Humangenetik ZSF 2 - anthropia

Humangenetik ZSF
VO Utermann
Begriffsdefinitionen
Genotyp
Phänotyp
Polymorphismus
Haploidie
Diploidie
Euploidie
Aneuplodie
Triploidie
Polyploidie
Euplodie
Karyogramm
Karyotyp
Idiogramm
Allele
Sequenztyp, Sequenz (liegt dem Phänotyp zugrunde)
zB Körpergröße, Haarfarbe, Enzymkonzentrationen
min. 2 Allele, das seltenere min. 1 % Häufigkeit
(zB Blutgruppen, DNA-Polymorphismen,...)
Chromosomensatz liegt einfach vor
zwei komplette haploide Chromosomensätze vorhanden
beim Menschen der übliche Zustand
das Vorliegen eines vollständigen, ganzzahlig-mehrfachen
Chromosomensatzes (Diploidie)
numerische Chromosomenaberration (die Zahl der
Chromosomen ist entweder vermehrt oder vermindert)
zB. Nullisomie, Monosomie, Trisomie
drei komplette haploide Chromosomensätze vorhanden
beim Menschen nicht mit dem Leben vereinbar
vervielfachter Chromosomensatz
Genommutation, die ganze Chromosomensätze betrifft
geordnete Darstellung von Chromosomen einer Zelle
verkürzte Auswertung eins Karyogrammes (zB 46 XY)
schematisierte Darstellung der Chromosomenbänderung
väterliches und mütterliches Homolog eines Gens
Bedeutung der Humangenetik
Mortalität im Kindesalter (GB) zu 38 – 42 % genetisch bedingt
Klinikeinweisungen bei Erwachsenen zu 10 % genetisch bedingt
bei Geburt besitzen 2,3 % bereits schwere genetische Erkrankungen
viele genetische Erkrankungen entwickeln sich aber erst später
Spontanaborte, genetisch bedingt:
o ≈ 50 % von allen bis zur 12. Schwangerschaftswoche
o ≈ 20 % von allen bis zur 18. Schwangerschaftswoche
Chromosomenstörungen werden entdeckt bei:
o ≈ 6 % aller Schwangerschaften
o ≈ 0,5 % aller Neugeborenen
Ebenen der genetischen Analyse
genetisches Material Nukleinsäuren (DNA/RNA)
biochemische Ebene primäre Genprodukte (RNA, Proteine)
sekundäre Genprodukte (Metaboliten)
Phänotyp-Ebene
morphologische, anatomische Merkmale
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Syndrom
Muster von Anomalien, von denen bekannt ist bzw.
angenommen wird, dass sie zusammenhängen
Ursachen von Syndromen:
o Mutationen (mendelian, mitochondrial)
o Uniparentale Disomie (beide Chromosomen von einem Elternpaar)
o Imprinting Defekte (an- und abstellen von Genen betroffen)
o Aneuplodie (chromosomale Aberrationen)
o contiguous gene syndroms (Verlust mehrerer benachbarter Gene)
o Multifaktorielle Bedingungen (mehrere Ursachen kommen zusammen)
o Teratogene (im Mutterleib schädigende Substanzen)
Somatische Zellen
besitzen einen diploiden Chromosomensatz
besteht aus 23 Chromosomenpaaren
o 22 Autosomenpaare
o 1 Gonosomenpaar (XY oder XX)
Bänderungstechniken bei Chromosomen
GTG G-Bänderung mit Giemsa-Trypsin typisch, häufig,
QFQ Q-Bänderung mit Quinacrin basiert auf Fluoreszenz
CBG C-Bänderung mit Giemsa Zentromeranfärbung
SCE-Analyse
zur Diagnose von Geschwister-Chromosomen-Brüche
(SCE = sister chromatid exchange)
Basen werden mit Bromo-Desoxy-Uridin (BrdU) substituiert
nach zwei Zellteilungen wird BrdU angefärbt
Brüche und Austausche können so gut erkannt werden
o normal: ein Strang dunkel, ein Strang hell
o pathologisch: Harlekin-Muster (völlig durcheinander gemischt)
wird auch als Mutagenese-Test von Pharmaka benutzt
Bloom-Syndrom
als typisches Chromosomenbruchsyndrom
Geschwisterstrangbrüche, brechen und tauschen sich aus
klinischer Phänotyp
o Niederwuchs
o Infertilität
o hohes Risiko für Tumore und Leukämie
Tobias Stadelmann Seite 2/21

Färbungen bei Chromosomen
Orceinfärbung
Standardfärbung
numerische Aberrationen
Mosaike
grobe strukturelle Aberrationen
Trypsin-Giemsa-Banden-Färbung
G-Färbung (G-Bänderung)
feine Strukturanomalien
R-Färbung
als Ergänzung zur G-Banden-Färbung
Einbau von BrdU als Thymidin-Analogon
Färbung mit Acridin-Orange (RBA) oder Giemsa (RBG)
Q-Fluoreszenzfärbung
für spezielle Fragestellungen
