Die individuelle Zielherzfrequenz wird anhand von Tabellen bestimmt, die dieParameter Alter, Ruheherzfrequenz und derzeitigen Fitnesszustand berücksichtigen.(Tab.1, Tab.2)Im ersten Schritt wird mit Hilfe des Alters und der Ruheherzfrequenz eine vorläufigeZielherzfrequenz festgelegt. Im zweiten Schritt wird zusätzlich die Trainingshäufigkeitberücksichtigt und der berechnete Wert dementsprechend korrigiert.Tabelle 1: Voreinstufung für den IPN-Test: Definition des Ziel-/Abbruchkriteriums (Zielherzfrequenzpro Minute) nach Ruheherzfrequenz und Lebensalter (Institut für Präventionund Nachsorge 2004)RHFAlter< 20 J. 20-29 J. 30-39 J. 40-49 J. 50-59 J. 60-69 J. ≥ 70 J.< 50/min. 140 135 130 125 115 110 10550-59/min. 145 140 135 125 120 115 11060-69/min. 145 145 135 130 125 120 11570-79/min. 150 145 140 135 130 125 12080-89/min. 155 150 145 140 135 125 125≥ 90/min. 160 155 150 145 135 130 125Tabelle 2: Voreinstufung für den IPN-Test: Definition des Ziel-/Abbruchkriteriums unterzusätzlicher Berücksichtigung der Trainingshäufigkeit (ausdauerrelevante Aktivitäten)(Institut für Prävention und Nachsorge 2004)Sport-TypMindesthäufigkeit / Woche(Einheiten)Stunden/WocheAufschlagkein Ausdauertraining - - -wenig Ausdauertraining 1-2 mal ≤ 1 Stunde -moderat Ausdauertraining 2-3 mal 1-2 Stunden plus 5viel Ausdauertraining 3-4 mal 2-4 Stunden plus 10sehr viel Ausdauertraining > 4 mal > 4 Stunden plus 1514

Nach Festlegen der individuellen Zielherzfrequenz, die als Abbruchkriterium desspäter durchgeführten Ergometer-Tests gilt, wird das individuelle Belastungsschemaherausgefunden.Als individuelles Belastungsschema kann gewählt werden zwischen dem WHO-Verfahren (25 Watt Anfangswiderstand, 25 Watt Steigerung alle 2 Minuten) (Institutfür Prävention und Nachsorge 2004) und dem Hollmann-Venrath-Schema(30 Watt Anfangswiderstand, 40 Watt Steigerung alle 3 Minuten) (Institut fürPrävention und Nachsorge 2004). Da die Zielherzfrequenz frühestens nach 10Minuten erreicht werden soll, ist es wichtig, dass das geeignete Schema nachindividuellem Fitnesszustand ausgewählt wird. Welches Verfahren für den jeweiligenProbanden geeignet ist, wird rechnerisch anhand von Norm-Soll-Tabellen entschieden (Institut für Prävention und Nachsorge 2004).Unter Berücksichtigung von Alter und aktuellem Trainingszustand, im Bezug aufAusdauertraining, werden ein Wert für die mögliche Belastung pro KilogrammKörpergewicht und ein Grenzgewicht ermittelt. (Tab.3, Tab.4) Liegt der Probandmit seinem individuellen Gewicht unterhalb dieses Wertes, so wird das WHO-Schema angewendet, liegt er oberhalb davon, so kommt das Hollmann-Venrath-Schema zur Anwendung.15

Tabelle 3: Die Grenzgewichte bei Männern in Abhängigkeit von Alter und Trainingshäufigkeitzur Zuordnung des jeweiligen Belastungsschemas (Institut für Prävention undNachsorge 2004)TrainingshäufigkeitKeinTrainingWenigTrainingModeratesTrainingVielTrainingSehrvielTrainingAlterZuordnungskriterienLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kgLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kgLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kgLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kgLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kg< 30J.30-34J.35-39J.40-44J.45-49J.50-54J.55-59J.> 60J.1,45 1,38 1,31 1,23 1,16 1,09 1,02 0,94103,6 108,7 114,5 122,0 129,3 137,6 147,1 159,61,70 1,62 1,53 1,45 1,36 1,28 1,19 1,1188,30 92,90 98,00 103,8 110,3 117,7 126,1 135,82,00 1,90 1,80 1,70 1,60 1,50 1,40 1,3075,00 79,00 83,30 88,20 93,80 100,0 107,1 115,43,00 2,85 2,70 2,55 2,40 2,25 2,10 1,9550,00 52,60 55,60 58,80 62,50 66,70 71,40 76,904,00 3,80 3,60 3,40 3,20 3,00 2,80 2,6037,50 39,50 41,70 44,10 46,90 50,00 53,60 57,7016

Tabelle 4: Die Grenzgewichte bei Frauen in Abhängigkeit zu Alter und Trainingshäufigkeitzur Zuordnung des jeweiligen Belastungsschemas (Institut für Prävention und Nachsorge2004)TrainingshäufigkeitKeinTrainingWenigTrainingModeratesTrainingVielTrainingSehrvielTrainingAlterZu-OrdnungskriterienLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kgLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kgLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kgLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kgLeistung inWatt/kgGrenzgewichtin kg< 30J.30-34J.35-39J.40-44J.45-49J.50-54J.55-59J.> 60J.1,15 1,09 1,04 0,98 0,92 0,86 0,81 0,75130,4 137,6 144,2 153,1 163,0 174,4 185,2 200,01,40 1,32 1,23 1,15 1,06 0,98 0,89 0,81107,1 114,1 122,0 131,0 141,5 153,9 168,5 186,31,70 1,58 1,46 1,34 1,22 1,10 0,98 0,8688,2 94,9 102,7 111,9 130,0 136,3 153,1 174,42,40 2,23 2,06 1,89 1,72 1,55 1,38 1,2162,5 67,3 72,8 79,4 87,2 96,8 108,7 124,03,40 3,23 3,06 2,89 2,72 2,55 2,38 2,2144,1 46,4 49,0 51,9 55,2 58,8 63,0 67,917

Der Test wird nach dem individuell ausgesuchten Schema durchgeführt, bis dieentsprechende Herzfrequenzobergrenze erreicht ist. Die entsprechende Watt-Leistung wird notiert und durch die Kilogramm Körpergewicht geteilt. Um eingenaueres Ergebnis zu bekommen, wird eine Interpolationsformel angewendet:Testergebnis = W1 + (W2 – W1) x ((HF – HF1) / (HF2 – HF1))wobei gilt:W1 : vorletzte Belastungsstufe, bevor die Zielherzfrequenz (entsprechend derVoreinstellung) erreicht bzw. überschritten wurde; Angabe in WattW2 : letzte Belastungsstufe, bei der die Zielherzfrequenz (entsprechend derVoreinstellung) erreicht bzw. überschritten wurde; Angabe in WattHF : Herzfrequenz der individuellen VoreinstellungHF1 : Herzfrequenz, die am Ende der vorletzten Wattstufe (W1) ermittelt wurdeHF2 : Herzfrequenz, die am Ende der letzten Wattstufe (W2) ermittelt wurdeDer errechnete relative Watt-Wert wird anschließend durch das Körpergewichtin kg geteilt. In der geschlechtsspezifischen Norm-Soll-Wert-Tabelle (Tab.5,Tab.6) wird in der Spalte des entsprechenden Alters das Ergebnis dieser Rechnungaufgesucht und der Faktor für die Festlegung der individuellen Belastungsintensität(X in %) bestimmt.18

