Abteilung Radiopharmazeutische Chemie (E030) - Dkfz.de
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292<br />
Forschungsschwerpunkt E<br />
Innovative Krebsdiagnostik und -therapie<br />
<strong>de</strong>n kürzlich Aminopterin, cis-Platin und Ellipticin an HSA<br />
ankonjugiert. Erste tierexperimentelle Untersuchungen,<br />
soli<strong>de</strong> Tumore mit Aminopterin-HSA zu behan<strong>de</strong>ln, ergaben<br />
eine hohe Wirksamkeit dieses neuen Albumin-Konjugats<br />
[1].<br />
Ein weiterer Ansatz ist die Nutzung von Fluoreszenzfarbstoff-<br />
Albumin Konjugaten zur diagnostischen Unterstützung <strong>de</strong>s<br />
Neurochirurgen bei <strong>de</strong>r Operation von Hirntumoren. Klinische<br />
Erprobungen zeigten eindrucksvoll das Potenzial dieser<br />
Verbindung in <strong>de</strong>r Neurochirurgie. Daraus wur<strong>de</strong> eine<br />
Phase-I/II Studie mit Aminofluorescein-HSA entwickelt und<br />
in Hei<strong>de</strong>lberg zur Genehmigung eingereicht.<br />
In <strong>de</strong>n Gelenken von Patienten mit rheumatoi<strong>de</strong>r Arthritis<br />
reichert sich Methotrexat-HSA an. Im Vergleich zu<br />
Methotrexat allein zeigte das Methotrexat-HSA-Konjugat<br />
eine signifikant höhere Anreicherung in <strong>de</strong>n entzün<strong>de</strong>ten<br />
Bereichen bei geringerer Akkumulation in Leber und Nieren.<br />
Bei <strong>de</strong>r Behandlung eines Arthritis-Tiermo<strong>de</strong>lls war das<br />
Konjugat daher wirksamer als Methotrexat allein. Es scheint<br />
daher ein interessantes Anti-Arthritis-Medikament vorzuliegen,<br />
das einer klinischen Prüfung bedarf [2–5].<br />
HSA-Konjugate mit Metallkomplexen wur<strong>de</strong>n als Kontrastmittel<br />
für die Magnetresonanz-Bildgebung (MR) hergestellt<br />
und im Tierexperiment getestet. Dazu gehört die Ermittlung<br />
biokinetischer Daten und Bestimmung <strong>de</strong>r Organverteilung,<br />
die z.Z. in Hei<strong>de</strong>lberg und Essen durchgeführt<br />
wer<strong>de</strong>n. Ziel dieser Experimente ist es, kontrastreiche Darstellung<br />
soli<strong>de</strong>r Tumore, <strong>de</strong>ren Metastasen und sogenannter<br />
Sentinel Lymphno<strong>de</strong>s. Letztgenannte sind Wächter-<br />
Lymphknoten, die <strong>de</strong>n Lymphabfluss in <strong>de</strong>r nächsten Nähe<br />
eines Tumors kontrollieren [6-9].<br />
Publikationen (* = externer Koautor)<br />
[1] Kremer P*; Hartung G*; Bau<strong>de</strong>r-Wüst U; Schrenk HH;<br />
Wun<strong>de</strong>r A; Heckel S; Zillmann U; Sinn H: Efficacy and tolerability<br />
of an aminopterin-albumin conjugate in tumor-bearing rats. Anti-<br />
Cancer Drugs, 13 (2002) 615-23.<br />
[2] Fiehn C*, Wun<strong>de</strong>r A, Krienke S*, Max R*, Ho AD*, Moehler<br />
T*: Lack of evi<strong>de</strong>nce for inhibition of angiogenesis as a central<br />
mechanism of the antiarthritic effect of methotrexate. Rheumatol<br />
Int. 2003 Nov 15 [Epub ahead of print].<br />
[3] Wun<strong>de</strong>r A, Müller-Ladner U*, Stelzer EH*, Funk J*, Neumann<br />
E*, Stehle G*, Pap T*, Sinn H, Gay S*, Fiehn C*: Albumin-based<br />
