in Schwangerschaft - Frauenklinik - Universitätsklinikum Erlangen
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Thrombose und Thrombophilie<br />
Was ist relevant<br />
T. Goecke* und J. R<strong>in</strong>gwald**<br />
*Universitäts<br />
ts-Per<strong>in</strong>atalzentrum Franken<br />
**Transfusionsmediz<strong>in</strong>ische und<br />
Hämostaseologische<br />
Abteilung<br />
<strong>in</strong> der Chirurgischen Kl<strong>in</strong>ik<br />
Universitätskl<strong>in</strong>ikum tskl<strong>in</strong>ikum <strong>Erlangen</strong><br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Die Blutger<strong>in</strong>nung, wie wir sie lieben...<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Blutger<strong>in</strong>nung und Fibr<strong>in</strong>olyse<br />
Gewebe<br />
Extr<strong>in</strong>sischer Weg<br />
PL, Ca 2+ , IXa, VIIa<br />
IX<br />
Tenase<br />
IXa<br />
PL, Ca 2+ , IXa, VIIIa<br />
Kallikre<strong>in</strong> + HMWK<br />
Kontaktfläche<br />
XIIa<br />
Intr<strong>in</strong>sischer Weg<br />
XII<br />
Fibr<strong>in</strong>olyse<br />
PAI-1<br />
TAFI a<br />
= Thromb<strong>in</strong>-<br />
aktivierbarer Fibr<strong>in</strong>olyse-<br />
Inhibitor aktiviert<br />
Plasm<strong>in</strong>ogen-<br />
Aktivatoren<br />
Plasm<strong>in</strong>ogenPlasm<strong>in</strong><br />
Lösliche<br />
Spaltprodukte<br />
Thromb<strong>in</strong>-TM-<br />
Komplex<br />
TAFI a<br />
TAFI<br />
Plasm<strong>in</strong> i<br />
vernetztes<br />
Fibr<strong>in</strong><br />
X<br />
Prothromb<strong>in</strong>ase<br />
PL, Ca 2+ , Xa, Va<br />
II<br />
XIIIa<br />
XIII<br />
Xa<br />
V<br />
Va<br />
XIa<br />
IIa (Thromb<strong>in</strong>)<br />
Fibr<strong>in</strong>ogen<br />
XI<br />
HMWK = High molecular<br />
weight k<strong>in</strong><strong>in</strong>ogen,<br />
PL = Phospholipid<br />
Präkallikre<strong>in</strong><br />
Fibr<strong>in</strong>monomere<br />
Gewebethromboplast<strong>in</strong><br />
TM = Thrombomodul<strong>in</strong><br />
Nach Karlson P et al. Kurzes Lehrbuch der Biochemie. 14. Aufl. Thieme Verlag Stuttgart 1994.
Das Gleichgewicht der Ger<strong>in</strong>nung<br />
Ger<strong>in</strong>nungs<br />
fördernd!<br />
Ger<strong>in</strong>nungs<br />
hemmend!<br />
Thrombose!!<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Thromboseentstehung: Multifaktorielles Geschehen<br />
Disposition erworben<br />
Exposition<br />
(erworben)<br />
Risiko<br />
<strong>in</strong>dividuell<br />
„Internistische<br />
Krankheiten“<br />
Disposition angeboren<br />
Pos. Pos. Eigen- oder oder<br />
Familienanamnese<br />
Familienanamnese<br />
ohne ohne bek. bek. Defekt Defekt<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Thrombophilie<br />
(„Neigung zu Thrombosen“)<br />
Def<strong>in</strong>ition:<br />
Veränderungen des Hämostasesystems, , die mit<br />
e<strong>in</strong>em erhöhten<br />
hten Thrombose- und<br />
Thromboembolie-Risiko<br />
e<strong>in</strong>hergehen!<br />
ANGEBOREN oder ERWORBEN<br />
Auch:<br />
Thrombophile Diathese<br />
(Gegenstück zur hämorrhagischen<br />
Diathese und 2(-5)x<br />
häufiger,<br />
Prävalenz<br />
z.B. 1:2500 - 1:5000)<br />
Abnorme Thromboseneigung<br />
Pluskoagulopathie (Gegenstück:<br />
„M<strong>in</strong>uskoagulopathie“)<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
TED-Frage<br />
Welches ist der häufigste h<br />
angeborene<br />
thrombophile Risikofaktor<br />
a) Prothromb<strong>in</strong>mutation G20210A heterozygot<br />
