Antikoagulation während der Stillzeit - Vascularcare.de

Antikoagulation während der Stillzeit
M. KÖSTERING + , U. CIRKEL ++ , U. GEISEN, HC. KOLBERG, B. WUCHERPFENNIG, JU. WIEDING, H. KÖSTERING
+
MED. UNIV.-KLINIK, ABT. KARDIOLOGIE, DÜSSELDORF, ++ KLINIK FÜR GYNÄKOLOGIE UND GEBURTSHILFE, MINDEN,
UNIV.-KLINIKEN GÖTTINGEN, GERINNUNGSLABOR
Genetisch bedingt Erworben Iatrogen induziert
APC-Resistenz/
Faktor V „Leiden“-Mutation Alter Immobilisation
Prothrombinmutation
(G 2O21O A) Adipositas Operationen
Antiphospholipid-
Antikörpersyndrom Vitium Cordis implantierte Herzklappen
Protein-C-Mangel Tumorerkrankungen Hämodialyse
Protein-S-Mangel Varikosis (?) Antibiose
Antithrombin-III-Mangel kardiale Arrhythmien Fehltransfusionen
Faktor-XII-Mangel Herzinsuffizienz Heparin-induzierte Thrombozytopenien
(HIT I und II)
selten:
Defekte des Fibrinogens,
Plasminogens, Heparin-Cofaktors II,
Gewebsplasminogens, Faktor XIII
Hyperhomocysteinämie
pulmonale Hypertonie
Aneurysmen
Präeklampsie
Eklampsie
In den letzten Jahren wird dem Internisten
sowie dem Geburtshelfer immer häufiger die
Frage gestellt, welche prophylaktischen
Antikoagulationsmaßnahmen nach erfolgreich
beendeter Schwangerschaft und
Geburt, also während der Stillzeit, durchzuführen
sind, um Thrombose- oder Embolierezidive
zu verhindern.Diese Zunahme von
Anfragen zu thromboembolischen Komplikationen
und deren Problematisierung hat mehrere
Gründe: Zum einen ist es in den letzten
Jahren gelungen, durch die Gabe von
Heparin, insbesondere niedermolekularem
Heparin (NMH), Schwangerschaften trotz
Faktor-XII-Mangel [2], APC-Resistenz (Faktor-
V-„Leiden“-Mutation) [5, 13, 16], Antiphospholipid-Antikörpersyndrom
und weiteren,
zur Thrombophilie prädisponierenden
Gerinnungsanomalien der Mutter erfolgreich
zu beenden. Bei gegebener Indikation wird
heute bereits mit Beginn der zweiten
Schwangerschaft mit einer Heparin-Prophylaxe
begonnen und nicht erst ein weiterer
Abort abgewartet [2, 7, 13]. Zum anderen ist
in Deutschland bei steigendem Durchschnittsalter
der Graviden die Lungenembolie immer
noch die mit Abstand häufigste Todesursache
während der Schwangerschaft und im
Wochenbett.
Daher wird nach wie vor diskutiert, ob eine
Heparin-Prophylaxe bei diesen Patientinnen
Tabelle 1:
Auswahl möglicher
Ursachen für Thromboseneigung
bzw. Thrombophilie
in Gravidität,
Wochenbett und Stillzeit
auch während der Stillzeit fortgeführt oder
ob auf eine orale Antikoagulation (OAK)
umgestellt werden sollte [9, 10]. Da sich
Thromboembolien während und nach der
Schwangerschaft im venösen Schenkel
abspielen, ist eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure
(ASS) [8] nicht ausreichend sicher
und damit nicht indiziert.
Ursachen eines erhöhten
Thromboembolierisikos
In Tabelle 1 sind zur Erinnerung die bei
erhöhtem Thromboserisiko in Frage kommenden
Ursachen aufgelistet. Dabei kann man
angeborene, erworbene und auch iatrogen,
z.B. durch Medikamente, induzierte thrombophile
Zustände unterscheiden [2, 5, 6, 13].