Tabelle 5: relative Watt-Soll-Leistung (pro kg) bei Männern (angepasste Faktoren 6/2004)(Institut für Prävention und Nachsorge 2004)XLA< 30J.30-34J.35-39J.40-44J.45-49J.50-54J.55-59J.> 60J.Bewertung0,50 1,45 1,38 1,31 1,23 1,16 1,09 1,02 0,94 - -0,51 1,50 1,43 1,35 1,28 1,20 1,13 1,05 0,98 - -0,52 1,55 1,47 1,40 1,32 1,24 1,16 1,09 1,01 - -0,53 1,60 1,52 1,44 1,36 1,28 1,20 1,12 1,04 - -0,54 1,65 1,57 1,49 1,40 1,32 1,24 1,16 1,07 - -0,55 1,70 1,62 1,53 1,45 1,36 1,28 1,19 1,11 -0,56 1,75 1,66 1,58 1,49 1,40 1,31 1,23 1,14 -0,57 1,80 1,71 1,62 1,53 1,44 1,35 1,26 1,17 -0,58 1,85 1,76 1,67 1,57 1,48 1,39 1,30 1,20 -0,59 1,90 1,81 1,71 1,62 1,52 1,43 1,33 1,24 -0,60 2,00 1,90 1,80 1,70 1,60 1,50 1,40 1,30 Ø0,61 2,20 2,09 1,98 1,87 1,76 1,65 1,54 1,43 Ø0,62 2,40 2,28 2,16 2,04 1,92 1,80 1,68 1,56 Ø0,63 2,60 2,47 2,34 2,21 2,08 1,95 1,82 1,69 +0,64 2,80 2,66 2,52 2,38 2,24 2,10 1,96 1,82 +0,65 3,00 2,85 2,70 2,55 2,40 2,25 2,10 1,95 +0,66 3,20 3,04 2,88 2,72 2,56 2,40 2,24 2,08 + +0,67 3,40 3,23 3,06 2,89 2,72 2,55 2,38 2,21 + +0,68 3,60 3,42 3,24 3,06 2,88 2,70 2,52 2,34 + +0,69 3,80 3,61 3,42 3,23 3,04 2,85 2,66 2,47 + +0,70 4,00 3,80 3,60 3,40 3,20 3,00 2,80 2,60 + +19

Tabelle 6: relative Watt-Soll-Leistung (pro kg) bei Frauen (angepasste Faktoren 6/2004)(Institut für Prävention und Nachsorge 2004)XLA< 30J.30-34J.35-39J.40-44J.45-49J.50-54J.55-59J.> 60J.Bewertung0,50 1,15 1,09 1,04 0,98 0,92 0,86 0,81 0,75 - -0,51 1,2 1,14 1,08 1,02 0,96 0,90 0,84 0,78 - -0,52 1,25 1,19 1,13 1,06 1,00 0,94 0,88 0,81 - -0,53 1,3 1,24 1,17 1,11 1,04 0,98 0,91 0,85 - -0,54 1,35 1,28 1,22 1,15 1,08 1,01 0,95 0,88 - -0,55 1,40 1,33 1,26 1,19 1,12 1,05 0,98 0,91 -0,56 1,45 1,38 1,31 1,23 1,16 1,09 1,02 0,94 -0,57 1,50 1,43 1,35 1,28 1,20 1,13 1,05 0,98 -0,58 1,55 1,47 1,40 1,32 1,24 1,16 1,09 1,01 -0,59 1,60 1,52 1,44 1,36 1,28 1,20 1,12 1,04 -0,60 1,70 1,62 1,53 1,45 1,36 1,28 1,19 1,11 Ø0,61 1,80 1,71 1,62 1,53 1,44 1,35 1,26 1,17 Ø0,62 2,00 1,90 1,80 1,70 1,60 1,50 1,40 1,30 Ø0,63 2,10 2,00 1,89 1,79 1,68 1,58 1,47 1,37 +0,64 2,30 2,19 2,07 1,96 1,84 1,73 1,61 1,50 +0,65 2,40 2,28 2,16 2,04 1,92 1,80 1,68 1,56 +0,66 2,60 2,47 2,34 2,21 2,08 1,95 1,82 1,69 + +0,67 2,80 2,66 2,52 2,38 2,24 2,10 1,96 1,82 + +0,68 3,00 2,85 2,70 2,55 2,40 2,25 2,10 1,95 + +0,69 3,20 3,04 2,88 2,72 2,56 2,40 2,24 2,08 + +0,70 3,40 3,23 3,06 2,89 2,72 2,55 2,38 2,21 + +20

Mit bekanntem Faktor X kann für den Probanden die dazugehörige Trainingsherzfrequenzermittelt werden:a) Radfahren: THF = RHF + ((220- LA) - RHF)) • Xb) Laufen/Walken/Cross-Training: THF = RHF + ((220- ¾ LA) - RHF)) • XErläuterungen zur Formel:THF: Trainingsherzfrequenz,RHF: Ruheherzfrequenz,LA: Lebensalter,X: Belastungsfaktor (%)Anhand der Tabelle kann neben dem Faktor für die Festlegung der individuellenBelastungsintensität auch der Trainingszustand nach allgemeiner Datenlage inder Literatur bewertet werden. Die Bewertung beginnt an der Untergrenze imsporttherapeutischen Bereich und umfasst an der Obergrenze gut Ausdauertrainierte,jedoch keine Profisportler.Der Muskelfunktionstest ist ein submaximaler Wiederholungstest. Bestimmtwird hier die maximale Wiederholungsrate unter richtigem Training, wobei Veränderungender Atmung, Veränderungen in der Koordination und Mitbewegungals Parameter für den Abbruch gelten.Generell ist das Ziel des Trainings die Förderung von Komplexbewegungen.Das Training kleiner Muskelgruppen kann aufgrund ärztlicher Empfehlung inEinzelfällen hinzugenommen werden.Entsprechend der Anfangstestung mithilfe des IPN-Tests bzw. des Muskelfunktionstestsbesteht auch das eigentliche Training sowohl aus Ausdauertraining,als auch aus Muskelaufbautraining (Institut für Prävention und Nachsorge2004; Müller S. 2011).21

2.2.3.1 AusdauertrainingFür das Ausdauertraining stehen das Fahrradergometer, das Liegendergometer,der Crosstrainer (Abb. 2) oder das Laufband (Abb. 1) zur Verfügung. DieTrainingszeit auf dem Fahrradergometer, dem Liegendergometer und auf demCrosstrainer soll ca. 1 Stunde, die auf dem Laufband ca. ½ Stunde betragen,wobei das Training bei niedriger Belastung durchgeführt werden soll.Abbildung 1: Laufband: Go21Abbildung 2: Crosstrainer: Go21Für das Laufband bedeutet das zum Beispiel, dass der Proband gehend undnicht laufend trainieren soll. Die Belastung kann dabei über die Steigung variiertwerden. Allerdings ist es hierbei wichtig darauf hinzuweisen, dass die Steigungnicht über 10% betragen darf, da in dem Fall die Belastung für die Achilles-Sehne zu groß werden würde. Außerdem ist es wichtig, dass die Ferse beimGehen aufgesetzt wird und der Fuß komplett abrollt. Das Training erfolgt pulsgesteuert.Die Herzfrequenz, die maximal erreicht werden soll wird anhand desLebensalters berechnet. Für Frauen gilt dabei: HF max. = (226 – Lebensalter) x0,6. Für Männer gilt: HF max. = (220 – Lebensalter) x 0,6.22

2.2.3.2 KrafttrainingDas Krafttraining soll mit 20 bis 30 Wiederholungen bei niedriger Belastungdurchgeführt werden, dessen Rahmen bei dem Erstellen des Trainingsplansindividuell festgelegt wird. Die Belastung soll sich immer im Bereich von 30 bis40 % der Maximalkraft befinden und die Bewegungen sollen den physiologischenBewegungsablauf nachahmen. Ziel des Krafttrainings ist es, alle großenMuskelgruppen des Körpers zu stärken.Für das Training der Beine steht die sogenannte Beinpresse (Epic), FirmaProxomed, zur Verfügung. (Abb.3, Abb.4) Durch ein ständiges Auf- undAbbewegen der Beine wird vor allem der Musculus quadriceps femoris trainiert.Durch eine weite Beinstellung kann die Muskelkontraktion auch in Richtung derAdduktoren verlagert werden. Das Gerät garantiert durch die Ausführung einesBogens die Beibehaltung eines physiologischen Bewegungsablaufs und verhindertdadurch die Entstehung eines Hohlkreuzes während des Trainings.Für die Durchführung eines richtigen Trainings, das trainingsbedingte Schädigungenanderer Körperregionen verhindert, ist es wichtig, dass der Probandden Kopf als Verlängerung der Wirbelsäule hält und die Fußspitzen etwas nachaußen rotiert. Als Anhaltspunkt für die Bewegungsbahn dient die Neutralnullmethode(90/0/170). Es kommt während der Übung also weder zur komplettenStreckung noch zur kompletten Beugung.Je nach persönlichem Befinden des Probanden kann die Übung auch in Oberkörperrücklagedurchgeführt werden. In dem Fall werden die Bauchmuskeln mitangespannt. Außerdem führt die liegende Position dazu, dass das Becken stabilisiertund das Hohlkreuz verhindert wird.Abbildung 3: Beinpresse (Beugestellung)Abbildung 4: Beinpresse (Streckstellung)23