b) Faktor V-LeidenV<br />
Leiden-Mutation heterozygot<br />
c) Faktor XII-Mangel<br />
d) Prote<strong>in</strong> C - Mangel<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
APC-Resistenz<br />
Resistenz gegen aktiviertes Prote<strong>in</strong> C<br />
Faktor V-LeidenV<br />
1993 vom Björn Dahlbäck <strong>in</strong> Malmö beschrieben<br />
1994 BERTINA et al. entdecken <strong>in</strong> dem holländischen Ort<br />
Leiden, dass >90% der Fälle mit APC-Resistenz durch<br />
Punktmutation im F.V-Gen verursacht werden! (Nukleotidposition<br />
1691: Guan<strong>in</strong> durch Aden<strong>in</strong> ersetzt)<br />
(Bei ca. 5% der Patienten mit APC-Resistenz f<strong>in</strong>det man ke<strong>in</strong>e genetische<br />
Ursache!)<br />
Autosomal dom<strong>in</strong>ant vererbt<br />
Hetero – 4-8%<br />
Prävalenz<br />
- 4-8-faches Risiko<br />
Homo – 0,04% Prävalenz<br />
– 80-100<br />
100-faches Risiko<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Angeborene thrombophile<br />
Risikofaktoren<br />
Odd´s ratio<br />
Homozygote F.V-Leiden-M. 80-100<br />
PC-Mangel 9<br />
PS-Mangel 8<br />
APC-Resistenz/Het. FVL-M. 7<br />
F.VIII-Aktivität >180% 7<br />
Prothromb<strong>in</strong>mutation 3<br />
Hyperhomocyste<strong>in</strong>ämie 2,5<br />
F.XI-Aktivität > 110% 2-3<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Weitere angeborene thrombophile Risikofaktoren<br />
F. IX-Aktivit<br />
Aktivitätserhöhunghung<br />
Dysfibr<strong>in</strong>ogenämie<br />
MTHFR-Mutation<br />
Mutation C677T (!) – nur als Prädisposition für f<br />
Hyperhomozyste<strong>in</strong>ämie<br />
mie<br />
TAFI-Erh<br />
Erhöhungenhungen<br />
Lipoprote<strong>in</strong>(a)-Erh<br />
Erhöhungenhungen<br />
Unklar:<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Hepar<strong>in</strong>-Cofaktor<br />
II-Mangel<br />
F.XII-Mangel<br />
Hypo- und Dysplasm<strong>in</strong>ogenämie<br />
mie<br />
F. VII- oder X-ErhX<br />
Erhöhung hung<br />
Störungen der Fibr<strong>in</strong>olyseaktivierung (t-PA<br />
PA-Mangel,<br />
PAI-Erh<br />
Erhöhung)<br />
Thrombomodul<strong>in</strong>-Dysfunktion<br />
Dysfunktion/-mutation<br />
Plättchenglykoprote<strong>in</strong><br />
Ia C807T Gen-Polymorphismus<br />
-<br />
Thrombozytenrezeptoren<br />
4G/5G Polymorphismus des PAI-1 1 Gen (<strong>in</strong> Komb<br />
Komb. . mit anderen Risiken)
E r w o rb e n e<br />
R is ik o fa k to re n<br />
P o s itiv e th ro m b o e m b o lis c h e<br />
V o rg e s c h ic h te<br />
O d d ´s ra tio<br />
(re la tiv e s R is ik o )<br />
1 5 -3 0<br />
S c h w a n g e r s c h a ft 4 -1 1 ,4<br />
A n s tre n g u n g /M u s k e ltra u m a 7 ,6<br />
T u m o re rk ra n k u n g 7<br />
R e d . A llg e m e <strong>in</strong> z u s ta n d 5 ,8<br />
V e n e n <strong>in</strong> s u ffiz ie n z 4 ,5<br />
O ra le K o n tra z e p tio n 4<br />
H o rm o n s u b s titu tio n 3<br />
B e la s te te F a m ilie n a n a m n e s e 3<br />
A d ip o s ita s (B M I> 3 0 ) 2 ,4<br />
In fe k tio n 2 ,0<br />
L ä n g e re s S te h e n (> 6 h /d ) 1 ,9<br />
Komb<strong>in</strong>ationen verschiedener Risiken:<br />
Deutliche Zunahme – aber unklar, ob Risiko addiert, multipliziert oder potenziert!
Risikosituation (-faktor)(<br />
<strong>Schwangerschaft</strong><br />
Oftmals erste Manifestation e<strong>in</strong>er Thrombophilie!<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong><br />
Lungenembolie mit 20-30% häufigste Ursache maternaler Mortalität <strong>in</strong> der SS!