Mittlerweile ist eine ganze Reihe verschiedener
Faktoren, die besonders peripartal und
während der Stillzeit zu Thrombosen führen
können, identifiziert. Vor Beginn einer Antikoagulation
sind diese bei den betroffenen
Patientinnen durch sorgfältige Anamnese und
Laboruntersuchungen weitest möglich abzuklären.
Hiernach geht es vornehmlich um die Beantwortung
der Frage, welche Antikoagulation
nach der Entbindung bei stillenden Frauen
empfohlen werden kann und welche Maßnahmen
zur Prophylaxe eines Thromboembolierezidivs
am sinnvollsten sind [3, 5, 8, 12].
Noch bis vor einigen Jahren war es selbstverständlich,
dass Patientinnen mit Thromboembolieanamnese
nach der Geburt möglichst
schnell abstillen mussten. Heute wird allgemein
dem Wunsch der Mütter, weiter zu stillen,
gern entsprochen. Daraus ergibt sich die
Verpflichtung, diese Mütter sicher durch die
vorhandene Gefahr einer Rezidivthrombose
zu begleiten und kompetent zu beraten.
Antikoagulation vor und
nach der Entbindung
Tabelle 2 gibt ein übliches Therapie- und
Prophylaxeschema bei Patientinnen nach
Lungenembolie oder ausgedehnten Thrombosen
wieder. Schwangere mit frischen
Thromboembolien werden oft noch zwei bis
drei Tage vor dem errechneten Geburtstermin
von subkutanem Heparin oder NMH auf
Heparin i.v. umgestellt, um bei der Geburt
eine wie gewohnt messbare und kontrollierbare
Steuerung der Antikoagulation zu
ermöglichen und gegebenenfalls eine ausreichende
Inaktivierung mit Protaminchlorid
durchführen zu können. Eine therapeutische
Thrombolyse sollte zwei bis drei Wochen vor
sowie frühestens fünf Tage nach der normalen
Entbindung wegen der Gefahr von
Blutungskomplikationen unterbleiben. Nach
einer Sectio caesarea muss mindestens zehn
bis zwölf Tage mit einer thrombolytischen
Therapie abgewartet werden [8], wenn sie
dann überhaupt noch sinnvoll erscheint.
Die therapeutische Heparin-Applikation
erfolgt häufig noch, je nach Schwere der
peripartalen thromboembolischen Komplikation,
zunächst als Infusion. Bei weniger frischen
Thromboembolien haben sich ohne
jeden Zweifel die niedermolekularen Heparine
besonders bewährt [4, 7, 13]. Ihr Vorteil liegt
nicht nur in der ein- bis zweimal täglichen
Applikation, sondern auch darin, dass
Osteoporose und Heparin-induzierte
Thrombozytopenien (HIT II) wesentlich
seltener auftreten.
Da bei den Graviden oftmals Übergewicht
besteht, sind prophylaktische Dosierungen
von 5.000 bis sogar 15.000 I.E. pro Tag subkutan
z.B. bei Herzklappenpatientinnen für
einen sicheren Thromboembolieschutz vertretbar.
Heute wird allgemein
dem Wunsch der
Mütter, weiter zu stillen,
gern entsprochen.
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UFH
Therapie i.v. (350 bis 400 I.E./kgKG) s.c. 1 x 200 oder 2 x 100 I.E./kgKG/Tag für 8 bis 10 Tage
(20.000 bis 35.000 I.E./Tag aPPT-adjust.)
Prophylaxe i.v. 2 bis 4 Tage; präpartal: s.c. 1 bis 3 x 2.500 I.E./Tag oder
s.c. 3 bis 4 x 7.500 I.E./Tag für ca.10 Tage
s.c. 1 bis 3 x 5.000 I.E./Tag
subpartal: s.c. 1 bis 3 x 2.500 I.E./Tag
postpartal: s.c. 1 bis 2 x 2.500 I.E./Tag oder
s.c. 1 bis 3 x 5.000 I.E./Tag
NMH kann auch peripartal
subkutan vorsichtig
mit zwei- bis dreimal
2.500 I.E. pro Tag
dosiert werden.
Tabelle 2: Das therapeutische Vorgehen bei Thromboembolien
oder gravierender Thrombophilie bzw.