Das Training des Rückens ist mit Hilfe des Ruderzugs erfolgt (Abb.5). Zur beteiligtenMuskulatur beim Training mit dem Ruderzug gehören der M.latissimusdorsi, der M.supraspinatus, der M.trapezius (Pars transversa), der M.deltoideus(Pars spinata), der M.biceps brachii, der M.brachialis und der M.brachioradialis.Der Proband setzt sich aufrecht und frontal vor das Zuggerät und stellt die angewinkeltenFüße leicht vor die Knie auf die vorgegebene Abstützung. Hierdurchkann ein Hohlkreuz vermieden werden. Der Kopf bildet die natürliche Verlängerungder Wirbelsäule, während der Oberkörper mit dem unteren Teil desBrustbeines an dem Brustpolster lehnt. Während der gesamten Zugbewegungsoll der Rücken gerade bleiben und die Schultern dürfen nicht angehoben werden.Abbildung 5: Ruderzug: Go21Der Aufbau der Bauchmuskulatur erfolgt ohne spezielle Geräte individuell aufder Matte als Stabilisationsübung. Diese Art des Trainings trägt zur Schonungder Wirbelsäule bei. Eine Maßnahme, die dieses zusätzlich unterstützt, ist dieErhöhung des Kopfes.Im Mittelpunkt des Trainings der Bauchmuskulatur stehen hier isometrische Anspannungsübungennach Brunkow. Dabei winkelt der Proband das Bein an unddrückt es gegen einen isometrischen Widerstand, in diesem Fall seine eigeneHand. Diese Position soll 3 bis 5 Sekunden gehalten und wiederholt werden.(Abb.6)24

Abbildung 6: Training der Bauchmuskulaturunter Anleitung: Go21Lag keine medizinische Problematik vor, so trainierten die Probanden auch dieSchultermuskulatur. Dazu wurden der Lat.-Zug oder auch hier der Ruderzugeingesetzt. Bei dem Training mit dem Lat.-Zug (Abb.7, Abb.8) wird der Oberkörpermit angehobenem Brustbein nach hinten gelehnt und die Stange etwasweiter als schulterbreit gehalten, wobei die Handflächen nach vorne zeigen. DieStange wird zur oberen Brust geführt, die Ellbogen zeigen nach hinten außen.Die Schulterblätter sollen möglichst weit zueinander geführt werden. Der Rückenmuss während des Trainings gerade gehalten werden. Beansprucht werdenhierbei der Deltamuskel, der Trapeziusmuskel, der M.latissimus dorsi, derBicepsmuskel, der M.infraspinatus und der M.rhomboideus major.Abbildung 7: Lat.-ZugStreckhaltung: Go21Abbildung 8: Lat.-Zug Beugehaltung:Go2125

Alternativ kamen auch das Armkurbelergometer, Seilzüge oder in Einzelfällenfreies Kurzhanteltraining zum Einsatz. Dieses benötigte allerdings eine physiotherapeutischebzw. sporttherapeutische Empfehlung und eine Einweisung innerhalbeiner Einzeltherapie.Neben dem richtigen Gebrauch der Geräte und der korrekten Ausführung derBewegung ohne den Einsatz von Impulskräften ist auch zu beachten, dass derProband ruhig und gleichmäßig atmet. Pressatmung ist zu vermeiden.Die individuelle Durchführung des Trainings wurde mindestens einmal in sechsWochen kontrolliert und gegebenenfalls angepasst.26

2.3 StatistikZur statistischen Auswertung kam das Statistikprogramm Origin 8.0 zur Anwendung.Die Werte des Proinsulins, des HbA1c und des BMI wurden vor und nach 3-monatigem Zeitintervall, in dem die Intervention durchgeführt wurde bestimmtund die jeweiligen Parameter zunächst mit Hilfe des T-Tests für abhängigeStichproben miteinander verglichen.Aufgrund der Limitierungen des T-Testes bei begrenzter Kollektivgröße, wurdezusätzlich der Wilcoxon-signed-rank-Test benutzt.Dies ist der gängige Test zum nicht parametrischen Vergleich zweier abhängigerStichproben. Er basiert auf einer Rangreihe der absoluten Wertepaardifferenzen.Er macht keine Annahmen über die Wahrscheinlichkeitsverteilungder untersuchten Variablen und ist deswegen auch anwendbar, wenn die beivielen statistischen Aussagen notwendigen Verteilungsvoraussetzungen nichterfüllt sind. Der Wilcoxon-signed-rank-Test prüft anhand zweier gepaarterStichproben die Gleichheit der zentralen Tendenzen der zugrundeliegendenGrundgesamtheiten (Bühl A. & Z.P. 1994; Bortz J. et al. 2008).Neben denjenigen Probanden, bei denen sich sowohl der Proinsulin- wie auchder HbA1c-Wert im Verlauf vermindert hat (Responder) und denjenigen Probanden,bei denen sich keiner der beiden Werte vermindert hat (Non-Responder), lassen die erhobene Werte einige Low-Responder erkennen. AlsLow-Responder definiert sind die Probanden, bei denen sich über den untersuchtenZeitraum entweder nur der Proinsulin- oder nur der HbA1c-Wert verminderthat und der jeweils andere Wert gleich geblieben ist oder sich erhöhthat. Eine Detailauswertung der Daten soll mögliche Parameter zur Erkennungvon Low-Respondern ermitteln.27

3 ErgebnisseUntersuchter Primärparameter ist das Proinsulin als Vorläuferprotein des Insulin.Untersuchte Sekundärparameter sind das HbA1c, ein Glykoprotein, imVolksmund auch „Langzeitblutzucker“ genannt, das in der Therapiekontrolle beiDiabetikern eingesetzt wird und eine Halbwertszeit von 3 Monaten hat, der Blutzuckerspiegelals Überwachungsparameter zum Aufdecken von Blutzuckerentgleisungensowie der BMI.Tabelle 7: Werte der Parameter Proinsulin (pmol/l), HbA1c (%), BZ (mg/dl) und BMI(kg/m²) vor (1) und nach (2) der Durchführung des 3-monatigen InterventionsprogrammesnProinsulin(1)Proinsulin(2)HbA1c(1)HbA1c(2)BZ (1) BZ (2) BMI (1) BMI (2)1 41,4 10,4 6,3 6 102 85 36,5 34,52 14 4,8 5,7 5,7 77 78 44,7 41,63 67,1 73,9 5,1 4,2 83 80 29,3 28,74 16,8 12,8 5,4 5,5 86 91 39,1 38,25 21,3 38 5,9 6 88 96 47,3 43,96 15,8 11,1 5,2 5,3 87 85 40,7 38,47 15,6 17,4 6,2 5,9 92 82 49,1 43,78 13,9 9,6 4,9 5 78 83 42 409 23,9 24,5 7 5,4 125 100 38 37,610 16,8 7,9 5,4 5,8 89 83 38 3611 12,3 7,9 5,4 5,9 99 84 31,8 2912 26,7 31,3 7,4 7,6 106 122 37,7 37,613 18 10,9 4,5 5 73 83 32,5 29,714 13 8,6 6,3 7,1 131 146 47,4 45,215 8 3,4 7,2 7 100 160 - -16 63,5 86,2 6,4 6,6 178 142 27,9 25,817 7,2 6,9 6,3 6,4 96 93 38,3 37,818 11,2 10,9 6,7 5,3 102 99 39,6 37,419 8 7,6 7,2 7 100 160 26,8 24,520 16,4 15,4 7 5,8 126 104 37,6 35,521 63,5 43,7 6,4 6,6 178 142 34,8 33,422 9 6,8 5,5 5 85 86 33,6 30,128