Veränderungen des Hämostasesystems<br />
während der <strong>Schwangerschaft</strong><br />
(Beg<strong>in</strong>n bereits im 1. Trimenon – bis 8 Wochen postpartum!)<br />
Zunahme des prokoagulatorischen Potenzials:<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Aktivitätsanstieg tsanstieg der Ger<strong>in</strong>nungsfaktoren I, V, VII und VIII (IX, X, XII)<br />
Aktivitätsanstieg tsanstieg des Von-Willebrand<br />
Willebrand-Faktors<br />
Erhöhte<br />
hte Thrombozytenadhäsivit<br />
sivität und -aggregabilität<br />
Erhöhung hung Mikropartikel<br />
Abnahme des Inhibitorenpotenzials:<br />
<br />
Abfall der Aktivitäten ten von Prote<strong>in</strong> S (C4b erhöht<br />
ht – PS vermehrt gebunden) und<br />
Antithromb<strong>in</strong> (CAVE: Prote<strong>in</strong> C bleibt unverändert)<br />
ndert)<br />
Erhöhte hte Resistenz gegen aktiviertes Prote<strong>in</strong> C (V und VIII hoch, PS runter)<br />
Abnahme der Fibr<strong>in</strong>olysekapazität<br />
<br />
<br />
<br />
PAI-1-Erh<br />
Erhöhung hung (auch PAI-2)<br />
TAFI-Erh<br />
Erhöhunghung<br />
t-PA erniedrigt<br />
Anstieg von Aktivierungsmarkern<br />
<br />
<br />
<br />
D-Dimere! (CAVE: Thrombosediagnostik)<br />
Thromb<strong>in</strong>-Antithromb<strong>in</strong>komplexe<br />
(TAT)<br />
Lösliches Fibr<strong>in</strong><br />
SINN: Schutz der Frauen vor Blutungen während w<br />
Fruchtabgang und Geburt.
Veränderungen des Hämostasesystems<br />
während der <strong>Schwangerschaft</strong><br />
(Virchow Trias 1856)<br />
Erhöhte hte Venöse<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
se Stase<br />
Erhöhte hte venöse Kapazität t durch Hormone<br />
Verm<strong>in</strong>derter Venentonus<br />
Reduzierter venöser Rückfluss R<br />
(Uterus) – evtl. auch<br />
Endothelverletzungen* * (auch unter Geburt)<br />
Herabgesetzte Mobilität t der Schwangeren<br />
Ingesamt: <strong>Schwangerschaft</strong> = Prothrombotischer Zustand!<br />
Endothelläsion<br />
sion*<br />
(Veränderungen<br />
der Gefäßwand)<br />
Hyperkoagulabiltität<br />
(Visikositätserhöhung)
Exogene Thromboserisikofaktoren<br />
<strong>in</strong> der <strong>Schwangerschaft</strong><br />
Lebensalter (> 35 Jahre)<br />
Doppelte Inzidenz bei Schwangeren > 35 Jahre vgl.<br />
mit < 35 Jahre<br />
Schnittentb<strong>in</strong>dung (besonders<br />
(besonders Notsectio)<br />
Vag<strong>in</strong>al-operative Entb<strong>in</strong>dung mit ausgedehnten<br />
Weichteilverletzungen<br />
Adipositas (> 80 kg)<br />
Multiparität t (>/= 4 <strong>Schwangerschaft</strong>en)<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
VTE <strong>in</strong> der <strong>Schwangerschaft</strong> –<br />
Risiko/Besonderheiten<br />
• Risiko für Thrombose während SS:<br />
<br />
4-6-(11)-fach erhöht! (Wochenbett bis zu 14,1-fach)<br />
• Absolutes Risiko VTE pro 1000 Entb<strong>in</strong>dungen:<br />
Präpartal 0,57 (VT 0,50, LE 0,07)<br />
Postpartal 0,29 (VT 0,21, LE 0,08)<br />
Gesamt: 0,86 (LIT: 0,05 bis 0,1% oder 1:1000 bis 1:2000)<br />
• VT-Risiko ca. 3-fach und LE-Risiko 8-fach (!) postpartal vs. Präpartal<br />
(Grund: Relation pro Zeit - Postpartalperiode viel kürzer) –<br />
Ca. 1/3 der SS-assoz. TVT postpartum!<br />
Ca. 40% der postparatalen VTE erst nach Entlassung!<br />
• VTE gleichmäßig <strong>in</strong> allen Trimestern (bis zu 22% bereits im 1. Trimenon)<br />
– Lokalisation:<br />
<br />
<br />
1. Hälfte: besonders distal<br />
2. Hälfte: besonders proximal (Becken)
Strategien zur Vermeidung von VTE<br />
<strong>in</strong> der <strong>Schwangerschaft</strong><br />