Rezidivprophylaxe peripartal und während der Stillzeit
NMH
Mit Einsetzen der Wehen sollte keine subkutane
Applikation mehr von UFH erfolgen.
Spätestens acht bis zwölf Stunden vor der
Geburt wird das subkutan applizierte
Antikoagulans abgesetzt bzw. auf die intravenöse
Gabe umgestellt [3, 5, 8]. NMH kann
auch peripartal subkutan vorsichtig mit zweibis
dreimal 2.500 I.E. pro Tag dosiert werden.
Besteht eine Indikation, die Geburt einzuleiten,
sollte ebenfalls acht bis zwölf Stunden
vor diesem Zeitpunkt die subkutane UFH-
Gabe vorübergehend beendet werden [3, 5,
8,16], bei NMH ist das übliche perioperative
Procedere zu befolgen (5.000 I.E. 12 Stunden
präoperativ oder 2.500 I.E. zwei Stunden präoperativ,
weitere 2.500 I.E. zwölf Stunden
postoperativ). Nach der Entbindung kann bei
gegebener Indikation sowohl unfraktioniertes
Heparin (UFH) i.v. als auch NMH s.c. über
zwei, drei oder vier Tage, gegebenenfalls auch
länger, verabreicht werden. Zu empfehlen ist
je nach Indikation bis zu dreimal 5.000 I.E.
NMH subkutan oder drei- bis viermal subkutan
7.500 I.E. pro Tag UFH – kombiniert
mit 2 g Calcium täglich zur Osteoporoseprophylaxe.
Obwohl bisher nur eine kanadische
Studie den Vorteil einer Calcium-Zusatzapplikation
bei UFH-Behandlung belegen
konnte, sprechen doch viele Beobachtungen
dafür, dass dieses Vorgehen erfolgreich
das Osteoporoserisiko senkt.
Eine Kontrolle der Laborparameter unter
NMH ist mit Ausnahme der Thrombozytenzahlen
generell nicht erforderlich, zumal der
Heparin-Spiegel nicht mit der aPTT, sondern
sicher nur mit dem HEP-Test oder dem
Coatest erfasst werden kann. Die NMH-Gabe
kann über lange Zeit erfolgen, ohne dass bei
den stillenden Müttern eine gravierende
Osteoporose zu befürchten wäre. Dennoch
empfehlen wir, auch bei der Langzeittherapie
mit NMH sicherheitshalber Calcium forte
(1 bis 2 g pro Tag) zu verordnen. Bei einer
Thromboembolie in der aktuellen Schwangerschaft
sollte die Antikoagulation über ein
halbes Jahr postpartal erfolgen, bei sonstigen
Risiken jedoch auch sechs bis zwölf Wochen
postpartal fortgeführt werden.
Eine weitere Alternative für eine sichere
Thromboseprophylaxe stellt die frühzeitige
Umstellung auf eine orale Antikoagulation
drei bis vier Tage nach der Entbindung dar.
Phenprocoumon (Marcumar ® oder Falithrom ® )
wird zunächst in Dosierungen von 9 mg
am ersten und jeweils 6 mg am zweiten und
dritten Tag verordnet; danach richtet sich die
Dosierung nach den INR-Werten. Mindestens
bis zum Erreichen des therapeutischen
Bereichs sollte aber die Heparin-Behandlung
(UHF oder NMH) fortgeführt werden.
Anfangs sollten die Kontrollen des INR-Werts
drei- bis viermal pro Woche erfolgen. Nach
14 Tagen reichen wöchentliche bzw. 14-tägige
Kontrollen aus, da ab diesem Zeitpunkt im
Allgemeinen die INR-Werte stabil sind. Angestrebt
werden sollten im Allgemeinen INR-
Werte zwischen 2 und 3. Nur beim APA-Syndrom
sollten sie zwischen 3 und 4,5 liegen.
Die orale Antikoagulation oder die subkutane
Heparin-Applikation können über sechs bis
zwölf Monate postpartal erforderlich sein,
wenn die Thromboembolie peripartal aufgetreten
ist. Allerdings sind heute einige Erkrankungen
und Gendefekte bekannt, die eine
zuweilen sogar lebenslange Antikoagulation
empfehlenswert erscheinen lassen.