drug <strong>de</strong>livery as novel therapeutic approach for rheumatoid arthritis.<br />
J Immunol. 2003 May 1;170(9):4793-801.<br />
[4] Fiehn C*, Neumann E*, Wun<strong>de</strong>r A, Krienke S*, Ho AD*, Gay<br />
S*, Schölmerich J*, and Müller-Ladner U*: Methotrexate (MTX)<br />
and albumin-coupled MTX (MTX-HSA) suppress synovial fibroblast<br />
invasion and cartilage <strong>de</strong>gradation in vivo. Ann. Rheum. Dis.<br />
2004 (in press)<br />
[5] Wun<strong>de</strong>r A, Grimm J*, Müller-Ladner U*: Molecular imaging in<br />
rheumatoid arthritis. Z Rheumatol. 2003;62 Suppl 2:II33-II36.<br />
[6] Kiessling F; Fink C; Hansen M; Bock M; Sinn H; Schrenk HH;<br />
Krix M; Egelhof T; Fusenig NE; Delorme S: Magnetic resonance<br />
imaging of nu<strong>de</strong> mice with heterotransplanted high-gra<strong>de</strong> squamous<br />
cell carcinomas: Use of a low-loa<strong>de</strong>d, covalently bound Gd-<br />
HSA conjugate as contrast agent with high tumor affinity. Investigative<br />
Radiology, 37 (2002) 193-198.<br />
[7] Weigand M; Hartung G*; Roboz J*; Sieger S; Wolf M*; Sinn<br />
H; Schrenk HH; Wiessler M; Frei E: Anti-Cancer Drug Design, 16<br />
(2002) 227-237.<br />
[8] Grimm J*, Potthast A*, Wun<strong>de</strong>r A, Moore A*: Magnetic resonance<br />
imaging of the pancreas and pancreatic tumors in a mouse<br />
orthotopic mo<strong>de</strong>l of human cancer. Int J Cancer. 2003 Sep<br />
20;106(5):806-11.<br />
<strong>Abteilung</strong> <strong>E030</strong><br />
Radiochemie und Radiopharmakologie<br />
[9] Vajkoczy P*; Farhadi M*; Gaumann A*; Hei<strong>de</strong>nreich R*; Erber<br />
R*; Wun<strong>de</strong>r A; Tonn JC*; Menger MD*; Breler G*: Microtumor<br />
growth initiates angiogenic sprouting with simultaneous expression<br />
of VEGF, VEGF receptor-2, and angiopoietin-2. Journal of<br />
Clinical Investigation, 109(6) (2002) 777-785.<br />
Neue Radiopharmaka (<strong>E030</strong>4)<br />
M. Eisenhut, J. Eisenbarth, K. Weber, U. Wagner-<br />
Utermann, C. Bauer, M. Wolf, Q. Wang, M. Gilbert<br />
Kooperationen: U. Haberkorn, P. Krammer, H. Weyd DKFZ; W.<br />
Mier und A. Mohammed, Univ.-Klinikum Hei<strong>de</strong>lberg; A. Mahmood,<br />
A. Jones, M. Friebe, Harvard Medical School, Boston, USA; M.<br />
Little, S. Knackmuss, Affimed Therapeutics AG, Hei<strong>de</strong>lberg; A.<br />
Popkov, University of South Bohemia, Tschechische Republik.<br />
Zusatzfinanzierung: Tumorzentrum Hei<strong>de</strong>lberg/Mannheim<br />
Unter <strong>de</strong>m breitgefassten Titel „Neue Radiopharmaka“<br />
wur<strong>de</strong>n Entwicklungsarbeiten durchgeführt, die in die vier<br />
Themenbereiche aufgeteilt sind: a. die nuklearmedizinischen<br />
Bildgebung <strong>de</strong>s „Programmierten Zelltods“ (Apoptose), b.<br />
radioiodierte und 99m Tc-markierte Benzami<strong>de</strong> für die<br />
Melanomdiagnostik, c. Zytostatika-Benzamidkonjugate für<br />
die zielgerichtete Behandlung von Melanommetastasen, d.<br />
somatostatinrezeptoraffine Ligan<strong>de</strong>n für <strong>de</strong>n Oligo<strong>de</strong>soxynukleotidtransport<br />