zB Darstellung des Y-Chromosoms, Polymorphismen
Einsatz von Quinacrin
C-Färbung
für spezielle Fragestellungen
zB Darstellung der Zentromerbereiche, Polymorphismen
Färbung mit Giemsa
Ag-NOR (Silberfärbung)
für die Satellitendarstellung
agyrophile assoziierte Proteine in der NOR (Nukleolus-organisierenden-
Region) werden angefärbt
BUdR/Acridin Orange-Färbung
für spezielle Fragestellungen
zB X-Chromosomen-Inaktivierung, Chromatidaustausch
BUdR steht für Bromdesoxyuridin (BrdU)
FISH (Fluoreszenz in situ Hybridisierung)
telomer fish (Telomer wird gefärbt)
multicolor fish (jedes Chromosom anders gefärbt, Translokationen sichtbar)
multicolor bar coding
einzelne Gene darstellen, markieren (schauen, ob sie überhaupt da sind)
auch in der Interphase anwendbar (Mikrodeletionen sichtbar)
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Chromosomenanalyse
wir brauchen dazu teilungsfähige Zellen
einfache Gewinnung aus:
o Knochenmarkszellen
o Chorionzottenbiopsie
o Nabelschnurblut
o Fibroblastenkultur
o Amniozellenkultur
o Lymphozytenkultur
in Verwendung: pränatal, postnatal, Tumorzytogenetik
Polkörperchendiagnostik (PBD)
Polkörperchen kann von Eizelle entnommen werden
wird für die Präimplantationsdiagnostik verwendet,
kommt bei In-vitro-Fertilisationen (IVF) zur Anwendung
Blastomeren-Diagnostik (BD)
in Österreich nicht erlaubt
in frühem embryonalem Stadium werden 1-2 Zellen entfernt
in der Präimplantationsdiagnostik von Bedeutung
Pränatale Diagnostik (PND)
bei invasiver pränataler Diagnostik besteht immer ein Abortrisiko!
deshalb wird immer öfter nicht invasiv untersucht (zB Ultraschall)
Chorionzottenuntersuchung
in der 10. – 12. Schwangerschaftswoche
Zellen werden aus Zygote entnommen (embryonaler Ursprung)
teilen sich schnell (alle 0,5 Wochen)
Zellkultur in 2 Wochen
Abortrisiko von 0,5 – 1 %
Fruchtwasseruntersuchung (Amniozentese)
in der 15. – 17. Schwangerschaftswoche
Zellen im Fruchtwasser werden entnommen (aus Urin von Embryo)
Zellkultur wird angelegt
Bearbeitungszeit von 2 – 3 Wochen
Abortrisiko von 0,5 – 1 %
fetale Blutgewinnung
es werden weiße Blutkörperchen gewonnen
Bearbeitungszeit liegt bei 0,5 Wochen
Abortrisiko von 1 – 3 %
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Mutationen
1. Genommutationen
kompletter Chromosomensatz verdoppelt oder vervielfacht
mikroskopisch nachweisbar
beim Menschen selten und nicht mit dem Leben vereinbar
2. Chromosomenmutationen
numerische Chromosomenaberrationen
strukturelle Chromosomenaberration
o balanciert (kein Hinzu-/Wegkommen von genetischem Material)
o unbalanciert (segmentale Aneusomie)
je nach Ausprägung mikroskopisch noch nachweisbar
3. Submikroskopische Mutationen
zB Mikrodeletionen
nur mehr molekularzytogenetisch nachweisbar
4. Genmutationen
führen zu mendelschen Erkrankungen
nicht mikroskopisch nachweisbar, da nur einzelne Basen betroffen sind
Triploidie
unterschiedliche Phänotypen je nach elterlicher Herkunft
des zusätzlichen Chromosomensatzes
klinische Bedeutung bei Aborten:
o paternale Herkunft große zystische Plazenta, altersentsprechende
Körpergröße, Mikrocephalie
o maternale Herkunft genau umgekehrt
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Numerische Chromosomenaberrationen - Aneuploidie
können sowohl autosomal als auch gonosomal auftreten
o autosomal: meist komplexe Fehlbildungs-Syndrome und Entwicklungsretardierung
o gonosomal: Störung der Geschlechtsentwicklung, selten körperliche Fehlbildungen
bekannte Aberrationen:
o Nullisomie (n.m.d.L.v.) ein homologes Chromosomenpaar fehlt
o Monosomie ein einzelnes Chromosom fehlt
o Trisomie ein homologes Chromosom ist zu viel
o Polysomie (Tumore) mehrere homologe Chromosomen
Down-Syndrom (1:600)
autosomal numerische Aberration (Trisomie 21)
Dysmorphien (Epikantus, 4-Finger-Furche,...)