E<strong>in</strong>schätzung des <strong>in</strong>dividuellen<br />
Thromboserisikos <strong>in</strong> der SS<br />
Gezielte, risikoadaptierte Prophylaxe zur<br />
Thromboseprävention<br />
Voraussetzung hierfür:<br />
r:<br />
Statistisch gesicherte Kenntnisse zum Risiko<br />
hereditären ren und erworbener thrombophiler<br />
Risikofaktoren<br />
S<strong>in</strong>nvoll e<strong>in</strong>gesetztes Screen<strong>in</strong>g<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
E<strong>in</strong>schätzen des thrombophilen Risikos<br />
Multifaktorielle Genese<br />
Eigenanamnese (EA)<br />
<br />
<br />
Genese – <strong>in</strong>dividuelles Gesamtbild –<br />
ANAMNESE!!!<br />
Alle Thrombosen (Spontan- und <strong>in</strong>duziert): Risiko <strong>in</strong> SS 2,4%<br />
Untergruppe Spontanthrombose oder plus Risikofaktoren (Risiko <strong>in</strong> SS:<br />
5,9-7,5%<br />
7,5%)<br />
Familienanamnese (FA)<br />
<br />
<br />
<br />
Positive FA erhöht ht Wahrsche<strong>in</strong>lichkeit mit oder ohne Vorliegen derselben<br />
Defekte!<br />
Bedeutung e<strong>in</strong>es thrombophilen Faktors höher h her bei positiver FA!<br />
CAVE: Thromboembolische Ereignisse <strong>in</strong> der Familie bewerten!!<br />
• Bedeutend: : SS, junges Lebensalter, idiopathisch<br />
• Weniger bedeutend: : Hohes Lebensalter, e<strong>in</strong>deutig provoziert,<br />
KHK/Apoplex<br />
Apoplex/pAVKpAVK – arteriell!<br />
Anamnese maßgebend für f r Indikation<br />
Thrombophiliescreen<strong>in</strong>g!<br />
<br />
<br />
Erworbene thrombophile Risikofaktoren<br />
Hereditäre<br />
thrombophile Risikofaktoren
Bedeutung hereditärer<br />
rer thrombophiler<br />
Risikofaktoren <strong>in</strong> der <strong>Schwangerschaft</strong><br />
Relevante thrombophile Risikofaktoren:<br />
<br />
<br />
<br />
Antithromb<strong>in</strong>mangel (selten) ... Bes.Typ I (Risiko bis 1:2,8)<br />
Prote<strong>in</strong> S-Mangel S<br />
(selten)<br />
Präpartal<br />
Prote<strong>in</strong> C-Mangel C<br />
(selten)<br />
AT-Mangel<br />
3-40% (!)<br />
PC-Mangel<br />
PS-Mangel<br />
3-10%<br />
0-6%<br />
Postpartal<br />
0-20% (!)<br />
5-19%<br />
7-22%<br />
CAVE: Risiko eher überschätzt<br />
– weitere Defekte (z. B. FVL) damals nicht bekannt!<br />
Komb<strong>in</strong>ationseffekte!!<br />
<br />
<br />
Faktor-V-Leiden<br />
Leiden-Mutation<br />
(G1691A) (FVL)<br />
Prothromb<strong>in</strong>-G20210A<br />
G20210A-Mutation (PTM)<br />
<br />
50% der Patient<strong>in</strong> mit VTE <strong>in</strong> SS positiv versus 15% der<br />
Normalbevölkerung<br />
lkerung
Thromboserisiken der „neuen“<br />
hereditären<br />
ren Thrombophiliemarker<br />
F.V-Leiden<br />
Leiden-Mutation<br />
heterozygot<br />
<br />
<br />
<br />
Bis zu 46% unter Schwangeren mit TVT!!<br />
Risiko 4 – 16 - fach für r VTE <strong>in</strong> SS erhöht<br />
ht<br />
Risiko VTE: Ca. 1 : 400 SS (0,25%) – Vgl. alle 0,05 – 0,1%!<br />
F.V-Leiden<br />
Leiden-Mutation<br />
homozygot<br />
<br />
<br />
Risiko ca. 25 - fach für r VTE <strong>in</strong> SS erhöht ht (CAVE: ger<strong>in</strong>ge Fallzahl!) –<br />
DD: 80-fach ohne SS!!!<br />
Absolutes Gesamtrisiko: 1,5 - 5%<br />
DD: plus pos. Eigenamamnse: 9%<br />
Prothromb<strong>in</strong>mutation G20210A heterozygot<br />
<br />
<br />
Datenlage sehr dünnd<br />
Risiko VTE: Ca. 1 : 200 - 500 SS<br />
Komb<strong>in</strong>ationen heterozygote PTM und FVL<br />
<br />
<br />
Prävalenz<br />
<strong>in</strong> der Bevölkerung: 1 auf 1000 Individuen!<br />
Risikowahrsche<strong>in</strong>lichkeit für f r VTE <strong>in</strong> SS: 4 - 5 %!