Die Auswertung der gemessenen Werte ergibt eine tendenzielle Besserung derProinsulinkonzentration mit p=0,12.Der Vergleich der Mittelwerte zeigt eine Senkung des Proinsulinwertes um 2,43pmol/l. Bei 16 Probanden ist der Proinsulinwert gesunken, bei 6 Probanden ister gestiegen.Abbildung 9: Proinsulinkonzentration vor und nach dem 3-monatigen Interventionsprogramm9080Proinsulinkonzentration [pmol/l]7060504030201001 2MessungAbbildung 10: Proinsulinkonzentration vor und nach dem 3-monatigen Interventionsprogramm29

Der HbA1c-Wert ist leicht, nicht signifikant gesunken p= 0,51. Der Vergleich derMittelwerte ergibt eine Senkung des HbA1c-Wertes um 0,15%. Bei 9 Probandenist der HbA1c-Wert gesunken, bei einem Probanden ist er gleich gebliebenund bei 12 Probanden gestiegen.Abbildung 11: HbA1c-Konzentration vor und nach dem 3-monatigen Interventionsprogramm8,07,57,06,5HbA1c [%]6,05,55,04,54,01 2MessungAbbildung 12: HbA1c-Konzentration vor und nach dem 3-monatigen Interventionsprogramm30

Der Vergleich der Mittelwerte der gemessenen BMI-Werte ergibt eine hoch signifikanteBesserung um 2,1 kg/m² das entspricht p

Tabelle 8: Im Zeitraum der Untersuchung vorliegende Medikation im Zusammenhang mitden Proinsulin-Werten (pmol/l) vor und nach Durchführung des Interventionstrainingsn Proinsulin (1) Proinsulin (2) Medikation1 41,4 10,4 Ø2 14 4,8 Ø3 67,1 73,9 Ø4 16,8 12,8 Ø5 21,3 38 Ø6 15,8 11,1 Ø7 15,6 17,4 Ø8 13,9 9,6 Ø9 23,9 24,5 Ø10 16,8 7,9 nicht bekannt11 12,3 7,9 Metformin12 26,7 31,3 nicht bekannt13 18 10,9 Ø14 13 8,6 Metformin15 8 3,4 Metformin16 63,5 86,2 Ø17 7,2 6,9 nicht bekannt18 11,2 10,9 Metformin19 8 7,6 nicht bekannt20 16,4 15,4 Metformin21 63,5 43,7 Metformin22 9 6,8 MetforminDie Berechnung der Veränderung der Proinsulin-Werte unter Berücksichtigungder Einnahme von Metformin vor und während der Durchführung des Programmes,ergibt eine nicht signifikante Besserung der Werte mit p=0,7 bei derGruppe ohne Medikation und eine signifikante Besserung mit p=0,02 in derGruppe der Probanden, die Metformin eingenommen haben.32

Die statistische Auswertung des HbA1c ergab sowohl in der Gruppe der Probandenohne (p=0,69), wie auch in der Gruppe mit Metformin in der Medikation(p=0,5) keine signifikante Veränderung.Die statistische Auswertung des BMI hingegen zeigte in beiden Gruppen einesignifikante Veränderung (ohne Metformin p=0,001, mit Metformin p=0,03).33

4 DiskussionDie statistische Auswertung der erhobenen Werte ergibt eine tendenzielle Besserungder Proinsulinkonzentration mit p=0,12 und eine leichte, nicht signifikanteBesserung der HbA1c-Konzentration. Der Vergleich der Mittelwerte zeigt eineSenkung des Proinsulinwertes um 2,43 pmol/l. Bei 16 Probanden ist der Proinsulinwertgesunken, bei 6 Probanden gestiegen.Der Vergleich der Mittelwerte des HbA1c ergibt eine Senkung des HbA1c-Wertes um 0,15%. Bei 9 Probanden ist der HbA1c-Wert gesunken, bei einemProbanden ist er gleich geblieben und bei 12 Probanden gestiegen.Bei dem Vergleich der Mittelwerte bezüglich des BMI zeigt sich eine hoch signifikanteSenkung des BMI um 2,1 kg/m² (p

Bei vielen Menschen, insbesondere bei Übergewichtigen, kann eine Insulinresistenznachgewiesen werden, ohne dass ein klinisch manifester Typ-2-Diabetes vorliegt. Diese Menschen sind in der Lage, den steigenden Insulinbedarfdauerhaft zu kompensieren (Pfützner A. & Forst T. 2004 b).Bei ungefähr einem Drittel dieser Menschen kommt es zu einem späteren Zeitpunktzusätzlich zu einer Dysfunktion der Beta-Zellen und erst so zu einem manifestenDiabetes mellitus Typ-2 (Pfützner A. & Forst T. 2004 b).Studien haben aber gezeigt, dass die Entwicklung der makrovaskulären Schädigungenbereits in einem frühen Stadium einsetzen kann. Eine Insulinresistenzwar zu diesem Zeitpunkt in einer milden Ausprägung bereits nachweisbar. Auchkonnten bei vielen Typ-2-Diabetikern schon bei der Erstdiagnose vorliegendenicht reversible makrovaskuläre Schäden festgestellt werden (Haffner S.M. etal. 1993; Reaven G.M. et al. 1993; Pfützner A. & Forst T. 2004 b).Die Klassifikation der Patienten erfolgt in der Praxis bisher überwiegend durchdie Bestimmung von HbA1c und Glukose. Zusätzlich bestimmt werden Lipide,BMI und Blutdruck. Jedoch werden mit diesen Parametern ausschließlichSymptome bewertet. Eine genaue Betrachtung der zugrunde liegenden Störungen,Insulinresistenz und Beta-Zell-Dysfunktion, ist hierdurch nicht möglich,könnte aber bei der Auswahl der geeigneten Therapie behilflich sein (PfütznerA. et al. 2008).Eine neue Klassifikation soll helfen können, für jeden Patienten die geeignetetägliche Therapie auszuwählen und zu optimieren. Klassifiziert wird in den StadienI-III b. Zu Stadium I werden Insulin sensitive Patienten mit normaler quantitativerInsulinsekretion gezählt, bei denen eine Störung der ersten Phase derInsulin-Antwort vorliegt. Das Stadium II bedeutet fortschreitende Insulinresistenz,aufgrund welcher die Insulinsekretion in der Beta-Zelle gesteigert wird.Im Stadium III a kommt es zur Erschöpfung der katalytischen Kapazität. DerSpiegel an intaktem Proinsulin im Blut steigt. Stadium III b schließlich ist gekennzeichnetdurch die komplette Erschöpfung der Beta-Zell-Sekretion(Pfützner A. & Forst T. 2004 a).35

Anhand dieser Klassifikation wird deutlich, dass die jeweilige Therapie individuelldem Stadium angepasst werden muss, in dem der Patient sich befindet. Patientenin den Stadien I und II profitieren deutlich von einer Therapie mit Medikamentenzur Förderung der Insulin-Sekretion sowie von Maßnahmen, die zurVerringerung der Insulin-Resistenz und somit zur Reduktion des intakten Proinsulinspiegelsim Blut beitragen. Zu diesen Maßnahmen gehören neben der Gabevon Thiazolidindionen (Insulin-Sensitizer) und Metformin auch Diät und Bewegung(Pfützner A. & Forst T. 2004 a).Menschen mit Diabetes integrieren weniger Bewegung in ihren Alltag als Gesunde.Geregelte körperliche Betätigung bei Diabetikern vermindert die Entwicklungkardiovaskulärer Komplikationen und die Mortalität. Sie führt zu einerVerminderung des Fettanteils im Körper und kann so Adipositas verhindern.Außerdem hat sie positive Effekte auf das Lipidprofil, steigert die Insulinsensitivitätund die Glukoseaufnahme im Muskel, verbessert die kardiovaskuläreFitness und reguliert den Blutdruck (Ostergard T. et al. 2007; Wang J.H. 2008).In randomisierten klinischen Studien kam es zu positiven Effekten von Lifestyle-Veränderungen auf das Fortschreiten der gestörten Glukose-Toleranz. Es konntegezeigt werden, dass eine Kombination von fettreduzierter Diät und körperlicherAktivität mit einer Reduktion des Körpergewichts und einer Risikominderungfür die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ-2 verbunden ist(Tuomilehto J. et al. 2001; Knowler W.C. et al. 2002; Giannini C. et al. 2007).Neben dem Ausdauertraining und der Ernährungsumstellung hat auch Krafttrainingeine zentrale Bedeutung für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ-2bzw. zur Prävention seiner Entstehung. Die Reduktion der Insulinresistenz undso positive Einflüsse auf die Glukosetoleranz können durch ein regelmäßigesKräftigungsprogramm erreicht werden. Außerdem kommt es zur Zunahme derMuskelmasse und so zu einer Erhöhung des Grundumsatzes (Yates T. et al.2007).Eingesetzt wurden in weiterführenden Studien also Ausdauer- und Krafttraining,um die metabolische Situation zu verbessern und diabetes-assoziierten Komplikationenvorzubeugen (Frier B. et al. 2006; Nakhanakhup C. et al. 2006; KirkA.F. et al. 2007; Ostergard T. et al. 2007; Wang J.H. 2008).36