Für den Fall der Fälle:
Behandlung mit Antidoten
Zur besseren Übersicht werden in Tabelle 3
günstige Gerinnungsteste und die den einzelnen
Therapieformen entsprechenden
Antidote aufgelistet.
Bei Antidotgabe muss in jedem Fall eine
Überdosierung von Protaminchlorid vermieden
werden. Es kann nämlich eine eigenständige
Gerinnungsstörung entstehen, die nur
Tabelle 3:
Gerinnungskontrollen und Antidote in Abhängigkeit von
der antikoagulativen Therapie während der Stillzeit
Kontrolle
Antidot
schwer beherrschbar ist. Insbesondere
Thrombozytenfunktionen werden bei einer
Überdosierung von Protamin beeinflusst.
Zudem reagieren auch Patienten mit einer
Fischallergie häufig auf Protamin allergisch.
Dies muss bei der Antidotgabe beachtet
werden.
Thrombozytopenie:
Nicht immer ist Heparin die
Ursache
Wegen der Häufigkeit eines negativen Heparin-Antikörpertests
bei HIT-ähnlichen Thrombozytopenien
wurden alle Medikamente, die
auf Intensivstationen oder bei Langzeittherapien
usw. verwendet werden, auf ihr Potential
überprüft, eine Thrombozytopenie zu
induzieren. Dabei fanden sich mehr als 115
Substanzen, die eine Thrombozytopenie auslösen
und über lange Zeit unterhalten können
[16]. Zweifelsohne gehören UFH und in Ausnahmefällen
auch NMH dazu. Die neben dem
Heparin in Frage kommenden Medikamente
werden in Tabelle 4 wiedergegeben. Auch für
Intensivmediziner und Kliniker ist es unmöglich,
die Vielzahl der Medikamente ständig im
Gedächtnis zu halten.
UFH PTT, TZ, HEP-Test Protaminchlorid
(Cave: Überdosierung, Fischallergie)
NMH (PTT, TZ), HEP-Test Protaminchlorid
Coatest – NMH-Heparin
Eine Kontrolle der
Laborparameter unter
NMH ist mit Ausnahme
der Thrombozytenzahlen
generell nicht
erforderlich.
Bei Antidotgabe muss
in jedem Fall eine
Überdosierung von
Protaminchlorid
vermieden werden.
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Tabelle 4: Folgende Arzneimittel können Thrombozytopenien induzieren
ACE-Hemmer
Acetylcystein
Acetylsalicylsäure
Allopurinol
Aminoglykosid
Androgene
Antazolin
Antibiotika
Antiphlogistika
Azetazolamid
Barbiturate
Benzodiazepine
Biguanide
Carbamazepin
Carbimazol
Cephalosporine
Chinidin
Chinin
Chlorambucil
Chloramphenicol
Chloroquin
Chlorpromazin
Chlorpropamid
Cimetidin
Clindamycin
Clofibrinsäure
Clomifen
Clopidogrel
Codein
Colchicin
Co-Trimoxazol
Cyclofenil
Cyproheptadin
Cytarabin
D-Penicillamin
Dacarbazin
Desipramin
Desmopressin
Diazoxid
Dihydralazin
Doxepin
D-Penicillamin
Eprazinon
Estramustin
Ethambutol
Ethosuximid
Fenoprofen
Flutamid
Flufenaminsäure
Gerinnungsfaktoren
(in hoher Dosis)
Goldsalze
Guanethidin
H2-Rezeptor-Blocker
Heparin (LMWH)
Heparin (UFH)
Herzglykoside
Hydralazin
Ibuprofen
Imipramin
Immunsuppressiva
Indapamid
Indometacin
Interferon
Isradapin
Jod
Kaliumperchlorat
Levodopa
Liponsäure (alpha)
Mesuximid
Methyldopa
Methylthiouracil
Minoxidil
Naproxen
Neuroleptika
Nicardipin
Nitrofurane
Nitroprussidnatrium
Paracetamol
Penicilline
Phenacetin
Phenazopyridin
Phenobarbital
Phenothiazine
Phenylbutazon
Phenytoin
Polymyxin B
Procainamid
Propaphenon
Pyracinamid
Pyritinol
Reserpin
Retinoide
Rifampicin
Schleifendiuretika
Selegin
Spirolactone
Sulfinpyrazon
Sulfonamid-Diuretika
Sulfonamide
Sulfonylharnstoffe
Sulindac
Sympathikomimetika
Tamoxifen
Terfenadin
Thiamazol
Ticlopidin
Tolbutamid
Triamteren
Trimethadion
Trimethoprim
Valproinsäure
Vancomycin
Xipamid
Zytostatika (fast alle)
Gerade aber in der Frage der Thrombopenien
muss den wirklichen Auslösern nachgegangen
werden. Es sei hier auch bemerkt, dass
nicht alle hier wiedergegebenen Medikamente
gleich häufig angewendet werden. Viele
von ihnen können aber auch neben der
Thrombozytopenie ein schweres Krankheitsbild
ähnlich HIT II verursachen.