Andere thrombophile Risiken <strong>in</strong><br />
der <strong>Schwangerschaft</strong><br />
Hyperhomozyste<strong>in</strong>ämie<br />
Abfall während w<br />
SS)<br />
MTHFR-Mutation<br />
Mutation C677T<br />
mie (cave<br />
Folsäuregabe<br />
–<br />
F.VIII – Erhöhungen<br />
hungen (cave<br />
<br />
<br />
cave: : physiologischer<br />
Anstieg <strong>in</strong> der SS – Akutphase)<br />
(Lipoprote<strong>in</strong><br />
(a) – Erhöhungen)<br />
hungen)<br />
Unklar: HPA-Polymorphismen<br />
Polymorphismen, , PAI-1-4G/5G<br />
4G/5G-<br />
Polymorphismen
Pooled Odds Ratios für r Assoziation<br />
„Thrombophilie<br />
und VTE <strong>in</strong> SS“<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
FVL homo 34,40 (5 Studien)<br />
FVL hetero 8,32 (6 Studien)<br />
PTM homo 26,36 (Nur 1 Studie)<br />
PTM hetero 6,80 (4 Studien)<br />
AT-Def<br />
Def. 4,69 (3 Studien)<br />
PC-Def<br />
Def. 4,76 (3 Studien)<br />
PS-Def<br />
Def. 3,19 (3 Studien)<br />
MTHFR homo 0,74 (4 Studien)<br />
Quelle: Robertson et al. Br J Haematol 2006<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Risikoadaptierte Prophylaxe und Therapie<br />
Basis: Empfehlungen des American College of Chest Physicians und des American<br />
College of Obstetrician and Gynecologists<br />
Generelles zur Indikation e<strong>in</strong>er Antikoagulation <strong>in</strong> der<br />
SS:<br />
Prävention und Behandlung VTE<br />
Prävention und Behandlung systemischer Embolien bei<br />
Patient<strong>in</strong>nen mit mechanischem Herzklappenersatz<br />
Prävention von Aborten bei Frauen (Herr Dr. Goecke)<br />
• mit APL-Antikörpern<br />
• mit thrombophilen Risikofaktoren und vorausgegangenen<br />
Fehlgeburten<br />
Indikationsstellung – Beachte: Ca. 2% Komplikationen<br />
unter Antikoagulation!
Risikoadaptierte Prophylaxe und Therapie<br />
Basis: Empfehlungen des American College of Chest Physicians und des American<br />
College of Obstetrician and Gynecologists<br />
Medikamente:<br />
Hepar<strong>in</strong>e (Thrombozytenkontrolle!)<br />
NMH<br />
UFH (cave: Allergie, Osteoporose, HIT)<br />
Cumar<strong>in</strong>e (im 1. Trimenon kontra<strong>in</strong>diziert)<br />
ASS (Antiphospholipidsyndrom)<br />
Fondapar<strong>in</strong>ux (Arixtra) ... Wenig Erfahrung...noch<br />
Beg<strong>in</strong>n e<strong>in</strong>er NMH-Gabe:<br />
Komplette <strong>Schwangerschaft</strong> plus 6 Wochen postpartum<br />
Alternativ: Beg<strong>in</strong>n nach 12.-14. SSW. (2. Trimenon) –<br />
Nidation nicht gefährden (CAVE: Frühaborte –<br />
Hochrisikopatienten – K<strong>in</strong>derwunschbehandlung)
Dosierungen NMH (s.c(<br />
s.c.) .) <strong>in</strong><br />
<strong>Schwangerschaft</strong><br />
<br />
<br />
<br />
Prophylaktisch<br />
<br />
<br />
<br />
Enoxapar<strong>in</strong> 40 mg 1x/die (Clexane(<br />
® )<br />
Daltepar<strong>in</strong> 5000 IE 1x/die (Fragm<strong>in</strong>(<br />
® )<br />
Nadropar<strong>in</strong> 4000 IE 1x/die (Fraxipar<strong>in</strong>(<br />
® )<br />
Intermediär/halbtherapeutisch r/halbtherapeutisch (nur <strong>in</strong> ACCP)<br />
<br />
<br />
Enoxapar<strong>in</strong> 40 mg 2x/die<br />
Daltepar<strong>in</strong> 5000 IE 2x/die<br />
Therapeutisch<br />
<br />
<br />
<br />
Enoxapar<strong>in</strong> 1 mg/kgKG<br />
(alle 12h) oder 1,5 mg/kgKG<br />
(alle 24h)<br />
Daltepar<strong>in</strong> 100 IE/kgKG<br />
(alle 12h) oder 200 IE/kgKG<br />
(alle 24 h)<br />
T<strong>in</strong>zapar<strong>in</strong> 175 mg U/kgKG<br />
(alle 24h) (Innohep(<br />
® )<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Zielwerte:<br />
Prophylaktisch:<br />
Anti-Xa<br />
Xa-Bestimmung<br />
0,2-0,4 0,4 (0,5) Anti-Xa<br />
Xa-E<strong>in</strong>heiten<br />
Therapeutisch:<br />
(0,5) 0,6 – 1,0 Anti-Xa<br />
Xa-E<strong>in</strong>heiten<br />
(bei 2 x tgl.<br />
Gabe)<br />
1,0 – 2,0 Anti-Xa<br />
Xa-E<strong>in</strong>heiten<br />
(bei 1 x tgl. Gabe)<br />
Intermediär:<br />
r:<br />
0,4-0,6<br />
0,6 Anti-Xa<br />
Xa-E<strong>in</strong>heiten<br />
Ca. 3-43<br />
4 Stunden nach Gabe<br />
Während <strong>Schwangerschaft</strong> alle<br />
4 Wochen wiederholen