Mehrere Studien, die Kraft- und Ausdauersport kombinieren, zeigen eine langfristigeSenkung des Blutzuckerspiegels, eine verbesserte Insulinempfindlichkeitdes Gewebes, eine verbesserte Glukosetoleranz, eine Senkung des Risikos derEntstehung eines Typ-2-Diabetes und eine Verzögerung des Auftretens einesTyp-2-Diabetes mellitus. Der Einfluss von körperlicher Bewegung ist in diesenStudien unabhängig von einer Gewichtsreduktion durch Ernährungsumstellung.Für die Inzidenz von Diabetes mellitus Typ-2 zeigt sich eine relative Risikoreduktionbei körperlicher Aktivität von 20-70%, wobei die oberen Werte nur inKombination mit anderen Maßnahmen im Sinne einer Veränderung des Lebensstilserreicht werden konnten (Kelly D.E. & Goodplaster B.H. 2001;Tokarski W. et al. 2002; Baumann A. E. 2004; Kujala U.M. 2004; Vuori I.M.2004; Warburton D.E.R. et al. 2006).Eine Suche unter Medline von 1966 bis 2006 und Embase von 1980 bis 2006im Rahmen einer Studie, die die Effekte von physikalischer Aktivität unabhängigvon Ernährungsumstellung und Gewichtsverlust untersucht hat, weist auf einenfragwürdigen Beitrag von alleiniger körperlicher Bewegung zur Prävention derEntstehung eines Diabetes mellitus Typ-2 bei Menschen mit vorliegender gestörterGlukosetoleranz hin (Yates T. et al. 2007). Sie betont ebenfalls, dass inden Studien, in denen signifikante Veränderungen gezeigt werden konnten, nebender Säule der körperlichen Betätigung unterschiedlichster Art ebenfalls eineErnährungsumstellung sowie andere Lifestyle-Interventionen die Ergebnissebeeinflusst haben.Auch die Wirksamkeit von Aerobic mit niedriger bis moderater Intensität wurdeuntersucht und kann empfohlen werden (Hu G. et al. 2007; Wang J.H. 2008).Als die am häufigsten angewandte und aufgrund der niedrigen kardiorespiratorischenBelastung am besten geeignete Sportart bei Diabetikern wird Walkingbeschrieben. Unter Berücksichtigung unterschiedlicher Faktoren (Alter, BMI,Rauch- und Trinkverhalten, Nüchtern-Glukose, das Vorliegen von chronischenErkrankungen, Familienanamnese kardiovaskulärer Erkrankungen und Diabetes)kam es in einer Gruppe unter regelmäßigem Walking-Jogging-Running-Training und einer Sport-/Fitnessgruppe zu einem um 40% bzw. 28% verringertemRisiko, einen Diabetes zu entwickeln, als in der Vergleichsgruppe (SieverdesJ.C. et al. 2010).37

Allerdings ist die Durchführung durch das Auftreten Diabetes-typischer Komplikationenbei fortschreitender Erkrankung wie peripherer Neuropathie, degenerativerArthritis und Problemen mit den Füßen nur eingeschränkt möglich(Nakhanakhup C. et al. 2006; Kirk A.F. et al. 2007).Eine Möglichkeit, mit niedrigerer Gewichtsbelastung und so auch beim Auftretenvon Komplikationen weiterhin zu trainieren, ist Tai Chi. In einer Studie, inder diese Sportart zur Anwendung kam, zeigten sich nach 8 Wochen eine Senkungdes Blut-Glukose-Spiegels (p

Um diese zeigen zu können, wurde das individuell auf jeden Probanden abgestimmteSport- und Ernährungsprogramm entwickelt und in einem Fitnessstudiounter der Leitung von qualifiziertem Personal und medizinischer Betreuungdurchgeführt. Bei der Hälfte der Teilnehmer waren die gestörte Glukosetoleranzund die Insulinresistenz vor Beginn der Studie nicht bekannt. Die andere Hälftewar über eine vorliegende Erkrankung informiert und bereits bei dem eigenenHausarzt bzw. Diabetologen in Behandlung. Es wurde sichergestellt, dass keineBehandlung mit Insulin vorlag. Allerdings hat ein Teil der Probanden, denen dieErkrankung bekannt war und die sich in Behandlung befunden haben schon vorBeginn und während des Sportprogrammes orale Antidiabetika (Metformin) eingenommen.Nur zum Zweck der Durchführung dieser Studie war es aus ethischenGründen nicht machbar, die jeweilige bestehende Therapie zu unterbrechen.Da die Teilnehmer über die gesamte Dauer der Studie in der Betreuung vonmedizinischem Personal waren, zu den jeweiligen behandelnden Hausärztenund Diabetologen Kontakt bestand und diese über die Durchführung des Interventionsprogrammesinformiert waren, werden in diesem Zeitraum mit hoherWahrscheinlichkeit keine Änderungen der Medikamenteneinstellung vorgenommenworden sein. Zumindest wurden auf Nachfragen keine entsprechendenÄnderungen angegeben. Es wurde daher vorausgesetzt, dass Effekte, diedurch eine Medikation bestünden, schon vor der Durchführung des Interventionsprogrammeseingetroffen wären. Hierdurch wäre es eventuell möglich gewesen,eine Tendenz der Wirksamkeit der Ernährungsumstellung und der vermehrtenkörperlichen Bewegung zeigen zu können, die sich zusätzlich zu derder Medikation ergeben hätte.Die Auswertung der Ergebnisse hat gezeigt, dass in der Gruppe der Probanden,die im Verlauf der Studie Metformin eingenommen haben, eine signifikanteBesserung der Proinsulinwerte mit p=0,02 erreicht werden konnte. Im Vergleichdazu konnte in der Gruppe der Probanden ohne Medikation keine signifikantejedoch tendenzielle Besserung der Werte erreicht werden (p=0,7). Letztereskönnte ein Effekt der limitierten Probandenzahl und der interindividuellen Streuungder Proinsulinwerte sein.39

Der Einfluss, den die Einnahme oraler Antidiabetika auf die gewonnenen Wertealler Wahrscheinlichkeit nach hat, wurde unterschätzt. Nähere Informationenüber Dauer der Medikation vor Beginn der Studie könnten hilfreich sein. Gegebenenfallsmüssten die Ausschlusskriterien für eine Folgestudie dementsprechendangepasst werden. Um die Wirksamkeit des durchgeführten Programmsauf den Proinsulinspiegel und die Effekte des durchgeführten Programms aufeinen entstehenden Diabetes mellitus exakter beurteilen zu können, müssteneben der Insulineinnahme auch die Einnahme oraler Antidiabetika zu einemAusschluss führen.Die Werte des HbA1c zeigen in keiner der Gruppen signifikante Änderungen.Diese sind aufgrund der Lebenszeit von Erythrozyten, die 120 Tage beträgt, imRahmen der Studiendauer auch nicht zu erwarten gewesen. Eine längere Beobachtungsdauerwäre notwendig, um die Änderung im Bezug auf das HbA1cbeurteilen und einen Vergleich zu einer eventuellen Veränderung der Proinsulinwertevornehmen zu können.Sowohl die Tatsache, dass schon in sehr frühen Stadien der Erkrankung makrovaskuläreSchäden vorliegen und diese bei Patienten mit Diabetes mellitusTyp-2 die Haupttodesursache ausmachen, wie auch das Wissen darüber, dassbei vielen Menschen eine nicht diagnostizierte Insulinresistenz vorliegt und einDrittel dieser einen manifesten Diabetes mellitus Typ-2 entwickeln, macht deutlich,wie wichtig es ist, Möglichkeiten zu finden und vorhandene zu nutzen, umInsulinresistenz frühzeitig zu diagnostizieren und optimal zu behandeln.Auffallend ist hierbei der weltweite Anstieg von Adipositas, der im Zusammenhanggesehen werden kann mit dem Anstieg des Auftretens von Diabetes mellitusTyp-2. Ursächlich dafür ist wohl, dass sowohl Insulin als auch Proinsulineinen starken stimulierenden Einfluss auf die viszerale Adipogenese und so aufdie Gewichtszunahme haben. Mesenchymale Stammzellen differenzieren sichverstärkt zunächst zu Präadipozyten und schließlich zu Adipozyten aus (SmithL.A. 2003).Das verstärkt gebildete Fettgewebe bildet selbst Hormone gegen Insulin, wodurchdie schon bestehende Insulinresistenz weiter vermehrt wird. Insulinre-40