in Tumorzellen, e. Konjugationschemie<br />
und f. Verschie<strong>de</strong>nes.<br />
Als Anwendungsbereich eines potentiellen Radiopharmakons<br />
für die PET- o<strong>de</strong>r SPECT-Darstellung von Apoptose<br />
ist die onkologische Therapiekontrolle und Gewebsischämie<br />
in z.B. Herz o<strong>de</strong>r Gehirn anzusehen. Caspasen, eine Reihe<br />
proteolytisch wirken<strong>de</strong>r Enzyme, haben eine Schlüsselrolle<br />
inne und sind <strong>de</strong>shalb als ein Zielmolekül für die Apoptose-<br />
Bildgebung ausgewählt wor<strong>de</strong>n. Caspasen wirken innerhalb<br />
<strong>de</strong>r intrazellulären Signalkaska<strong>de</strong> und liegen vermehrt<br />
nur während <strong>de</strong>r Apoptose in aktivierter Form vor.<br />
In einem ersten Versuchsansatz wur<strong>de</strong> daher Benzyloxycarbonyl-Val-Ala-DL-Asp(O-methyl)-fluoromethylketon<br />
[Z-VAD-fmk], ein Pan-Caspase-Inhibitor, <strong>de</strong>r irreversibel an<br />
aktivierte Caspasen bin<strong>de</strong>t, als potentieller Apoptosetracer<br />
untersucht. Wegen <strong>de</strong>r grundsätzlichen Nachteile einen<br />
Enzyminhibitor für die Bildgebung zu nehmen (Sättigung),<br />
wur<strong>de</strong> die Entwicklung auf peptidische Caspasesubstrate<br />
gerichtet. Enzymsubstrate haben <strong>de</strong>n Vorteil die spezifisch<br />
aktivierten Enzyme nicht zu blockieren. Es wur<strong>de</strong> eine Reihe<br />
von Pepti<strong>de</strong>n mit <strong>de</strong>n Erkennungssequenzen DEVDG<br />
und NQVNG synthetisiert. Die C- und N-terminalen Modifikationen<br />
sahen verschie<strong>de</strong>ne 99m Tc-Ligan<strong>de</strong>n, 131 I-Gruppen<br />
und peptidische Transportersequenzen vor [1].<br />
Die frühzeitige Lokalisation von Metastasen ist für die Behandlung<br />
<strong>de</strong>s aggressiv wachsen<strong>de</strong>n Melanoms von großer<br />
klinischer Be<strong>de</strong>utung. Seit längerem wird daher an <strong>de</strong>r<br />
Entwicklung neuer Radiopharmaka gearbeitet, welche <strong>de</strong>n<br />
spezifischen Nachweis von Melanommetastasen mit nuklearmedizinischen<br />
Metho<strong>de</strong>n ermöglichen. In <strong>de</strong>r Vergangenheit<br />
wur<strong>de</strong>n radioiodierte Benzami<strong>de</strong> entwickelt, welche<br />
neben hoher Melanomaffinität eine für die Bildgebung günstige<br />
Pharmakokinetik im Untergrundgewebe zeigten. Der<br />
erzielte Fortschritt lag in <strong>de</strong>m wesentlich verbesserten szintigraphischen<br />
Bildkontrast. Weitere Arbeiten zeigten, dass<br />
sich die Melanomaufnahme mit <strong>de</strong>r Einführung von verschie<strong>de</strong>nen<br />
Substituenten <strong>de</strong>utlich steigern ließ.<br />
Die viel versprechen<strong>de</strong>n Eigenschaften dieser Verbindungsklasse<br />
wur<strong>de</strong>n auf 99m Tc-Komplexe übertragen. Die Vorteile<br />
<strong>de</strong>r 99m Tc-<strong>Chemie</strong> sollten zusammen mit <strong>de</strong>n günstigen<br />
physikalischen Eigenschaften und <strong>de</strong>n vergleichsweise ge-<br />
DKFZ 2004: Wissenschaftlicher Ergebnisbericht 2002 - 2003