RHEUMA - Institut für Klinische Chemie - UniversitätsSpital Zürich
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Arnold von Eckardstein<br />
<strong>Institut</strong> <strong>für</strong> <strong>Klinische</strong> <strong>Chemie</strong><br />
<strong>UniversitätsSpital</strong> <strong>Zürich</strong><br />
Labordiagnostik<br />
rheumatischer Erkrankungen<br />
Was ist Rheuma ?<br />
• "Rheuma " = Symptomdiagnose<br />
• Sammelbegriff <strong>für</strong> Erkrankungen mit dem Leitsymptom Schmerz<br />
im Bewegungsapparat und oft verbunden mit einer<br />
lokomotorischen Funktionsbeeinträchtigung<br />
• häufiges Krankheitsbild in der allgemeinmedizinischen Praxis<br />
• ätiologisch, pathogenetisch und klinisch-nosologisch heterogen<br />
• Konsequenzen <strong>für</strong> den Arzt<br />
•nicht bei der Symptomdiagnose stehenbleiben<br />
•gezielte Therapie erfordert exakte Artdiagnose<br />
Systematik<br />
rheumatologischer Erkrankungen<br />
entzündlich<br />
rheumatoide Arthritis<br />
Kollagenosen<br />
Vaskulitiden<br />
Spondylarthropathien<br />
degenerativ<br />
Monarthrose<br />
Polyarthrose<br />
Spondylose<br />
Chondrose<br />
<strong>RHEUMA</strong><br />
extraartikulär<br />
Periarthropathien<br />
Tendomyopathien<br />
Myopathien<br />
Engpass-Syndrome<br />
para-rheumatisch<br />
Kristallarthropathien<br />
Arthropathie bei<br />
inneren/neurol. Leiden<br />
Infektiöse Arthritis<br />
Diagnostisches Procedere<br />
• Anamnese:<br />
‣ Schmerzanalyse, Funktionseinschränkungen, frühere und aktuelle<br />
Erkrankungen, Familienanamnese<br />
• <strong>Klinische</strong> Befunderhebung:<br />
‣ Bewegungsapparat, innere Organe, (Schleim)-Haut, Augen<br />
• Morphologische Untersuchungen:<br />
‣ Sonografie, Röntgen, CT, MR, Szintigrafie, Histologie<br />
• Laboruntersuchungen:<br />
‣ Blutsenkungsgeschwindigkeit, CRP, Blutbild, Serumchemie,<br />
Urinstatus, Immunologie, Mikrobiologie, Synoviaanalyse
Labordiagnostik - wozu ?<br />
Trennung von entzündlichen und nichtentzündlichen<br />
Erkrankungen<br />
ätiopathogenetische Zuordnung des Krankheitsbildes<br />
Beurteilung einer Krankheitsprädisposition<br />
Bestimmung der Aktivität entzündlicher Erkrankungen<br />
Abschätzung der Krankheitsprognose<br />
Nachweis von Organbeteiligungen<br />
Monitoring antirheumatischer Therapie<br />
Systematik<br />
rheumatologischer Erkrankungen<br />
entzündlich<br />
rheumatoide Arthritis<br />
Kollagenosen<br />
Vaskulitiden<br />
Spondylarthropathien<br />
degenerativ<br />
Monarthrose<br />
Polyarthrose<br />
Spondylose<br />
Chondrose<br />
<strong>RHEUMA</strong><br />
extraartikulär<br />
Periarthropathien<br />
Tendomyopathien<br />
Myopathien<br />
Engpass-Syndrome<br />
Labor ist relevant <strong>für</strong> Diagnostik und Verlaufskontrolle<br />
para-rheumatisch<br />
Kristallarthropathien<br />
Arthropathie bei<br />
inneren/neurol. Leiden<br />
Infektiöse Arthritis<br />
Vom Primärarzt durchzuführende oder zu veranlassende<br />
Labordiagnostik<br />
obligat bei jeder Gelenkschwellung:<br />
- Blutsenkungs-Geschwindigkeit (BSG) und/oder CRP<br />