Ke<strong>in</strong>e NMH-Gabe während w<br />
SS, sondern<br />
nur postpartum 4-66 Wochen bei<br />
Negative EA und thrombophilen Risikofaktoren außer<br />
bei<br />
Vorliegen von<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
AT-Mangel<br />
Komb<strong>in</strong>ation PTM-FVL<br />
Homozygote PTM oder FVL<br />
Umstritten/Unklar:<br />
Prote<strong>in</strong> C-Mangel C<br />
(< 60%)<br />
Prote<strong>in</strong> S-Mangel S<br />
(< 45%)<br />
FVL oder PTM heterozygot plus zusätzliche RF (Immobl<br />
Thrombophlebitis)<br />
Immobl, , OP, Infektion,<br />
Negative EA und AP-AK, AK, wenn ke<strong>in</strong>e Aborte! (umstritten<br />
prophylaktisch – oder auch nur ASS!)<br />
(umstritten – alternativ<br />
1 VTE mit jetzt nicht mehr bestehendem transientem<br />
Risikofaktor und ohne thrombophilem Risikofaktor (umstritten<br />
alternativ prophylaktisch!)<br />
(umstritten –<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
NMH <strong>in</strong> prophylaktischer Dosierung<br />
Negative EA aber<br />
AT-Mangel*<br />
Komb<strong>in</strong>ierte PTM-FVL*<br />
Homozygote PTM oder FVL*<br />
Z.n. . 1 idiopathischen VTE (generell)<br />
Z.n. . 1 VTE<br />
In <strong>Schwangerschaft</strong><br />
Unter hormonaler Kontrazeption<br />
Zusätzlichen Risikofaktoren (wie Adipositas)<br />
Thrombophilie (Defekt im Labor bestätigt)**<br />
tigt)**<br />
Positive Familienanamnese**<br />
Thrombophilie und <strong>Schwangerschaft</strong>skomplikationen<br />
(Goecke)<br />
* ggf. auch höhere h here Dosierung empfohlen!!!<br />
**Alternativ <strong>in</strong>termediäre re NMH-Prophylaxe während w<br />
ganzer SS und postpartum – nach<br />
anderen Autoren besonders bei PS- oder PC-Mangel oder positiver FA (weniger bei<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong><br />
FVL oder PTM)
NMH <strong>in</strong> <strong>in</strong>termediärer rer Dosierung<br />
Z.n. . 1 VTE plus<br />
AT-Mangel*<br />
Komb<strong>in</strong>ierter FVL + PTM<br />
Homozygoter FVL oder PTM<br />
*Alternativ auch therapeutische Dosierung bei AT-Mangel Typ I und ausgeprägter gter FA<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
NMH <strong>in</strong> therapeutischer Dosierung<br />
>/= 2 VTE*<br />
Langzeitantikoagulation<br />
APS mit Z.n. . Thrombose<br />
„Akute Thrombose“<br />
*Alternativ auch <strong>in</strong>termediäre<br />
re Dosierung bei rez. VTE assoziiert mit transienten<br />
Risikofaktoren und ohne thrombophilem Risikofaktor<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Teil II<br />
Stellenwert der Thrombophilie bei<br />
vaskulären<br />
<strong>Schwangerschaft</strong>skomplikationen<br />
<br />
Frühaborte<br />
<br />
Spätaborte<br />
<br />
Präeklampsie<br />
<br />
Plazentalösung<br />
<br />
Wachstumsrestriktion<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Warum ist die Plazenta so empf<strong>in</strong>dlich<br />
für r Störungen im Ger<strong>in</strong>nungssystem <br />
Trophoblastzellen exprimieren besonders viel<br />
Gewebsfaktor (tissue(<br />
factor).<br />
Tissue factor ist der eigentliche<br />
Initiator der Blutger<strong>in</strong>nung.<br />
Zahlreiche erworbene, passagere und hereditäre<br />
thrombophile Faktoren können k<br />
das Gleichgewicht stören.<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Odds Ratio für f r Assoziation Thrombophilie<br />
und<br />
Frühabort<br />
OR<br />
10<br />
nach Robertson et al. Br J Haematol 2006<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
0<br />
FVL homo<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong><br />
FVL hetero<br />
PTM hetero<br />
AT-Mangel<br />
Prot. C<br />
Prot. S<br />
MTHFR homo<br />
AC-AK<br />
LA<br />
APC<br />
Hyperhomoz.
Odds Ratio für f r Assoziation Thrombophilie<br />
und<br />
Frühabort,<br />
Spätabort<br />
OR<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
20<br />
nach Robertson et al. Br J Haematol 2006<br />
0<br />
FVL homo<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong><br />
FVL hetero<br />
PTM hetero<br />
AT-Mangel<br />
Prot. C<br />
Prot. S<br />
MTHFR homo<br />
AC-AK<br />
LA<br />
APC<br />
Hyperhomoz.