Tabelle 4 gibt die Medikamente und Medikamentengruppen
wieder, die eine Thrombozytopenie
auslösen und unterhalten können.
Aus der Literatur, der Roten Liste und eigenen
Beobachtungen kann nicht geschlossen werden,
ob durch eine gleichzeitige Applikation
verschiedener, hier erwähnter Medikamente
häufiger und intensiver Thrombozytopenien
auftreten können als bei Anwendung von nur
einem einzigen der hier aufgeführten ca. 115
Medikamente bzw. deren Medikamentengruppen.
Einschätzung zur Effektivität
und Sicherheit
In den vergangenen 35 Jahren hat sich die
Therapie und Prophylaxe zunächst mit
unfraktioniertem Heparin in Schwangerschaft
und Wochenbett gut bewährt. Eine Kontrolle
der Heparin-Behandlung erfolgte durch die
aPTT, die Thrombinzeit und den Fibrinogenspiegel.
Blutungskomplikationen waren
extrem selten, jedoch wurde über retroplazentare
Hämatome unter dieser Therapie
gelegentlich berichtet. Außerdem bestand bei
Schwangeren die Gefahr einer schnell und
messbar auftretenden Osteoporose unter
UFH-Therapie; daher wurde die langfristige
UFH-Gabe bereits seit längerer Zeit mit
Calcium kombiniert bzw. später zugunsten
der NMH in den Hintergrund gedrängt.
1982 wurde erstmals der Effekt niedermolekularen
Heparins in der Schwangerschaft
untersucht. Eine ein- bis zweimal tägliche
subkutane Gabe wirkt effektiv und sicher
und wird von den Patientinnen sehr gut
angenommen. Da die Patientinnen sich die
Spritzen selbst verabreichen können, lässt sich
die Behandlung ambulant sehr gut durchführen.
Kontrollen sind nur in größeren Abständen
erforderlich. Es reicht aus, alle sechs bis
acht Wochen die Thrombozytenzahl zu bestimmen
und einen HEP-Test durchzuführen.
Lediglich zu Prophylaxebeginn in den ersten
drei Wochen müssen die Thrombozytenzahlen
zwei- bis dreimal wöchentlich bestimmt
werden, um eine HIT-II zu erfassen. Noch
sicherer ist es, zusätzlich die Heparin-induzierten
Antikörper mit dem Partikel-Gel-Immunoassay
(ID-HPF4) von Diamed aus Bensheim zu
erfassen [11]. Auch die NMH sind nicht plazentagängig
[3, 5, 12]. Wegen der einfachen
Durchführung wurde NMH zur Thromboseprophylaxe
auch dann von den Patientinnen
gut akzeptiert, wenn eine längere Antikoagulation
erforderlich war [1, 3, 5, 7, 8].
Zum Ausschluss einer Osteoporose wurden
nach der Entbindung alle sechs Monate
Knochendichtemessungen vorgenommen.
Dabei zeigte sich, dass es unter NMH nur in
ganz seltenen Fällen zu einer Entkalkung der
Knochen kommt; insbesondere dann nicht,
wenn die NMH-Gabe in Kombination mit
Calcium forte (2 g täglich) erfolgte. Bei uns
wurde ein Patient (61 Jahre alt) acht Jahre
lang mit NMH (8.000 bis 10.000 I.E. Fragmin ®
pro Tag) behandelt. Erst zwischen dem siebten
und achten Behandlungsjahr kam es zu
einer leichten, eventuell altersbedingten
Kalksalzminderung von 3,5%.