- Blutbild<br />
fakultativ entsprechend Symptomatik:<br />
- Harnsäure<br />
-HLA-B27<br />
- Rheumafaktor (quant.)<br />
- Antinukleäre Antikörper (ANA) Screening-Test<br />
bei entsprechenden Kenntnissen/Fertigkeiten oder Spezialist:<br />
- Antikörper-Differenzierung (z.B. ANA, ANCA, anti-DNS)<br />
- Erreger-Diagnostik<br />
- Gelenkpunktat und Punktat-Analyse<br />
Leitlinie Gelenkschwellung“ Deutsche Gesellschaft <strong>für</strong> Rheumatologie,<br />
. Rheumatologie 59: 151-161, 161, 2000 oder http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/ll/irheum01.htm)<br />
Entzündungsparameter<br />
• Blutkörperchensenkungs-Geschwindigkeit/-<br />
Rate (BSG/BSR)<br />
• C-reaktives Protein<br />
• Blutbild
Blutkörperchensenkungs-<br />
Geschwindigkeit/-Rate (BSG/BSR)<br />
unspezifischer Hinweis auf<br />
Entzündungsprozess<br />
Aktivitätskriterium bei<br />
entzündlichen Arthritiden<br />
Hinweis auf schwere Verlaufsformen<br />
bzw. Komplikationen<br />
Normalwerte bei degenerativen<br />
und nichtentzündlichen<br />
weichteil-rheumatischen Erkrankungen<br />
Bestimmungsverfahren<br />
nach Westergren in Zitratblut:<br />
• Normalwert 1. Stunde: < 15 mm (M), < 20 mm (F)<br />
• Fehlerquellen: zu hoher Zitratanteil, Röhrchen schräg,<br />
zu hohe Umgebungstemperatur<br />
• Einflussfaktoren: Hämatokrit, Proteinfraktionen<br />
C-reaktives Protein (CRP)<br />
• diagnostisch wichtigstes Akutphase-Protein<br />
• guter Aktivitätsmarker entzündlicher rheumatischer Erkrankungen<br />
• Vorteil gegenüber BSG: zeitnaher Anstieg/Abfall bei Entzündung<br />
• Serum-HWZ: ca. 24 Stunden<br />
• Bestimmungsmethode: automatisierte Immunoassays<br />
• Normalwert: < 5 mg/L<br />
• cave: CRP-Anstieg kann bei Kollagenosen (v. a. SLE) auch in aktiven<br />
Phasen gering sein oder fehlen, hohe CRP-Werte sprechen hier <strong>für</strong><br />
Infektion !<br />
Blutbild<br />
– Anämie<br />
• meist normochrom, z. T. hypochrom<br />
• DD gegenüber anderen Anämieformen erforderlich:<br />
– Fe-Mangel<br />
– Immunhämolyse bei SLE<br />
– Blutungsanämie (Therapiefolge ?)<br />
– Leukozytose<br />
• v. a. bei rheumatoider Arthritis, Vaskulitis, Infektion<br />
– Leukopenie/Thrombopenie<br />
• bei SLE, Sjögren-Syndrom und Felty-Syndrom<br />
• DD Medikamentennebenwirkung<br />
– Thrombozytose<br />
• v. a. bei rheumatoider Arthritis<br />
Systematik<br />
rheumatologischer Erkrankungen<br />
entzündlich<br />
rheumatoide Arthritis<br />
Kollagenosen<br />
Vaskulitiden<br />
Spondylarthropathien<br />
<strong>RHEUMA</strong><br />
degenerativ<br />
Monarthrose<br />
Polyarthrose<br />
Spondylose<br />
Chondrose<br />
extraartikulär<br />
Periarthropathien<br />
Tendomyopathien<br />
Myopathien<br />
Engpass-Syndrome<br />
para-rheumatisch<br />
Kristallarthropathien<br />
Arthropathie bei<br />
inneren/neurol. Leiden<br />
Infektiöse Arthritis
Kasuistik 1<br />
- 40 Jahre alte Patientin<br />
- seit 3 Monaten Morgensteifigkeit der<br />
Hände<br />
- seit 2 Monaten zunehmende Schmerzen<br />
an Handwurzel-, Fingergrund- und<br />
Fingermittelgelenken beider Hände<br />
