Amin - Uni-marburg
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Biologie für Mediziner WS 2011/12<br />
Praktikum<br />
28.11.+ 29.11.<br />
Dr. Carsten Heuer:<br />
Sinneswahrnehmung, Signaltransduktion<br />
� Skript Sinne herunterladen !!<br />
Download: http://www.uni-<strong>marburg</strong>.de/fb20/cyto/lehre/medi1
Biologie für Mediziner WS 2011/12<br />
Teil Allgemeine Genetik<br />
1. Endozytose<br />
2. Lysosomen<br />
3. Zellkern, Chromosomen<br />
4. Struktur und Funktion der DNA, Replikation<br />
5. Zellzyklus und Zellteilung (Mitose)<br />
6. Reifeteilung (Meiose)<br />
7. Zellkommunikation<br />
8. Signalmoleküle, Rezeptoren, Signalantworten<br />
9. Enzymgekoppelte Rezeptor-Signalwege<br />
10. Apoptose, Nekrose<br />
Folien zum download: http://www.uni-<strong>marburg</strong>.de/fb20/cyto/
Zellkommunikation<br />
Signalaustausch<br />
• zwischen Zellen<br />
• zwischen Zellen und Umwelt
<strong>Uni</strong>direktional - Bidirektional<br />
Signalgebende Zelle<br />
Signalempfangende Zelle<br />
Signalisierende Zelle<br />
Signalisierende Zelle
Kommunikation<br />
entscheidet über<br />
das Schicksal<br />
aller Körperzellen<br />
Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle
Kommunikation:<br />
Apoptose (Zelltod)<br />
Keine Überlebenssignale
Kommunikation: Teilen<br />
Wachstumsfaktoren
Kommunikation:<br />
Paarung<br />
Saccharomyces cerevisiae<br />
„Bierhefe“
Kommunikation: Differenzierung<br />
Myxobakterien (Schleimbakterien, Prokaryonten) geben bei<br />
Nährstoffmangel ein Signal ab, das zur Aggregation führt:<br />
Fruchtkörperbildung,<br />
Sporenbildung
Kommunikationsdistanz<br />
Kommunizierende Zellen können<br />
• in unmittelbarem Kontakt stehen<br />
� Gap Junctions, Membranproteine<br />
• benachbart sein<br />
� synaptische Übertragung<br />
� parakrine Übertragung<br />
• weit entfernt sein<br />
� hormonelle Übertragung
Kommunikation durch direkten Kontakt<br />
Campbell et al (2006)<br />
Biologie
Kommunikation über lokale Signale<br />
Parakrine Singalübertragung Signalübertragung an Synapsen
Kommunikation über große Entfernung<br />
Hormonelle<br />
Signalübertragung
Autokrine Signalisierung
Formen der Kommunikation<br />
• Chemische Kommunikation<br />
• Elektrische Kommunikation<br />
• Mechanische Kommunikation
Intrazellulärer<br />
Signalweg<br />
Signaltransduktion<br />
Erkennung<br />
Übertragung<br />
Antwort
Chemische Kommunikation<br />
• Hormone<br />
• Neurotransmitter, Neuropeptide<br />
• Lokale Mediatoren<br />
• Kontaktabhängige Moleküle
Hormone<br />
Cortisol Steroid Stoffwechsel<br />
Testosteron Steroid männl. Geschlechtsmerkmale<br />
Glucagon Peptid Kohlehydratstoffwechsel<br />
Oxytocin Peptid Stimulation glatter Muskulatur<br />
Melatonin <strong>Amin</strong> signalisiert Nachtzustand<br />
Adrenalin <strong>Amin</strong> Stresshormon, erhöht Blutdruck etc.