sistenz, Beta-Zell-Dysfunktion und Adipogenese beeinflussen sich gegenseitignegativ.Auch Hypertonie und Dyslipidämie als Bestandteile des metabolischen Syndromssowie beginnende kardiovaskuläre Veränderungen wie Artheroskleroseals Folge werden durch Hormone negativ beeinflusst, die von den ausdifferenziertenPräadipozyten freigesetzt werden (Boyle JJ. 2005).Im Bezug auf die Beeinflussbarkeit der koronaren Risikofaktoren Diabetes mellitusTyp-2 und Adipositas (und die der Risikofaktoren Fettstoffwechselstörungund Hypertonie) durch körperliche Aktivität, liegen bei weitem nicht so viele Untersuchungenvor, wie für deren Einfluss auf Herz-Kreislauferkrankungen undErkrankungen des Stütz- und Bewegungsapparates (Fuchs R. 2007). Deshalbwar und ist es ein zentraler Punkt in der wissenschaftlichen Forschung, denZusammenhang dieser beiden Erkrankungen und die Wirksamkeit von körperlicherAktivität abzuklären, um die Betreuung der Betroffenen optimieren undNeuerkrankungen vorbeugen zu können.Trotz der begrenzten Beobachtungsdauer von 3 Monaten zeigten sich, sowohlin der Gruppe mit wie auch in der Gruppe ohne die Einnahme oraler Antidiabetika,signifikante Änderungen des BMI. Dieses deutet darauf hin, dass dasspeziell entwickelte Programm bestehend aus Ausdauersport, Kraftsport undErnährungsberatung und –umstellung in der Behandlung von Adipositas wirksamist (Müller S. 2011). Die Erkenntnisse des Zusammenhangs der ErkrankungenAdipositas und Diabetes wie oben beschrieben zeigen, dass auch Diabetikervon der Teilnahme an dem Programm profitieren können.Eine große Problematik besonders bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ-2stellt die Einschätzung des eigenen Gesundheitszustandes dar. Vor allem vordem Auftreten Diabetes-typischer Komplikationen fällt diese häufig zu gut aus.Studien wie die KarDias-Studie vergleichen die subjektive Einschätzung deskardiovaskulären Risikos mit objektiven Risikoparametern (Hohberg C. et al.2007). Verglichen wurde dort die Intima-Media-Dicke (IMT) mit der Risikoeinschätzungdurch Arzt und Patient anhand von UKPDS-Scores. Das relative Risikoeines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls steigt linear mit der IMT, welchebei Patienten mit gestörter Glukosetoleranz, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes mellitus im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen erhöht ist. Trotz41

des vorhandenen Wissens über das Vorliegen von Risikofaktoren wie Hyperglykämie,Hypertonie und Hyperlipoproteinämie neigen Diabetes-Typ-2-Patienten und ihre Ärzte häufig dazu, das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungenzu unterschätzen, wie diese Studie zeigt (Hohberg C. et al. 2007).Bei der Rekrutierung der Probanden für diese Arbeit musste dieses berücksichtigtwerden. Mithilfe von Informationsschreiben, die über das Fitnessstudio unddie behandelnden Ärzte verteilt und wenn nötig erläutert wurden, wurde versucht,über das eigene kardiovaskuläre Risiko aufzuklären und für die Thematikder Erkrankung, ihrer Folgen und möglicher frühzeitiger Therapien zu sensibilisieren.Durch Aufzeigen der möglichen gesundheitlichen Komplikationen undder dadurch häufig resultierenden Einschränkung der Lebensqualität auf dereinen Seite sowie der Darstellung möglicher positiver Effekte des Programmsfür die eigene Gesundheit auf der anderen Seite, konnte zur Teilnahme motiviertwerden. Durch Aufklärungsbögen, in denen das Programm vorgestellt undEinverständniserklärungen, in denen die Möglichkeit des Ausstiegs aus derStudie zu jedem Zeitpunkt ohne die Angabe von Gründen festgelegt wurde,sollte eventuell entstehender Skepsis entgegengewirkt werden. Der Hinweis aufdie mögliche finanzielle Unterstützung bei der Bezahlung des Kursbeitragesdurch eine Krankenkasse sowie durch Firmen, die im Sinne der Prävention mitdem Studio zusammenarbeiten, gab einen Anreiz zur Teilnahme und die nötigeMotivation dazu, an dem kompletten Programm teilzunehmen. So konnte erreichtwerden, dass kein Teilnehmer vorzeitig aus der Studie ausschied undinsgesamt eine hohe Motivation bei der Teilnahme festzustellen war.Wie schon ansatzweise beschrieben, gilt das viszerale Fettgewebe als dieHauptquelle vieler Hormone und Zytokine, die teilweise zu einer Reduktion derInsulinresistenz führen. Hierzu zählt auch das Fett- und BindegewebshormonAdiponektin. Durchgeführte Studien zeigen, dass es als ergänzender Marker,vor allem für die Beurteilung der metabolischen Gesamtsituation, eingesetztwerden kann (Pfützner A. et al. 2008). Adiponektin erhöht die Insulin-Sensitivitätin der Leber und in den peripheren Geweben und hat vasoprotektive und antiartherosklerotischeEffekte. Im Prozess der viszeralen Adipogenese ist es erniedrigtund die Insulin-Resistenz somit erhöht. Der Referenzbereich für42

Adiponektin liegt bei 8 bis 10 mg/l bei Männern und 10 bis 12 mg/l bei Frauen.Lagen in Studien seine Werte unter 7mg/l, so wies das auf Insulinresistenz undein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hin. Der Spiegel von Adiponektin imPlasma hat zwar eine geringere Aussagekraft im Bezug auf die Diagnose derInsulinresistenz als intaktes Proinsulin, scheint sich aber zur Gewinnung beträchtlicherInformationen über die metabolische Gesamtsituation anzubieten.Nach erfolgreicher therapeutischer Intervention stieg der Spiegel anAdiponektin im Plasma, was auf eine Verbesserung des metabolischen undkardiovaskulären Risikoprofils deutet (Schöndorf T. et al. 2005; Trujillo ME &S.P. 2005; Pfützner A. et al. 2008).Dieses zeigte sich durch Lifestyle-Veränderungen wie Bewegung und Ernährungsumstellungund die daraus resultierende Gewichtsabnahme. Effekte konntenauch hier durch Therapie mit Glitazonen gezeigt werden (Pfützner A. et al.2006).Zusätzlich zum Adiponektin zeigte sich ein weiterer Parameter, das high sensitiveC-reaktive Protein (hsCRP), in Kombination mit der Bestimmung von Proinsulinals geeignet zur besseren Einschätzung des kardiovaskulären Risikosbei Diabetes. Hierbei ergab sich für Werte < 1 mg/l ein niedriges, für Werte von1-3 mg/l ein moderates und für Werte von 3-10 mg/l ein hohes kardiovaskuläresRisiko. Bei Werten > 10 mg/l geht man davon aus, dass eine unspezifischeEntzündung vorliegt. Eine Einschätzung bezüglich der Erhöhung deskardiovaskulären Risikos ist dann nicht möglich (Pfützner A. et al. 2005 a;Pfützner A. et al. 2008).Adiponektin und hsCRP wurden im Rahmen dieser Arbeit nicht beurteilt. In einerFolgestudie könnte über die Mitbestimmung nachgedacht werden, um gewonneneErgebnisse mit Hilfe von anderen Parametern durch diese beiden zusätzlichenzu stärken. Im Rahmen einer Multivarianzanalyse könnte dann auchdie relative Bedeutung der Parameter hinsichtlich der Einschätzung des individuellenRisikos ermittelt werden.Bei den ersten Bestimmungen von Proinsulin im Labor kam es häufig zuKreuzreaktivitäten von Proinsulin mit den Abbauprodukten des Proinsulin, demInsulin und dem C-Peptid. Die ungenügende Qualität der verwendeten labormedizinischenTestverfahren ist wahrscheinlich verantwortlich für die weltweit43