- seit wenigen Tagen Schwellung der<br />
Fingermittelgelenke<br />
- BSG beschleunigt auf 30 mm / 1. Stunde<br />
- verengter Gelenkspalt und Erosionen der<br />
Mittelgelenke von Mittelfinger bzw.<br />
Daumen<br />
Verdachtsdiagnose?<br />
Welche Laboruntersuchungen?<br />
Rheumatoide Arthritis (RA)<br />
• Synonym: chronische Polyarthritis<br />
• häufigste entzündlich-systemische Bindegewebserkrankung<br />
• Inzidenz 30/100.000 Einw., Prävalenz 500/100.000 Einw.<br />
• Geschlechtsverhältnis: Frauen : Männer = 3 : 1<br />
• Hauptmanifestationsalter: 35. - 45. Lebensjahr<br />
• Manifestationsformen: überwiegend artikulär, aber auch extraartikulär<br />
(Bursen, Sehnenscheiden, Gefässe, Augen, Serosa, innere Organe)<br />
• Pathologie: Gelenkexsudat, zelluläre Infiltration und Proliferation<br />
(Pannus), Gelenkdestruktion durch aktivierte Makrophagen,<br />
Lymphozyten, Synovialzellen<br />
• ätiologisch ungeklärt<br />
Klassifikationskriterien der Rheumatoiden Arthritis<br />
(American College of Rheumatology 1987)<br />
• Morgensteifigkeit <strong>für</strong> mindestens 1 Stunde (> 6 Wochen)<br />
• Arthritis in > 3 Gelenkregionen (> 6 Wochen)<br />
• Arthritis an Handwurzel-, Fingergrund- und -mittelgelenken<br />
(von einem Arzt beobachtet, > 6 Wochen)<br />
• symmetrische Gelenkschwellungen<br />
(von einem Arzt beobachtet, > 6 Wochen)<br />
• Rheumaknoten (von einem Arzt beobachtet)<br />
• Rheumafaktornachweis (mit einer Methode mit weniger als 5% positiven Resultaten<br />
bei Gesunden)<br />
• radiologische Veränderungen (gelenknahe Osteoporose und/oder Erosionen)<br />
> 4 Kriterien müssen erfüllt sein !<br />
(Sensitivität 91-94%, Spezifität 89%)<br />
Rheumafaktor (RF)<br />
• Autoantikörper gegen Immunglobulin G<br />
(Isotypen M, G, A)<br />
• Stimulation RF-Bildung d. Immunkomplexe<br />
• pathogene Bedeutung unklar<br />
• Nachweismethode: Latexagglutination, Waaler-<br />
Rose-Test, Immun-Nephelometrie (Automat)<br />
• Normalwert: < 20 IU/ml<br />
• relevant <strong>für</strong> rheumatoider Arthritis<br />
hohe RF-Titer mit schwererem Verlauf bzw.<br />
extraartikulären Manifestationen assoziiert<br />
früher RF-Nachweis prognostisch ungünstig<br />
RF kann Erkrankung jahrelang vorausgehen,<br />
erhöhtes Krankheitsrisiko<br />
RF-Titer nicht zur Verlaufskontrolle geeignet<br />
bei juveniler rheumatoider Arthritis<br />
RF häufig negativ !
Häufigkeit (%) des Rheumafaktors (RF) bei<br />
rheumatischen und nicht-rheumatischen Erkrankungen<br />
Rheumatoide Arthritis 70 - 90<br />
Systemischer Lupus erythematodes 15 - 35<br />
Primäres Sjögren Syndrom 75 - 95<br />
Mixed connective tissue disease 50 - 60<br />
gemischte Kryoglobulinämie Typ II 100<br />
Systemische Vaskulitiden 5 - 20<br />
Chronische Sarkoidose 5 - 30<br />
Chronische Lebererkrankungen 15 - 70<br />
Chronisch-entzündliche Lungenerkrankungen 10 - 50<br />
subakute bakterielle Endokarditis 25 - 65<br />
andere bakterielle Infekte 5 - 60<br />
Infektionen mit Parasiten 20 - 90<br />
Infektionen mit Viren 15 - 65<br />
Neoplasien (insbes. n. Chemo- o. Strahlentherapie 5 - 25<br />