Neurotransmitter, Neuropeptide<br />
Acetylcholin Cholinderivat Nerv-Muskel Synapse<br />
GABA <strong>Amin</strong>osäure hemmender Transmitter<br />
Glutamat <strong>Amin</strong>osäure erregender Transmitter<br />
Dopamin <strong>Amin</strong> u.a. Bewegungskontrolle<br />
Serotonin <strong>Amin</strong> u.a. Aufmerksamkeit<br />
Substanz P Peptid Schmerzbahn<br />
Endorphine Peptide Schmerzunterdrückung
Lokale Mediatoren - parakrin<br />
Wachstumsfaktoren Proteine<br />
Epidermal growth factor EGF Proliferation der Epidermis<br />
Nerve growth factor, NGF Wachstum von Axonen<br />
Cytokine Proteine Differenzierung<br />
Prostaglandine Fettsäuren Gefäßmuskulatur<br />
Histamin <strong>Amin</strong> entzündungsfördernd<br />
Stickstoffmonoxid Gas Entspannung glatter<br />
Muskulatur
Kontaktabhängige Moleküle<br />
Delta Transmembran- verhindert, dass<br />
protein Nachbarzellen sich zum<br />
selben Zelltyp<br />
differenzieren wie<br />
signalisierende Zelle
Verschiedene<br />
Signale �<br />
Verschiedene<br />
Wirkungen<br />
Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle
Dasselbe Signal � verschiedene Wirkung<br />
Muskarinischer Rezeptor<br />
Typ M 2<br />
Acetylcholin<br />
Muskarinischer Rezeptor<br />
Typ M 3<br />
Nikotinischer Rezeptor
Rezeptoren, Signaltransduktion<br />
Signaltransduktion =<br />
Umwandlung einer<br />
Signalform in eine andere
Signaltransduktion<br />
Erkennung<br />
Transduktion
Rezeptoren<br />
Hydrophile Signalmoleküle:<br />
binden an Oberflächenrezeptoren<br />
Hydrophobe, lipophile Signalmoleküle<br />
binden an intrazelluläre Rezeptoren
Signale werden von intrazellulären oder<br />
membranständigen Rezeptoren detektiert
Steroidhormone � Intrazelluläre Rezeptoren
Intrazelluläre Rezeptoren:<br />
Cortisol aktiviert<br />
Genregulatorprotein<br />
= Transkriptionsfaktor<br />
� Proteinsynthese<br />
Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie
Komplette Androgenresistenz<br />
(= Testikuläre Feminisierung)<br />
Ausfall des Testosteronrezeptors:<br />
Genetisch, chromosomal männlich<br />
(Karyotyp 46, xy)<br />
aber phänotypisch weiblich, da<br />
Testosteronrezeptor fehlt<br />
Quelle: Wikipedia
Intrazelluläre Rezeptoren: Stickoxid (NO)<br />
� Entspannung und Erweiterung der Gefäßmuskulatur<br />
Ähnliche Wirkung von NO auf Schwellkörper des Penis<br />
Alberts et al. (2004) Molekularbiologie der Zelle
Zusammenfassung Kommunikation<br />
Signale: Hormone, Neurotransmitter, Peptide, lokale<br />
Mediatoren<br />
Rezeptoren:<br />
intrazelluläre Rezeptoren<br />
NO: aktiviert Guanylatcyclase<br />
Steroide: aktivieren Genregulatorproteine<br />
membrangebundene Rezeptoren
Oberflächenrezeptoren:<br />
verschiedene<br />
intrazelluläre Signale<br />
Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie
Ionenkanalgekoppelter Rezeptor<br />
= Ligandengesteuerter Ionenkanal<br />
• Chemisches � elektrisches Signal<br />
• bei Einstrom von Ca ++ � intrazelluläres Signal<br />
• Spezialität des Nervensystems<br />
Beispiel: Acetylcholin<br />
nikotinische<br />
Rezeptoren<br />
Ligandengesteuerter<br />
Ionenkanal<br />
muskarinische<br />
Rezeptoren<br />
G-Protein-gekoppelter<br />
7TM Rezeptor
Der nikotinische Acetylcholinrezeptor<br />
•2α, 1β,γ,δ<br />
• ACh Bindungstasche an α-Einheiten<br />
• Jede Untereinheit aus 4 transmemb. Domänen<br />
• M2 (+M3) bildet Pore<br />
• Pore negativ geladen<br />
� Kationenkanal (Na + , K + , Ca 2+ )<br />
Aus: Penzlin (2005) Tierphysiologie
Ionenkanalgekoppelter<br />
Rezeptor<br />
=<br />
Ligandengesteuerter<br />
Ionenkanal<br />
� schnelle Signalweiterleitung<br />
(Millisekunden)
Oberflächenrezeptoren:<br />
verschiedene<br />
intrazelluläre Signale<br />
Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie
Intrazelluläre Signalkaskaden<br />
• Bei Signalwegen durch<br />
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren<br />
Enzym-gekoppelte Rezeptoren<br />