Odds Ratio für f r Assoziation Thrombophilie<br />
und<br />
Frühabort,<br />
Spätabort,<br />
Präeklampsie<br />
OR<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
20<br />
nach Robertson et al. Br J Haematol 2006<br />
0<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong><br />
FVL homo<br />
FVL hetero<br />
PTM hetero<br />
AT-Mangel<br />
Prot. C<br />
Prot. S<br />
MTHFR homo<br />
AC-AK<br />
LA<br />
APC<br />
Hyperhomoz.
Odds Ratio für f r Assoziation Thrombophilie<br />
und<br />
Frühabort,<br />
Spätabort,<br />
Präeklampsie,<br />
Plazentalsg.<br />
OR<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
20<br />
nach Robertson et al. Br J Haematol 2006<br />
0<br />
FVL homo<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong><br />
FVL hetero<br />
PTM hetero<br />
AT-Mangel<br />
Prot. C<br />
Prot. S<br />
MTHFR homo<br />
AC-AK<br />
LA<br />
APC<br />
Hyperhomoz.
Odds Ratio für f r Assoziation Thrombophilie<br />
und<br />
Frühabort,<br />
Spätabort,<br />
Präeklampsie,<br />
Plazentalsg.,<br />
IUGR<br />
OR<br />
10<br />
8<br />
6<br />
4<br />
2<br />
20<br />
nach Robertson et al. Br J Haematol 2006<br />
0<br />
FVL homo<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong><br />
FVL hetero<br />
PTM hetero<br />
AT-Mangel<br />
Prot. C<br />
Prot. S<br />
MTHFR homo<br />
AC-AK<br />
LA<br />
APC<br />
Hyperhomoz.
Die Komb<strong>in</strong>ation von Thrombophilie-Risikofaktoren<br />
Hereditär<br />
Erworben<br />
erhöht<br />
ht das <strong>in</strong>dividuelle Risiko für f r Aborte<br />
EPCOT-Studie<br />
Bei 65 % Frauen mit vask. . SS-Komplikationen<br />
liegen Komb<strong>in</strong>ationen thrombophiler Risikofaktoren vor<br />
(versus<br />
18 % im Normalkollektiv)<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Wer erhält e<strong>in</strong>e Thrombophiliediagnostik außerhalb<br />
von SS und Wochenbett <br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Rationelle Labordiagnostik bei V. a. Thrombophilie<br />
<br />
<br />
Angeborene Thrombophilie:<br />
APCR / FVL-Mutation<br />
Prothromb<strong>in</strong>-Mutation<br />
Faktor VIII Aktivität t (> 180%)<br />
Lipoprote<strong>in</strong> (a)<br />
AT, Prot. C, Prot. S, Prot. Z,<br />
Erworbene Thrombophilie<br />
Hyperhomozyste<strong>in</strong><br />
omozyste<strong>in</strong>ämiemie<br />
Antiphospholipid Ak Syndrom<br />
Lupusa-Antikoagulanz<br />
Anticardiolip<strong>in</strong><br />
ß2-Glykoprote<strong>in</strong>-1<br />
Prothromb<strong>in</strong> Antikörper<br />
Präanalytik:<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Homozyste<strong>in</strong><br />
Nüchternabnahme<br />
b<strong>in</strong>nen 4 h im Labor oder<br />
abzentrifugieren<br />
Antiphospholipid AK<br />
Material abzentrifugieren<br />
Prote<strong>in</strong> Z<br />
b<strong>in</strong>nen 4 h im Labor oder<br />
Plasma bei -20 °C<br />
Lipoprote<strong>in</strong> (a)<br />
nicht <strong>in</strong> Akut-Phase-Situation<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
%<br />
40<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
FVL<br />
Prävalenz<br />
thrombophiler Faktoren<br />
bei habituellen Aborten<br />
Faktor II Mut<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong><br />
AT, Prot C, Prot S<br />
LA<br />
Anticardiolip<strong>in</strong><br />
ß2-Gykoprot.<br />
Prothromb<strong>in</strong> AK<br />
Prote<strong>in</strong> Z<br />
Lp (a)<br />
Verdrängt<br />
Plasm<strong>in</strong>ogen<br />
aus se<strong>in</strong>er B<strong>in</strong>dung<br />
am Fibr<strong>in</strong>ogen =><br />
verm<strong>in</strong>derte Fibr<strong>in</strong>olyse<br />
Physiologisches<br />
Antikoagulanz wg.<br />
Hemmung der<br />
Thromb<strong>in</strong>bildung<br />
Verm<strong>in</strong>derung =><br />
Hyperkoagulabilität<br />
Homozyste<strong>in</strong>
Wer wird wann und wie bei Thrombophilie behandelt <br />