Gesunde < 50 Jahre < 5<br />
Gesunde > 70 Jahre 10 - 25<br />
Häufigkeit von Autoantikörpern<br />
bei rheumatoider Arthritis<br />
Antikörper gegen Häufigkeit (%)<br />
IgG (Rheumafaktor) 70 - 90<br />
citrullinierte Peptide 50 - 90<br />
Kollagen II 30 - 60<br />
RANA < 85<br />
Ra-33 25<br />
Sa < 50<br />
BIP-Protein < 70<br />
Calpastatin < 60<br />
Laborparameter <strong>für</strong> Prognose und<br />
Monitoring der Rheumatoiden Arthritis<br />
• Blutkörperchensenkungs-Geschwindigkeit/-Rate (BSG/BSR)<br />
• C-reaktives Protein<br />
• Titer des Rheumafaktors<br />
• Ig-Klasse des Rheumafaktors<br />
(IgA und IgM schlechtere Prognose als IgG)<br />
Swiss Quality Management in Rheumatoid Arthritis<br />
Arzt<br />
Patient<br />
Entzündungsaktivität DAS28 RADAI<br />
N geschwollene Gelenke Schmerz<br />
N empfindliche Gelenke N schmerzende Gelenke<br />
BSG<br />
Allgemeinbefinden<br />
Morgensteifigkeit<br />
Schaden, Behinderung Röntgen-Score HAQ<br />
klinischer Nutzen in allen Fällen umstritten<br />
Rheumatology 2000, 39: 542-549
Kollagenosen<br />
•Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)<br />
•Progressive Systemische Sklerose (PSS)<br />
•Dermato/Polymyositis<br />
•Mischkollagenose<br />
•Sjögren-Syndrom<br />
Gemeinsamkeiten der Kollagenosen<br />
zahlreiche Autoimmunphänomene (antinukleäre Antikörper)<br />
klinische und serologische Überlappungen<br />
Krankheitsverlauf ungewöhnlich variabel<br />
Multiorganbefall<br />
Gelenkbeteiligung häufig im Hintergrund<br />
- 45 Jahre alte Patientin<br />
- seit 2 Jahren Arthralgien<br />
(Schulter, Ellbogen, Knie)<br />
- Gesichtserythem<br />
- Blutdruck 160/80 mm Hg<br />
- Anämie (Hb 90 g/L; Hk 29%)<br />
- Thrombozytopenie (180‘000 /µL)<br />
- Urin: Proteinurie (2g/24h),<br />
Erythrozyturie,<br />
Leukozyturie,<br />
granulierte Zylinder<br />
Kasuistik 2<br />
Verdachtsdiagnose? Welche Laboruntersuchungen?<br />
Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)<br />
• immungenetisch prädisponierte systemische Autoimmunerkrankung mit<br />
Befall zahlreicher Organe und sehr variabler Verlaufsform<br />
• Inzidenz 5/100.000; Prävalenz 15-50/100.000<br />
• Geschlechtsverhältnis: Frauen : Männer = 10 : 1<br />
• Hauptmanifestationsalter: 30. Lebensjahr<br />
• Ätiologie: Umweltfaktoren, Virusinfektion, Hormone, C-Defekte ?<br />
• Pathogenese: gestörte Immunregulation,<br />
B-Zellfunktion , T-Zellfunktion , Autoantikörpersynthese<br />
Immunkomplexe C-Aktivierung Vaskulitis<br />
SLE - Klassifikationskriterien<br />
(ARA Kriterien 1982, erneuert 1997)<br />
• Schmetterlingserythem<br />
• Diskoider Lupus<br />
• Photosensitivität<br />
• Schleimhautulzerationen<br />
• nicht erosive Arthritis<br />
• Serositis (z. B. Pleuritis, Perikarditis)<br />
• Glomerulonephritis: anhaltende Proteinurie > 0.5 g/24 h, Zylindrurie<br />
• Neurologische Symptome: Kopfschmerzen, Krämpfe, Psychose<br />
• Immunhämolyse, Leuko-/Lympho-/Thrombopenie<br />
• hoher ANA-Titer, dsDNA-AK, Sm-AK, LE-Zellen, falsch pos.<br />
Luesreaktion<br />
> 4 Kriterien müssen erfüllt sein !