Entwicklungsrückstand
Abortwahrscheinlichkeit bei ca. 50 %
Non-Disjunction – Chromosomen werden nicht geteilt
Alter der Mutter relevant (ab 35 steigt das Risiko)
Alter des Vaters: für Neumutationen relevant
Edwards-Syndrom (1:3000)
autosomal numerische Aberration (Trisomie 18)
schwere psychische und motorische Störungen
Faunenohr, Fingerüberlagerungen
cerebrale Fehlbildungen
Pätau-Syndrom (1:6000)
autosomol numerische Aberration (Trisomie 13)
schwere psychische und motorische Retardation
Herzfehler, LKG-Spalte, Hexadaktylie, Microophtalmie
Strukturelle Chromosomenaberrationen
nicht die Zahl, sondern die Struktur ist betroffen
können ebenfalls autosomal als auch gonosomal auftreten
balanciert: Informationen weder verloren noch dazugekommen
unbalanciert: prägen in der Regel die schwereren Phänotypen aus
bekannte Aberrationen:
o Inversion Reihenfolge ändert sich
o Deletion Verlust von Teilen
o Duplikation Gewinn von Teilen
o Translokation Übertragung von Teilen
o Isochromosomen 2p oder 2q Arme
o Ringchromosomen durch Mutation entsteht Ringform
Tobias Stadelmann Seite 6/21

Robertson’sche Translokation
ganzes Chromosom auf anderem Chromosom
zB Translokations-Trisomie 21 (t14/21)
o Neumutation
o balancierte Mutation bei den Eltern
Träger von balancierten Mutationen haben:
o 50 % erhöhte Abortrate (Eltern nach Abort testen!)
o 10 % Wahrscheinlichkeit Trisomie-Kind
Cri-du-Chat-Syndrome (Katzenschrei-Syndrom)
46, XY, del(5)(p13)
partielle Monosomie
Weinen eine Oktave höher
schwere psychische und motorische Retardation
Eltern: reziproke Translokation
Gonosomal chromosomale Aberrationen
Klinefelter-Syndrom (1:1000)
47, XXY
Azoospermie
Hypogenitalität
Turner-Syndrom
45, X (weil eine Kopie der pseudo-autosomalen Region fehlt!)
Minderwuchs, Gonadendysgenesie
Wachstumshormone substituieren!
Polysomie Y (Sandberg-Syndrom)
47, XYY
Besonderheiten im Verhalten
leichter reizbar, ängstlich, hyperaktiv, überdurchschnittliche Körpergröße
Lyon-Hypothese (mittlerweile bewiesen)
X-Inaktivierung bei weiblichen Säugetieren
pro Zelle nur ein X-Chromosom aktiv
zweites X-Chromosom in Heterochromatin verpackt und so deaktiviert,
zu inaktivierendes X-Chromosom wird zufällig ausgesucht
Inaktivierung reversibel in Keimzellen, irreversibel in somatischen Zellen
die Inaktivierung können wir sehen, da Heterochromatin hochkondensiert:
o Drumsticks in neutrophilen Granulozyten
o Barrkörper in Epithelzellen der Mundschleimhaut
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Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
kann genetisch bedingt sein
nur auf X-Chromosom kodiert
Frauen haben es so oder so
Männer können Mangel durch Mutation auf X-Chromosom ausbilden
X/Y-Chromosom
homologe Regionen, können sich beide aneinander anlagern
(wird auch als pseudo-autosomale Region bezeichnet, PAR)
Schlüsselgene bzw. das „Gen der Gene“ auf Y-Chromosom:
o SRY sex determining region of Y
o TDF testis determining factor
Somatisch chromosomale Aberrationen
Philadelphia Chromosom Del22
keine Deletion, sondern Translokation (t9,22)
breakpoint regions: Regulation der Zellproliferation (carcinoma)
CML (chronische myeloische Leukämie): Ursache oder Folge der Krankheit!
Mikrodeletionssyndrome
in der konventionellen Zytogenetik nicht erkennbar
per Molekularzytogenetik (FISH) nachweisbar
sind teilweise contiguous gene syndromes
Williams-Beuren-Syndrom (WBS)
Mikrodeletion auf Chromosom 7 (Elastin-Gen-Deletion)
Patienten schauen sich alle ähnlich (Gesichtszüge)
klinischer Phänotyp:
o geistige Retardierung, aber kontaktfreudig (Cocktail-Party-Speech)
o überaus musikalisch, besitzen ein absolutes Gehör
o geistig behindert ist nicht gleich geistig behindert!