Antiphospholipid Ak Syndrom<br />
ASS 100 mg/d perikonzeptionell<br />
=> fördert f<br />
Invasion und<br />
Expansion des Throphoblasten<br />
Es liegen kaum aussagekräftige Daten vor.<br />
plus<br />
Niedermolekulares Hepar<strong>in</strong><br />
pos. SS-Test bis 36. SSW<br />
=> Hemmt die B<strong>in</strong>dung der AP-Ak<br />
Ak<br />
Schutz der Phospholipide<br />
Fördert die hCG-Seretion<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Wer wird wann und wie bei Thrombophilie behandelt <br />
Nach ACCP- Empfehlungen<br />
AT-Mangel<br />
FVL homo<br />
PTM homo<br />
Komb. . FVL / PTM<br />
homo / hetero<br />
Prophylaktische Gabe von NMH<br />
<strong>in</strong> der SS bis 6 Wochen pp<br />
Enoxapar<strong>in</strong> 40 mg 1 x tägl. t<br />
Daltepar<strong>in</strong> 5000 IE 1x tägl. t<br />
Nadropar<strong>in</strong> 4000 IE 1 x tägl. t<br />
Alle anderen<br />
nachgewiesenen<br />
Thrombophilien<br />
<strong>in</strong>cl. APS ohne Abort<br />
Antikoagulation nur bei zusätzl<br />
tzl.<br />
Risikofaktoren (Immobilität, t, OP,<br />
Infektion, Thrombophlebitis)<br />
Antikoagulation für r 4-64<br />
6 Wochen pp<br />
Ke<strong>in</strong>e Anti-Xa<br />
Bestimmung, Thrombozytenkontrolle über 4 Wochen (1 x wö)<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Wer wird wann und wie bei Thrombophilie behandelt <br />
Expertenme<strong>in</strong>ung<br />
Reduktion der Präeklampsierate<br />
ASS 100 / Tag perikonzeptionell<br />
perikonzeptionell (Reduktion um 15 %)<br />
bei Notch<strong>in</strong>g <strong>in</strong> beiden A. uter<strong>in</strong>ae<br />
NMH (<strong>in</strong> unterschiedlichen Dosierungen) => EThic Studie<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Schlussfolgerungen<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Höheres Risiko für f r VTE und/oder SS-Komplikationen bei<br />
Frauen mit Thrombophilie (CAVE: Evidenz beachten!)<br />
Absolutes Risiko aber weiter ger<strong>in</strong>g<br />
Anamnese primär r zu Identifikation von Risikoschwangeren<br />
Gezieltes Thrombophiliescreen<strong>in</strong>g, , h<strong>in</strong>sichtlich<br />
<br />
<br />
Patient<strong>in</strong><br />
Thrombophiliemarker<br />
Antikoagulation gemäß<br />
Empfehlungen – <strong>in</strong>dividuelle<br />
Entscheidung!<br />
Nur für f r rez. Aborte <strong>in</strong> APLS und VTE-Pr<br />
Prävention<br />
Benefit e<strong>in</strong>er<br />
antithrombotischen Therapie nachgewiesen!<br />
Kontrollierte kl<strong>in</strong>ische Studien notwendig!!<br />
Komplexe Fälle: F<br />
Interaktion von Frauenarzt, Hausarzt und Hämostaseologen!<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
Vielen Dank für f r Ihre<br />
Aufmerksamkeit<br />
10.05.06 <strong>Erlangen</strong>
E<strong>in</strong> Fall aus der Praxis...<br />
35-jährige Frau mit K<strong>in</strong>derwunsch – bislang noch nie schwanger<br />
gewesen!<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
<br />
Eigenanamnese:<br />
<br />
Unklare Thrombophlebitis 1989.<br />
Familienanamnese:<br />
Vater erlitt mit 60 Jahren tiefe Be<strong>in</strong>venenthrombose nach 3-wöchiger 3<br />
Immobilisation.<br />
Mutter erlitt mit 42 Jahren Thrombophlebitis am Arm und vor wenigen<br />
Jahren auch am U-Schenkel.<br />
U<br />
Onkel väterlicherseits v<br />
hatte ebenfalls Thrombophlebitis.<br />
Was tun Sie<br />
Thrombophiliescreen<strong>in</strong>g ergab<br />
<br />
<br />
Faktor V Leiden Mutation homozygot<br />
Prothromb<strong>in</strong>mutation G20210A heterozygot<br />
Welche Empfehlungen im Fall e<strong>in</strong>er <strong>Schwangerschaft</strong><br />
1) Ke<strong>in</strong>e Prophylaxe<br />
2) NMH <strong>in</strong> prophylaktischer Dosierung<br />
3) NMH <strong>in</strong> <strong>in</strong>termediärer rer Dosierung<br />
4) NMH <strong>in</strong> therapeutischer Dosierung
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