• Kleine Signalmoleküle (Second Messengers):<br />
cAMP, cGMP, Ca ++<br />
• Intrazelluläre Signalproteine wirken als<br />
Molekularschalter (ein, aus)
Molekulare Schalter<br />
AN AN
Oberflächenrezeptoren:<br />
verschiedene<br />
intrazelluläre Signale<br />
Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie
Oberflächenrezeptoren:<br />
verschiedene<br />
intrazelluläre Signale<br />
Alberts et al. (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie
Zahlreiche Signale aktivieren G-Protein gekoppelte Rezeptoren<br />
Other<br />
Nuclear hormone receptors<br />
Kinases<br />
Protease Inhibitors<br />
Protein Degreadation<br />
Pathways<br />
Phosphatases<br />
G-Protein-coupled Receptors<br />
Ion Channels<br />
Transporters<br />
Proteases<br />
ca. 30% aller Pharmazeutika<br />
sind gegen GPCRs gerichtet
Aktivierung von<br />
G-Proteinen
Heterotrimere G-Proteine (GTP-bindende Proteine)<br />
• bestehen aus α,β,γ-Untereinheiten<br />
• α-Untereinheit besitzt GDP/GTP-Bindungsdomäne<br />
• α-Untereinheit besitzt GTPase-Aktivität<br />
• verschiedene Isoformen:<br />
G αs (stimuliert Adenylylcyclase) Choleratoxin (Cholera)<br />
hemmt GTPase Aktivität<br />
� Wasser- und Elektrolytverlust im Darm<br />
G αi (inhibiert Adenylylcyclase) Pertussistoxin<br />
(Keuchhusten) verhindert GDP/GTP Austausch,<br />
G αi bleibt inaktiv<br />
� Elektrolytverlust, Schleimproduktion in Atemwegen
Muscarinische Acetylcholin-Rezeptoren<br />
= G-Protein-gekoppelte Rezeptoren<br />
Verschiedene Typen:<br />
M1: Nervenzellen<br />
M2: Herzmuskel<br />
M3: glatte Muskulatur, exokrine Drüsen<br />
M4: Striatum, Bronchien<br />
M5: Zentralnervensystem<br />
�Unterscheiden sich in den mit Ihnen<br />
assoziierten G-Proteinen
Muscarinische Acetylcholinrezeptoren<br />
M1, M3, M5 muscarinische Rezeptoren:<br />
G αq: aktivieren Phospholipase C<br />
und Ca ++ -Kanäle<br />
M2 und M4 muscarinische Rezeptoren:<br />
G αi: inhibieren Adenylylcyclase,<br />
G βγ öffnet K + -Kanäle
Ein aktivierter Rezeptor aktiviert<br />
viele G-Proteine: Signalverstärkung<br />
(10 -10 M)<br />
G-Protein/Adenylylcyclase<br />
cAMP (10 -6 M)<br />
Proteinkinase A<br />
Activated enzyme<br />
Product
G α = GTPase<br />
� Die α-Untereinheit<br />
schaltet sich selbst<br />
ab durch Hydrolyse<br />
des GTP
G-Proteine regulieren Ionenkanäle<br />
Herzmuskelzelle:<br />
Acetylcholin<br />
aktiviert K + -Kanal<br />
� Verlangsamung<br />
der Herzschlagfrequenz
G-Proteine aktivieren Enzyme
G-Protein-aktivierte Enzyme<br />
• Adenylylcyclase: über G αs,G αi<br />
ATP � cAMP<br />
• Phospholipase C: über G αo, G αq<br />
Produktion von Inositoltrisphosphat (IP 3)<br />
Diacylglycerol<br />
� Durch Enzymaktivierung werden<br />
sekundäre Botenstoffe erzeugt
Adenlylcyclase<br />
produziert cAMP<br />
Phosphodiesterase<br />
baut cAMP ab
cAMP mobilisiert den Körper<br />
Alberts et al (1999) Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie
cAMP aktiviert<br />
Proteinkinase A<br />
(PKA, A-Kinase)<br />
� Phorsphorylierung<br />
(Aktivierung) von<br />
Enzymen und<br />
Genregulatorproteinen
G-Protein-aktivierte Enzyme<br />
• Adenylylcyclase: über G αs,G αi<br />
ATP � cAMP � Proteinkinase A<br />
• Phospholipase C: über G αo, G αq<br />
Produktion von Inositoltrisphosphat (IP 3)<br />
Diacylglycerol<br />
� Durch Enzymaktivierung werden<br />
sekundäre Botenstoffe erzeugt
Zusammenfassung Oberflächenrezeptoren I<br />
Ionenkanalgekoppelte Rezeptoren<br />
im Nervensystem � hohe Schnelligkeit<br />
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren = 7TM Rezeptor<br />
trimäre G-Proteine<br />
verschiedene Isoformen an G-Proteinen<br />
Inaktivierung über GTPase Aktivität<br />
regulieren Ionenkanäle<br />
aktivieren/inhibieren Adenylatcyclase<br />
� hohes Maß an Verstärkung<br />
� hohe Spezifität<br />
� nicht die schnellsten Rezeptoren
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