Prader-Willi-Syndrom (PWS)
paternale Mikrodeletion auf Chromosom 15
klinischer Phänotyp:
o Hypotonie
biphasischer Verlauf:
o im Säuglingsalter Fütterprobleme, Dystrophie
o ab zweitem Lebensjahr Hyperphagie (Adipositas)
im Erwachsenenalter massives Übergewicht, Diabetes
Tobias Stadelmann Seite 8/21

Angelman-Syndrom (AS)
maternale Mikrodeletion auf Chromosom 15
klinischer Phänotyp:
o starke Entwicklungsretardierung
o Lachparoxysmen
o epileptische Anfälle
o Mikrocephalie
PWS und AS Analogien
gleiche Deletion auf Chromosom 15, exakt die gleichen Bruchbilder
Unterschied: väterliches oder mütterliches Chromosom 15 betroffen
PWS paternale Del / maternale Disomie Gene nur auf pat. Ch. aktiv
AS maternale Del / paternale Disomie Gen nur auf mat. Ch. aktiv
imprinting-defects
Chromosom wird zufällig ausgesucht, wenn blöderweise das gesunde Gen
inaktiviert wird, kommt es zur Krankheitsausbildung
ein Teil der PWS- bzw. AS-Patienten haben gar keine Deletion, aber
imprinting-defects durch Mutation an beiden Chromosomen
Genomic Imprinting
durch reversible (De-)Methylierung erfolgt Inaktivierung
monoallelische Exprimierung von bestimmten Genen
ca. 50 Gene beim Menschen bekannt, die dem Imprinting unterliegen
von der Keimbahnpassage abhängig
o in den frühen Keimzellen jedes Menschen wieder gelöscht
o anschließend geschlechterspezifisch neu etabliert
paternale Gene können von maternalen Genen aufgrund der Methylierungen
unterschieden werden
normal sind die Gene in zwei verschiedenen Banden auf den Chromosomen
enthalten (einmal maternal und einmal paternal vererbt)
Gene werden also abhängig von ihrer elterlichen Herkunft aktiv oder inaktiv
vererbt, sie erhalten eine elterliche genomische Prägung
durch Mikrodeletionen, uniparentale Disomien oder imprinting-defects
entstehen die Krankheiten (Syndrome)
comparative genomic hybridization (CGH)
vergleichende genomische Hybridisierung
Methode, um genetische Veränderungen festzustellen
Test-DNA (von Patienten) und Kontroll-DNA werden mit
Farben unterschiedlich markiert
o Mischsignal bzw. Mischfarbe gleiche Menge an DNA
o nur Kontroll- bzw. Testfarbe Deletionen oder Duplikationen
Array-CGH: Weiterentwicklung, ganzes Genom auf einmal absuchen
Tobias Stadelmann Seite 9/21

Genetische Analysemethoden
zytogenetische Analyse
o Auflösung von mehr als 5 Mb (Megabasen)
o zB Trisomien, Translokationen
molekulare Zytogenetik
o Auflösung größer als 1 Kb (Kilobase)
o zB Mikrodeletionen (sind unter 5 Mb) durch FISH
molekulare Analyse
o Auflösung bis zu 1 bp (Basenpaar)
o zB Punktmutationen
Erbgänge
Merkmale, nicht Gene, folgen dem Erbgang!
einfache, monogene Erbgänge
folgen den Mendel’schen Regeln
nur ein Gen ist für ein Merkmal (zB Krankheit) verantwortlich
autosomaler Erbgang
o Gen auf Autosomen
gonosomaler Erbgang
o X-chromosomaler Erbgang (Gen auf X-Chromosomen)
Männer homozygot (da nur ein X-Chromosom vorhanden)
Frauen heterozygot (zwei X-Chromosomen, Konduktorinnen)
o Y-chromosomaler Erbgang (holandrischer Erbgang, Gen auf Y-Chrom.)