Da zum Teil eine über den zehnten Tag nach
Entbindung hinausgehende Antikoagulation
notwendig ist, wurde geprüft, ob Phenprocoumon
in die Muttermilch übergehen kann
[9, 10]. Bei den Untersuchungen ließen sich
nur minimale Spuren der Substanz in der
Muttermilch nachweisen, Acetocoumadin
1982 wurde erstmals
der Effekt niedermolekularen
Heparins in
der Schwangerschaft
untersucht.
Dabei zeigte sich, dass
es unter NMH nur in
seltenen Fällen zu einer
Entkalkung der Knochen
kommt.
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Untersuchungen und
Studien der letzten
Jahre zeigen eindeutig,
dass die Thromboseprophylaxe
mit NMH
und UFH vor und nach
der Entbindung, also
peripartal, ohne die
Gefahr kindlicher oder
maternaler Schäden
durchgeführt werden
kann.
und Warfarin konnten überhaupt nicht gefunden
werden [9, 10, 12, 14]. Nach diesen
Ergebnissen dient die Empfehlung, den
Kindern der stillenden Mütter alle acht oder
14 Tage 1 mg Konakion ® (1 Tropfen auf die
Zunge) zu geben, lediglich einer zusätzlichen
Sicherheit.
In der Literatur gibt es keine Hinweise darauf,
dass unter Phenprocoumon oder NMH der
Lochialfluss verstärkt oder verlängert ist, die
Wundheilung scheint also von der Behandlung
unbeeinflusst zu erfolgen. Ebenfalls
unverändert blieb die Rate der auftretenden
Mastitiden.
Nach den vorliegenden Erkenntnissen hat sich
in den letzten Jahren neben NMH auch die
Gabe von Phenprocoumon bei stillenden
Müttern als empfehlenswert erwiesen; dabei
sind nur wenige Gerinnungskontrollen erforderlich.
Thrombosen oder Embolien sind
unter diesen Thromboseprophylaxeformen
selten zu beobachten.
Zusammenfassung
Untersuchungen und Studien der letzten
Jahre zeigen eindeutig, dass die Thromboseprophylaxe
mit NMH und UFH vor und nach
der Entbindung, also peripartal, ohne die
Gefahr kindlicher oder maternaler Schäden
durchgeführt werden kann. Nach der
Entbindung kann die subkutane Prophylaxe
beliebig lang je nach individuellem Bedarf
durchgeführt werden, wenn zusätzlich
Calcium gegeben wird. Die Heparin-Applikation
muss unbedingt beibehalten werden,
bis eine orale Antikoagulanzientherapie eingeleitet
wurde und der INR-Wert eindeutig im
therapeutischen Bereich liegt. Die Behandlung
mit Phenprocoumon ist besonders dann indiziert,
wenn ein schweres angeborenes, erworbenes
oder iatrogen-bedingtes Thromboembolierisiko
besteht und eine langdauernde
Antikoagulation unverzichtbar ist. Über die
Dauer der oralen Antikoagulation oder der
subkutanen NMH-Gabe muss von Fall zu Fall
entsprechend der Grundkrankheit und den
bereits aufgetretenen thromboembolischen
Komplikationen entschieden werden.
Laborkontrollen sind sowohl unter NMH als
auch unter oralen Antikoagulanzien nur
in größeren Zeitabständen erforderlich. Eine
Sekundärprophylaxe mit NMH oder Phenprocoumon
kann nach der Entbindung ohne die
Gefahr kindlicher oder maternaler Schäden
durchgeführt werden. Schwere Blutungskomplikationen
wurden bisher nicht beschrieben.
Berücksichtigt man die Möglichkeiten einer
gezielten Antidotgabe (Tab. 3), so kann dieses
Vorgehen bei vorliegendem thromboembolischen
Risiko als effektiv und sicher für Mutter
und Neugeborenes angesehen werden.
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