widersprüchliche Datenlage bezüglich der Aussagekraft des Proinsulins (WilhelmB. et al. 2006).Um intaktes Proinsulin als Routinemarker nutzen zu können, ist es unabdingbar,Methoden zu verwenden, die als Standardverfahren in klinischen Laborenevaluiert sind (Pfützner A. et al. 2005 b). Neuere intakte Proinsulin-Tests imLabor, wie der konventionelle Chemiluminiszenz-Test oder der ELISA, ermöglichenes seit einiger Zeit, die Summe von intaktem Proinsulin und allen seinenSpaltprodukten im Serum spezifisch zu unterscheiden (Luzio S.D. et al. 2001;Pfützner A. et al. 2005 b). Im direkten Vergleich der beiden Testmöglichkeitenergaben sich keine qualitativen Unterschiede, sodass sowohl der ELISA wieauch die Chemiluminiszenz im Routinelabor Verwendung finden können(Pfützner A. et al. 2005 b).Die Bestimmung mit Hilfe des ELISAs erfolgt idealerweise aus 50µl EDTA-Plasma- oder Heparin-Plasma-Proben. Intaktes Proinsulin ist so für 48 Stundenbei Raumtemperatur und ohne Zentrifugation ein stabiler Marker. Bestimmt mandas Proinsulin aus Vollblut, so ist zu beachten, dass das Röhrchen innerhalbvon 4 Stunden zentrifugiert und dass das Serum nicht länger als einen Tag bei2-8°C aufbewahrt wird, da die Proteasen im Serum das intakte Proinsulin abbauen.Die Blutabnahme sollte morgens nüchtern erfolgen. Der Nüchternwertsollte bei 11pmol/l sind pathologisch und weisen aufeine erhöhte Insulinresistenz oder eine Beta-Zell-Dysfunktion hin. Außerdemsind sie Hinweis darauf, dass ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko besteht. DerAbfall des intakten Proinsulins im Verlauf einer Therapie bedeutet die Verminderungdes kardiovaskulären Risikos und zeigt die Wirksamkeit der Therapie(Pfützner A. et al. 2009).Im Rahmen der Studie war es leider nicht möglich, die Blutabnahmen als morgendlicheNüchternabnahmen durchzuführen, wie es für Nüchtern-Glukose undProinsulin empfohlen wird. Es wurde versucht, mit Hilfe von Angaben über dieNüchternzeit vor der Abnahme die nötigen Bedingungen so gut wie möglichsicherzustellen. Trotzdem könnte dieses einen gewissen Einfluss auf die gewonnenenWerte haben.Der Zeitraum von 4 Stunden bis zur Zentrifugation wurde nicht überschrittenund die nötige Temperatur zur Lagerung konnte gewährleistet werden. Die Be-44

stimmung im Labor erfolgte mit einem sensitiven „two-site“ sandwich enzymelinked-immunsorbentAssay, einem immunoenzymometrischem Assay zurquantitativen Bestimmung von Proinsulin im humanen Serum und Plasma. DieMikrotiterplatten des ELISA sind mit einem monoklonalen Antikörper beschichtet,der in der Lage ist, intaktes Proinsulin, Des(31,32)-Proinsulin undSplit(32,33)-Proinsulin zu binden. Nicht gebunden werden Insulin, C-Peptideoder andere „Des“- und „Split“-Formen (ZenTech 2007).Somit ist die Analytik gemäß „State of the Art“ standardisiert, die Blutentnahmekönnte aber zur Streuung der Messwerte beigetragen haben.Abschließend bleibt festzuhalten, dass ebenso wie in anderen Studien für bestimmteSportarten und Trainingsprogramme auch für dieses Programm eineWirksamkeit, besonders im Bezug auf den BMI, gezeigt werden konnte (MüllerS. 2011). Die Bestimmung und Beurteilung der Diabetes-spezifischen Parameterergab eine signifikante Besserung bei den Probanden mit medikamentöserBehandlung und eine tendenzielle Besserung bei den Probanden ohne medikamentöseBehandlung, die darauf hinweist, dass das Programm auch zumTraining von Diabetikern eingesetzt werden kann. Allerdings wurde im Verlaufder Studie zunächst nicht zwischen den mit Metformin behandelten Probandenund denen ohne Behandlung unterschieden.Aufgrund der Ausschlusskriterien war es in dem vorgegebenen Zeitraum nurmöglich, ein relativ kleines Kollektiv zu rekrutieren.Besonders die interindividuelle Variabilität, der der Parameter Proinsulin unterliegt,kann ein erheblicher Einflussfaktor sein, der ein größeres Kollektiv erforderlichmacht, um aussagekräftigere Ergebnisse zu erreichen. Neben der Kollektivgrößekann genau aus diesem Grund auch der eher kurze Beobachtungszeitraumvon 3 Monaten eine Rolle spielen. Der Beobachtungszeitraum spieltauch unter Berücksichtigung der Überlebenszeit von Erythrozyten, von der auchder HbA1c-Wert abhängig ist, eine große Rolle. So wäre eine weitere Durchführungmit einem größeren Kollektiv über einen längeren Beobachtungszeitraumsehr interessant.45

Im Bezug darauf hat eine konkrete Fallzahlplanung für die Proinsulinbestimmungeine benötigte Fallzahl von 156 Probanden und für die HbA1c-Bestimmung eine benötigte Fallzahl von 140 Probanden ergeben (Power 80 %).46

5 ZusammenfassungIm Rahmen einer prospektiven, offenen, monozentrischen, nicht randomisiertenStudie wurde im Prä-Post-Vergleich die Wirksamkeit eines sporttherapeutischenInterventionsprogrammes mit einer Laufzeit über 3 Monate nach individuellerAustestung und Ernährungsberatung in Kursform bei nicht insulinpflichtigenTyp-2-Diabetikern untersucht.Neben den üblichen Parametern zur Beurteilung der Diabeteseinstellung solltehier zusätzlich das Proinsulin bestimmt und die Relevanz dieses Parametersbesonders zur Beurteilung der Effektivität der Behandlung des frühen Stadiumseines Diabetes überprüft werden.Hierzu wurden 22 Probanden in einem Sport- und Therapiezentrum von einemExpertenteam über den gesamten Zeitraum eng betreut. 11 dieser Probandenwaren vor Beginn und während der Durchführung vollständig ohneDiabetesmedikation, 7 nahmen Metformin ein, bei 4 Probanden liegen keinegenauen Informationen darüber vor.Alle Probanden durchliefen das Programm bestehend aus Ausdauer- und Krafttrainingsowie Ernährungsberatung.Vor Beginn und nach 3 Monaten wurden Proinsulin, HbA1c und Blutzucker bestimmt,der Körperfettgehalt gemessen und der BMI errechnet.Die statistische Auswertung ergab eine tendenzielle Besserung der Proinsulin-Werte. Signifikante Werte konnten nur in der Gruppe mit Metformin-Medikationgezeigt werden.Die Auswertung der HbA1c-Werte kam erwartungsgemäß in keiner der Gruppenzu einer signifikanten Besserung.Der BMI hingegen besserte sich signifikant.Aufgrund der engen Assoziation von Diabetes mellitus Typ-2 und Adipositaszeigt sich das Programm als wirksame Säule in der Behandlung des frühenStadiums eines Diabetes.47