Merkmalsausprägung nur bei Männern
sehr wenige Erbkrankheiten bekannt
Söhne bekommen zu 100 % auch das Merkmal
mehrfache, polygene Erbgänge
eine Reihe verschiedener Gene sind für Merkmal verantwortlich
multifaktoriell: meist spielen auch Umweltfaktoren eine Rolle
Erbgang ist nicht feststellbar, unklar ob rezessiv oder dominant vererbt
Genomaufbau
Genom in Zellkern
o 3000 Mb
o ≈ 20 % sind Gene und genähnliche Sequenzen
davon ≈ 10 % kodierende DNA (nur ≈ 2 % Exons im Genom)
≈ 90 % sind Pseudogene, Bruchstücke, Introns
o ≈ 80 % außerhalb der Gensequenzen
tandem repeats, verstreute Wiederholungen
für die Regulation wichtig, Analytik setzt hier an
Genom in Mitochondrien
o 16,6 Kb
o 2 x rRNA, 22 x tRNA, 13 x polypeptidkodierende DNA
Tobias Stadelmann Seite 10/21

Repeatsequenzen im menschlichen Genom
verstreut über das ganze Genom (interspersed repeats)
Tandem Repeats
o Zentromer-Repeats (alphoide Sequenzen)
o Telomer-Repeats
o Minisatelliten (VNTRs, Vaterschaftstest)
o Mikrosatelliten (zB Trinukleotid-Repeats, sinid hoch polymorph
und werden zur Identifizierung in der Kriminologie verwendet)
o Gencluster (zB Gene fürs Farbsehen)
das menschliche Genom enthält etwa 20.000 – 25.000 Gene
Änderungen der Gene machen den Unterschied zwischen Menschen und
anderen Lebewesen aus, nicht die Anzahl der Gene
Mutationstypen
kleine Mutationen
o silence mutation 3. Base mutiert, kaum Auswirkungen
o missense mutation nichtsynonymer Austausch von AS
o nonsense mutation Einbau von falschem Stoppcodon (zu früh)
o frame-shift mutation Leseraster wird durch Mutation verschoben
o in-frame mutation Leseraster bleibt gleich, da 3 Basen fehlen
große Mutationen
o Deletionen Teil der Nukleotidsequenz fehlt
o Insertionen Einbau von zusätzlichen Nukleotiden
o Translokationen Ortsveränderung von Chromosomen(teilen)
o Amplifikationen Vermehrung von DNA-Abschnitten
Wildtyp: Genom liegt in ursprünglichem Zustand vor (evolutionsbedingt)
copy number variation:
o schwankenden Kopienanzahl
o es unterliegen etwa 12 % des menschlichen Genoms
o kommt bei coding und non-coding Sequenzen vor
o kann mit Krankheiten assoziieren
Tobias Stadelmann Seite 11/21

Autosomal rezessive Erbgänge
Merkmal tritt nur auf, wenn Homozygotie vorliegt
mögliche Kreuzungstypen aus Aa und Aa AA + Aa + Aa + aa
o A ... gesundes Gen (Wildtyp)
o a ... mutiertes Gen, prägt homozygot das Merkmal aus
statistischer Phänotyp: 3:1 (gesund:krank)
25 % für homozygot krankes Kind (bzw. völlig gesund)
50 % Wahrscheinlichkeit, heterozygoter Träger zu sein
zu 2 / 3 sind die Geschwister von Erkrankten heterozygot
Besonderheiten von autosomal rezessiven Erbgängen
o Eltern von Erkrankten sind meist gesund
o Geschlechter beide gleich häufig betroffen
o tritt gehäuft bei Blutsverwandtschaft der Eltern auf
Verwandtschaftskoeffizient R
beschreibt die Wahrscheinlichkeit für Blutsverwandte zwei gleiche Allele von
einem gemeinsamen Vorfahren zu besitzen
beträgt für Cousine und Cousin 1. Grades: R = 1 / 8 (2 • 1 / 16 )
wird aus dem Inzuchtskoeffizienten ( 1 / 16 ) für beide berechnet
Basisrisiko
wir sind eigentlich alle miteinander verwandt
beträgt in etwa 3 – 4 %
für Blutsverwandte liegt das Risiko, Kinder mit autosomal rezessiven
Erbkrankheiten zu bekommen doppelt so hoch wie das Basisrisiko
Prinzip des Inborn Error of Metabolism
von Sir Archibald Garrod beschrieben
Weg der Stoffwechselprodukte: A B C D E
Stoff E wird anschließend ausgeschieden
die einzelnen Schritte katalysieren Enzyme: a, b, c, d
wenn Enzym d fehlt, kann D nicht mehr zu E umgesetzt werden
o entweder D akkumuliert, sammelt sich an
o oder es wird über andere Wege abgebaut, weiter verwendet
Akkumulationen sind in der Regel selten gut, lösen Krankheiten aus
Möglichkeit, dass ein funktionierender Umgehungskreislauf bei Einnahme von
Medikamenten (anderer Grund) gestört wird Akkumulation
Alkaptonurie
schwarz-brauner Harn (Ochronose)
Veränderung des Tyrosinstoffwechsels (Enzym-Defekt/Mangel)
Tyrosin-Akkumulierung (Ablagerung, Kristallisation in Gelenken...)