LE - Zell-Phänomen<br />
Stufendiagnostik<br />
antinukleärer Antikörper (ANA)<br />
indirekte Immunfluoreszenz<br />
HEp2 Zellen<br />
ANA-Screen<br />
ELISA<br />
ANA-Differenzierung<br />
ELISA<br />
Western blot<br />
dsDNA-Antikörper<br />
RIA (Farr)<br />
ELISA<br />
dsDNA-Antikörper<br />
Crithidia luciliae<br />
sensitiv<br />
aber<br />
unspezifisch<br />
spezifisch<br />
Differenzierung antinukleärer Antikörper<br />
ellkerne, Muster ANA homogen U1-RNP/Sm, "grob gesprenkelt" SS-A/SS-B, "fein gesprenkelt"<br />
indirekte Immunfluoreszenz<br />
HEp2 Zellen<br />
Nuclear dots Zentromer Nucleolär, PM-Scl<br />
nRNP/Sm, "grob gesprenkelt"<br />
ANA-Screen<br />
ELISA<br />
dsDNA-Antikörper<br />
RIA (Farr)<br />
ELISA<br />
ANA-Differenzierung<br />
ELISA<br />
Western blot<br />
dsDNA-Antikörper<br />
Crithidia luciliae<br />
SS-A/SS-B, "fein gesprenkelt"<br />
Jo-1 Mitochondrien (AMA) Ribosomale P-Proteine
ANA-Screen und<br />
anti-Doppelstrang-DNA-Antikörper<br />
indirekte Immunfluoreszenz<br />
HEp2 Zellen<br />
ANA-Screen<br />
ELISA<br />
ANA-Differenzierung<br />
ELISA<br />
Western blot<br />
dsDNA-Antikörper<br />
RIA (Farr)<br />
ELISA<br />
dsDNA-Antikörper<br />
Crithidia luciliae<br />
Zellkerne, Muster ANA homogen<br />
Sensitivität: ca. 60%<br />
Spezifität: ca. 97%<br />
mit steigendem Titer nimmt die<br />
Wahrscheinlichkeit von SLE zu.<br />
Titer > 70 U/L nahezu beweisend<br />
ANA-Spezifitäten<br />
Antigen Krankheit Prävalenz diagnostischer Wert<br />
dsDNA SLE 70 - 95 % hohe Spezifität, Aktivitätsmarker<br />
Sm SLE 30 % hohe Spezifität<br />
Histon Medikamentind. LE 95 % hohe Sensitivität<br />
SLE 30 - 70 %<br />
U1-RNP Mischkollagenose 95 - 100 % hohe Sensitivität<br />
SLE 30 - 40 %<br />
SS-A/Ro Sjögren-Syndrom 40 - 95 % hohe Sensitivität<br />
SLE 20 - 60 %<br />
neonataler Lupus 100 % Indikator <strong>für</strong> kongenitalen Herzblock<br />
SS-B/La Sjögren-Syndrom 40 - 95 % hohe Sensitivität<br />
SLE 10 - 20 %<br />
Scl-70 PSS, diffuse Form 25 - 75 % hohe Spezifität<br />
Zentromere PSS, limitierte Form 80 - 95 % hohe Sensitivität<br />
Jo-1 Dermatomyositis 25 - 35 % hohe Spezifität<br />
Polymyositis 25 - 35 % hohe Spezifität<br />
Krankheitsbild Häufigkeit Krankheitsspezifische<br />
Marker-Antikörper ?<br />
SLE 95 - 100 ja<br />
Arzneimittelinduzierter LE 100 ja<br />
Discoider LE 10 - 50 nein<br />
Subakuter kutaner LE 20 - 80 nein<br />
Mixed connective tissue disease 100 ja<br />
Systemische Sklerose 85 - 98 ja<br />
Poly-/Dermatomyositis 40 - 78 ja<br />
Primäres Sjögren-Syndrom 50 - 95 ja<br />
Rheumatoide Arthritis 20 - 40 nein<br />
Felty-Syndrom 60 - 100 nein<br />
Juvenile chronische Arthritis 24 - 67 (ja)<br />
Psoriasis-Arthritis ca. 15 nein<br />
Panarteriitis nodosa 15 - 25 nein<br />
Diverse Neoplasien 10 - 30 nein<br />
Sarkoidose 5 - 30 nein<br />
Gesunde Verwandte von SLE-Patienten ca. 25 nein<br />
Gesunde über 60 Jahre 5 - 30 nein<br />
Gesunde unter 60 Jahre < 5 nein<br />
Stufendiagnostik<br />
antinukleärer Antikörper (ANA)
Laborparameter <strong>für</strong> Prognose und Monitoring des<br />
Systemischen Lupus Erythemadosus (SLE)<br />
• Blutbild<br />
• Nieren- und Leberfunktionswerte<br />
• Urinanalyse (Proteinurie)<br />
• Blutkörperchensenkungs-Geschwindigkeit/-Rate (BSG/BSR)<br />
• C-reaktives Protein<br />
• Doppelstrang-DNA-Titer<br />
• Komplementfaktoren C3 und C4<br />
klinischer Nutzen umstritten
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