Um genauere Aussagen über die Wirksamkeit im Bezug auf die DiabetesspezifischenParameter Proinsulin und HbA1c machen zu können, wäre eineFortführung des Programmes über einen längeren Zeitraum mit einem größerenKollektiv mit mindestens 156 Personen interessant.Dieses wäre auch aufgrund der Lebenszeit der Erythrozyten von 120 Tagen fürdie Beurteilung einer Veränderung des HbA1c und für genauere Erkenntnisseim Bezug auf die Veränderung des Proinsulins sinnvoll.Dabei sollte unbedingt gewährleistet sein, dass die Proinsulinmessungen morgensnüchtern durchgeführt werden.48

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7 AnhangInhalt:1. Informationsflyer2. Einverständniserklärung55

1. Informationsflyer:Gesundheit durch Spaßan Bewegung!Bewegung und Sport bei der Behandlungdes Typ 2-Diabetes mellitusSeite 156

Liebe Patienten!Schon seit längerer Zeit ist bekannt, dass körperliche Aktivität sich bei Typ-2-Diabetikern günstig auf die Gesundheit und auf das körperliche Wohlbefinden auswirkt.Dies bedeutet für viele Patienten eine entscheidende Verbesserung der Lebensqualität.Da die Zahl der Diabetes-Patienten stetig zunimmt, ist es von besonderer Bedeutung,spezielle Sportprogramme zu entwickeln und ihre Effektivität zu überprüfen.Ich, Carolin Westphal, studiere an der RWTH in Aachen Medizin und würde gerneim Rahmen meiner Doktorarbeit untersuchen, ob und wie sich der Stoffwechsel derZellen bei nicht-insulinpflichtigen Typ-2-Diabetikern durch sportliche Aktivität ändert.Bisher durchgeführte Untersuchungen über kurze Zeiträume haben gezeigt, dass Sportallgemein den Glukoseverbrauch fördert, wodurch der Blutzuckerspiegel gesenkt wirdund er außerdem die Insulinempfindlichkeit der Zellen verbessert.Bei einem großen Teil der Patienten führt dieses sogar zu einem geringeren Bedarf anMedikamenten.Mein Ziel ist es nun, die Verbesserung der Diabeteseinstellung durch Sport, anhandeines speziell entwickelten Sportprogramms über einen längeren Zeitraum von 3 Monaten,nachzuweisen.Ich würde mich freuen, wenn Sie mich dabei unterstützen und gleichzeitig etwas fürIhre Gesundheit tun würden!Seite 257

Das ausgewählte Programm beinhaltet u.a.:1. Eine ärztliche Eingangsuntersuchung mit Labordiagnostik2. Einen Ernährungskurs3. Die Erstellung eines Ernährungsprotokolls4. Ein individuell zusammengestelltes und kontrolliertes Sport- und Fitnessprogramm5. Die Puls- und Aktivitätskontrolle zur Überwachung der individuellenIntensität und Dauer der körperlichen Belastung6. Eine Abschlussuntersuchung mit Labordiagnostik zur Feststellung vonVeränderungen bestimmter ParameterMeine Gesundheit ist mir wichtig- die mache ich selbst!Seite 358

Damit meine Arbeit eine fundierte Aussagekraft bekommt und so später daraus Rückschlüsseeventuell auch für Ihre Behandlung gezogen werden können, brauche icheine ausreichend große Gruppe von Personen, die sich an den Untersuchungen beteiligen.Ich würde mich freuen, wenn ich Sie neugierig gemacht habe und Sie dazu motivierenkonnte, an unserem therapeutisch orientierten Diabetessportprogramm als lokalesAngebot mit wissenschaftlicher Ausrichtung teilzunehmen.Nähere Informationen erhalten Sie in Ihrer diabetologischen Schwerpunktpraxis(Tel. 02626 – 237) von Herrn Dr. med. W. Renzoder in Ihrem Sport- und Therapiezentrum Go21 (Tel. 02626 – 6868) von HerrnFrank Neuroth.Unterstützt wird die Untersuchung von der AOK Rheinland-Pfalz, die ihren Mitgliederndie Kosten des Kurses vollständig ersetzt und vom Sport- und GesundheitszentrumGo 21 in Herschbach.Mit den besten WünschenCarolin WestphalSeite 459

2. Einverständniserklärung:EinverständniserklärungFür die Teilnahme an der Doktorarbeit„Verändert Sport über einen längeren Zeitraum dieendogene Insulinproduktion?“__________________Name____________________VornameHiermit erkläre ich mein Einverständnis zur Verwendung meinerDaten in der Doktorarbeit von Fr. Carolin Westphal, RTWHAachen.Die Daten werden anonymisiert verwendet, d.h. lediglich Geschlecht,Alter und Anfangsbuchstaben meines Namens dürfen alspersönliche Kennzeichnung verwendet werden. Die Zuordnungslistenverbleiben im Go 21 in Herschbach unter Verschluss. Der Datenschutzist und bleibt gewährleistet.Ich kann jederzeit ohne Angabe von Gründen aus der Studie ausscheidenund ohne dass mir Nachteile hieraus erwachsen.Diese Einverständniserklärung zur Verwendung meiner Daten betrifftnur die MaßnahmenGo – Leichter ®Go – Leichter AOK ®Herschbach, den______________________________Unterschrift60

8 DanksagungMein besonderer Dank für die sehr gute Zusammenarbeit gilt dem Betreuermeiner Arbeit Herrn Priv. Doz. Dr. med. habil. Thomas Küpper, Facharzt fürArbeitsmedizin, Sportmedizin, Mountain Medicine (UIAA) am Institut für ArbeitsundSozialmedizin der RWTH Aachen.Außerdem danke ich für die nette Mitbetreuung Herrn Dr. med. M. Müller (Allgemeinmedizin),Herrn F. Neuroth (Diplomsportlehrer), Frau U. Rohrmann (Allgemeinmedizin,Ernährungsmedizin), Frau M. Baudenbacher (Ernährungsberatung)und Herrn Dr. med. W. Renz (Diabetologie) sowie den Mitarbeitern desSport- und Therapiezentrums Go21 Herschbach und den Mitarbeitern der GemeinschaftspraxisDr. med. Müller/Rohrmann/Schullian in Freilingen.Ein weiterer Dank gilt den wissenschaftlichen Mitarbeitern des Instituts fürmedizinische Statistik unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. rer. nat. R.-D. Hilgersfür die Berechnung der benötigten Kollektivgröße und der Fahlzahlplanung.Für die freundliche Unterstützung danke ich auch den Mitarbeitern des Einsendelaborsin Koblenz, insbesondere Frau Rudolph.Ein ganz lieber Dank gilt meinen Eltern, die mir das Studium ermöglicht haben,mir immer zur Seite standen und auf die ich mich in jeder Situation verlassenkonnte.61

9 Erklärung zur Datenaufbewahrung:Erklärung § 5 Abs. 1 zur DatenaufbewahrungHiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zugrunde liegenden Originaldatenbei mir, Carolin Westphal, Quittenweg 9, 45770 Marlundbei meinem Betreuer, Priv. Doz. Dr. med. habil. Thomas Küpper, Institut fürArbeits- und Sozialmedizin, des Universitätsklinikums Aachen, hinterlegt sind.62

10 LebenslaufName:Carolin WestphalGeburtsdatum: 02. Januar 1985Geburtsort:Staatsangehörigkeit:Eltern:Marl (NRW)DeutschVater: Georg Westphal, Dipl. IngenieurMutter: Gabriele Westphal, ErzieherinFamilienstand:ledigSchulbildung:1991 – 1995: Johannesschule (Grundschule), Marl1995 – 2004: Gymnasium im Loekamp, Marl,Allgemeine HochschulreifeStudium:Ab 2004:humanmedizinisches Studium an der medizinischenFakultät der RWTH Aachen (voraussichtlich 2011:Staatsexamen)Seit 2006:Bearbeitung der vorliegenden Dissertation unter derLeitung von Priv. Doz. Dr. med. Thomas Küpper,Facharzt für Arbeitsmedizin, Sportmedizin undMountain Medicine (UIAA), Institut für Arbeits- undSozialmedizin der RWTH AachenAb 08/2009:PJ:Innere Medizin: St. Elisabeth-Krankenhaus GeilenkirchenKinder- und Jugendpsychiatrie: UK AachenChirurgie: St. Elisabeth-Krankenhaus Geilenkirchen63