Tobias Stadelmann Seite 12/21

Phenylketonurie (PKU) – Folling’sche Krankheit
Häufigkeit: homozygot bei 1:11.000, heterozygot bei 1:50
obligat: schwere geistige Behinderung, körperlicher Rückstand
fakultativ: Lichtempfindlichkeit, Missbildungen
Früherkennung + Substitution (Enzyme)
Guthrie-Test: Mangelmutanten (Bakterien) als Nachweis
Pittel-Diät: schmeckt scheußlich, aber normale Entwicklung möglich
(bis nach vollständiger Entwicklung des Gehirns, danach normale Diät)
Schwangerschaft: wieder phenylarme Diät, da Baby noch in Entwicklung!!
Albinismus
Häufigkeit: homozygot bei 1:10.000 – 20.000, heterozygot bei 1:50
Tyrosinase fehlt (Melanin kann nicht mehr gebildet werden)
obligat: helle Haut und Haare, Lichtempfindlichkeit, Nystagmus
fakultativ: Brechungsanomalien, Fehlbildungen (Zähne, Knochen, Muskeln)
Pseudodominanz
rezessiver Erbgang, der nach dominantem Erbang ausschaut
tritt auf, wenn ein Elternteil homozygot und einer heterozygot ist
Aa + aa ergibt Aa + Aa + aa + aa (a steht für krankhaftes Allel)
zu 50 % krank und zu 50 % gesund (aber heterozygot!)
tritt häufig bei Blutsverwandschaft auf, da ähnliche Gene
Cystische Fibrose (CF) – Mukoviszidose
Häufigkeit: homozygot bei 1:2000, heterozygot bei 1:25
visköse Sekrete
Infektanfälligkeit
derzeit etwa 700 verschiedene CF-Mutationen bekannt
häufigste Mutation: ΔF508 (Phe an Stelle 508 mutiert)
allelische Heterogenität
in einem Gen können verschiedene Mutationen
die gleiche Krankheit auslösen
Locusheterogenität
Mutationen an verschiedenen Genorten, lösen
die gleiche Krankheit aus
zB Taubstummheit, erbliche Form der Blindheit
(125 Genorte für Retinaveränderungen bekannt)
Kinder sind meist an allen Genorten heterozygot, wenn
beide Eltern homozygot sind (da jeweils an anderem Ort)
Tobias Stadelmann Seite 13/21

Autosomal dominante Erbgänge
eine Kopie (Allel) genügt, um Merkmal auszuprägen
jeder Erkrankte hat ein erkranktes Elternteil
jeder Nachkomme (bei einem kranken Partner) hat ein Risiko
von 50 % ebenfalls zu erkranken
beide Geschlechter sind gleich häufig betroffen
das sind die goldenen Regeln (haben aber alle Ausnahmen!)
Brachydaktylie (Kurzfingrigkeit)
erster (harmloser) nachgewiesener Erbgang
erblich bedingte Fehlbildung der Körperglieder (Dysmelie)
Verkürzungen einer oder mehrerer Finger oder Zehen
Häufigkeit liegt bei 1:200.000
Holt-Oram-Syndrom (atriodigitale Dysplasie)
zählt zu den so genannten Herz-Hand-Syndromen
Herzfehler und Fokomelie (extreme Verkürzung der Unterarme)
Häufigkeit liegt bei 1:100.000 (in 85 % aber Neumutationen)
Thalidomid-Embryopathie
Dysmelien und Aplasien
theratogen verursacht
zB Contergan, Strahlen, Viren, Alkohol,...
Holt-Oram-Syndrom und Thalidomid-Embryopathie haben gleichen Phänotyp!!
Marfan-Syndrom (Fibrillopathie)
Hochwuchs, Längenwachstum der Extremitäten
Aortendissektionen und Aneurismen möglich
Mutation vom Fibrillin-Gen, Mikrofibrillinopathie
Plicotropie nur ein Gendefekt, aber Veränderung von
mehreren phänotypischen Merkmalen, plicotrope Genwirkung
(es sind unterschiedliche Organe betroffen)
Häufigkeit liegt bei etwa bei 1:4000 – 1:10.000
Neurofibromatose Typ I (Morbus Recklinghausen)
Café-au-Lait-Flecken
NF1-Gen betroffen (Neurofibromin)
Neurofibrome (gutartige Tumore, entarten selten – in ca. 10 % der Fälle)
Lisch-Knötchen (im Auge)
variable Expressivität: Merkmale können sich verschieden manifestieren
Häufigkeit liegt bei 1:3500
Tobias Stadelmann Seite 14/21

Chorea Huntington (Veitstanz)
neurodegenerative Erkrankung (bis heute unheilbar)
selektiver Untergang von Nervenzellen
Bewegungsstörungen
psychische Besonderheiten
spätmanifestierende Erkrankung durchschnittlich im 43. Lebensjahr
„Überspringen“ von Generationen möglich (Tod vor Ausbruch)
Häufigkeit liegt bei 1:10.000
!
Bayes Theorem – Wahrscheinlichkeitstheorie
gibt an, wie man mit bedingten Wahrscheinlichkeiten rechnet
verschiedene bekannte Wahrscheinlichkeiten
o a priori Wahrscheinlichkeitswert aufgrund von Vorwissen
(Stammbaumsituation, Erbgang, Allelfrequenz)
o konditionale prob. individuelle vorliegende relevante Parameter
(Patientenalter, klinische und biochemische Daten)
o joint probability gemeinsame Wahrscheinlichkeit (Genträger zu sein oder nicht)
o a posteriori statistische Wahrscheinlichkeit (empirisch ermittelt)
P =
a
a + b
a ... Hypothese, ist Genträger
b ... Hypothese, ist kein Genträger
Trinukleotid-Repeat (zb CAG – Huntingtin-Genprodukt)
...ATGCAT(CAG) n TCAGCTT...
normal: 6 – 35 Repeats
Grauzone: 36 – 39 Repeats
pathologisch: 40 – ca. 120 Repeats
Chorea Huntington Korrelation: Anzahl der Repeats mit dem
Ausbruchszeitpunkt (je mehr, desto früher)
Risk for expansion: bei 27 – 35 da dynamische Repeats
(es können noch welche dazukommen, bzw. weg gehen)
Antizipation: von Generation zu Generation frühere und schwerere
Ausprägung (eben durch Expansion bedingt)
variable Expressivität: unterschiedlich viele Repeats und Schweregrade
Apert-Syndrom (Akrozephalosyndaktylie)
Cranio-Synostosen frühzeitige Verknöcherung der Nähte
Neumutation möglich je schwerer desto häufiger/wahrscheinlicher
(vor allem bei Erkrankungen bei welcher keine Fortpflanzung möglich ist)
Häufigkeit liegt bei etwa 1:130.000
Tobias Stadelmann Seite 15/21

Achondroplasie (Chondrodysplasie)
Mutation nur an einem Gen (Plicotropie)
disproportionierter Minderwuchs (je nach dem, wo Mutation auf Gen)
Wahrscheinlichkeit steigt mit dem Alter des Vaters
oft Neumutation (wahrscheinlich)
Mutation in Keimzellen: verstärktes Wachstum, daher Selektionsvorteil
Genetische Erkrankungen Bedeutung für den einzelnen Menschen!
Dominante Genwirkung
Haploinsuffizienz, Dosiseffekt: „die Hälfte ist nicht genug“
(meist bei feinregulierenden Bereichen, zB Transkription)
gain of function: Gewinn einer Funktion, aber meist Aktivität in falscher
Zelle zum falschen Zeitpunkt oder übermäßig und unkontrolliert
loss of function: am häufigsten, Verlust einer Funktion bzw. Aktivität
dominant negativ: mutiertes Genprodukt unterdrückt das „normale“
Genprodukt Proteine wirken zusammen Zelle räumts weg
inkomplette Penetranz: Durchschlagkraft des Gens
(zB 80 oder 100 % der Genträger bekommen das Merkmal)
Knudson Hypothese: two-hit-theory, in Keimbahn gibt’s eine Mutation,
das andere Chromosom ist aber noch intakt und erhält die Funktion; später
erfolgt eine somatische Mutation die Erkrankung wird ausgebildet
vulnerable Phase: Gen in bestimmter Zelle zu bestimmtem Zeitpunkt aktiv,
nur in dieser Zeit ist eine bestimmte Funktion „verletzlich“
Retinoblastom (glioma retinae)
familiär (genetisch) oder auch nicht familiär (inkomplette Penetranz)
bösartiger Tumor, ausgehend von der Retina (zu 20 – 25 % beidseitig)
sporadisch: ca. 96 %
familiär: ca. 4 %
Häufigkeit liegt etwa bei 1:20.000 – 1:28.000
Wilm’s Tumor – Nephroblastom
frühkindliche Erkrankung, bösartiger Nierentumor im Kindesalter
in jeder Nierenzelle bereits Keimzellenmutation vorhanden (Kudsonhypothese)
zweite Mutation (somatisch) möglich, sogar wahrscheinlich (da viele Zellen!)
Ursachen für scheinbare Abweichungen von den goldenen Regeln
des autosomal dominanten Erbgangs
inkomplette Penetranz
variable Expressivität
späte Manifestation
Neumutation
Tobias Stadelmann Seite 16/21

Chromosomal rezessive Erbgänge
geschlechtsgebundene Vererbung
männliche Individuen haben nur ein X-Chromosom (Hemizygotie)
nur Männer sind erkrankt (zeigen Merkmale)
die Krankheit wird nie vom Vater auf den Sohn übertragen
Vererbung der Krankheit erfolgt über die Töchter kranker Männer
(sie sind Konduktorinnen und in der Regel gesund, besitzen aber
ein mutiertes Chromosom)
Wahrscheinlichkeitsberechnungen
gesunder Mann und Konduktorin
o 50 % der Töchter sind Konduktorinnen
o 50 % der Söhne sind krank
o 25 % Wahrscheinlichkeit für ein krankes Kind
kranker Mann und gesunde Frau
o 100 % der Söhne sind gesund
o 100 % der Töchter sind Konduktorinnen
Hämophilie (Bluterkrankheit)
Lebenserwartung vor Substitutionstherapie 16 Jahre
(Tod durch schwere innere Blutungen nach Mikrotrauma)
Lebenserwartung mit Substitutionstherapie: nahezu normal
Hämophilie A: Blutgerinnungsfaktor VIII betroffen
Hämophilie B: Blutgerinnungsfaktor IX betroffen
Muskeldystrophie Duchenne
Untergang der Muskeln (werden durch Fettzellen ersetzt)
Kinder kommen „gesund“ zur Welt
zunehmende Verschlechterung
Tod durchschnittlich im 20. Lebensjahr (Herzmuskel, Atemmuskulatur)
Mutation im Dystrophingen
o 60 % Deletion
o 40 % Punktmutation (schwierig zu finden und nachzuweisen)
o out of frame Leseraster verschoben
o in-frame Leseraster bleibt intakt, klinisch milder Phänotyp
Keimzellen-Mosaik: weibliche Keimzellen haben Mutation, oder auch nicht
(wie Mosaik vermischt, etwa in 10 % der Fälle Mutation in Keimzellen)
sporadische Duchenne: wenn nur ein Fall in der Familie bekannt
o
1 / 3 auf Neumutation zurückzuführen
o in ca. 2 / 3 der Fälle ist die Mutter Konduktorin
o in ca. 10 % liegen Keimzellen-Mosaike vor
ein Wiederholungsrisiko können wir nie sicher ausschließen!
Tobias Stadelmann Seite 17/21

X-chromosomal dominante Erbgänge
alles Söhne von erkrankten Männern sind gesund
alle Töchter von erkrankten Männern sind krank
unter den Nachkommen erkrankter Frauen findet sich eine vom Geschlecht
unabhängige Aufteilung, eine 1:1 Aufspaltung wie beim autosomal
dominanten Erbgang
sind sehr selten
Familiäre phosphatämische Rachitis (Phosphatdiabetes)
auch als idiopathisches Debré-de-Toni-Fanconi-Syndrom oder
Vitamin-D-resistente Rachitis bezeichnet
mit dem Harn wird zu viel Phosphat ausgeschieden
es kommt zu schweren Knochenwachstumsstörungen
Häufigkeit liegt bei etwa 1:25.000
Mädchen sind doppelt so oft betroffen wie Jungen, zeigen
aber leichtere Verläufe der Erkrankung
Populationsgenetik und genetische Epidemiologie
Polymorphismen
Blutgruppen
Serumgruppen
HLA (relevant bei Transplantationen)
DNA-Polymorphismen
o RFLP (Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus)
o VNTR (variable number tandem repeats, Minisatelliten)
o Mikrosatelliten
o SNPs (single nucleotide polymorphism)
chromosomale Polymorphismen
Voraussetzung: mindestens 2 Allele und das seltenere muss mindestens
1 % Häufigkeit aufweisen, ansonsten als seltene Variation bezeichnet
Ursachen für die genetischen Verteilungsmuster
zufällig durch
o Migration
o Isolation
o Founder Effekt
o Genetic Drift
nicht zufällig durch
o natürliche Selektion (Survival of the fittest)
o Paarungssiebung (sexuelle Selektion)
Tobias Stadelmann Seite 18/21

Neutrality & Selection
neutral
Neumutation
Genetic Drift & Founder Effects
selektiv
purifying selection: bestimmte Gene setzen sich nicht durch, das sind
meist Erkrankungsgene (purify = reinigen)
balancing selection: positive und negative Selektion halten sich die
Waage, zB Sichelzellenanämie (Malariaresistenz)
positive selection: Vorteil, setzt sich durch (Adaption)
zB Lactose-Verträglichkeit im Erwachsenenalter
sexual selection: bestimmte Merkmale verschaffen einen Vorteil
(von Charles Darwin in Evolutionstheorie postuliert)
Founder-Effect
beschreibt eine Abweichung einer isolierten Population (Gründerpopulation)
von der Stammpopulation
Abweichung entsteht aufgrund der Beschränktheit des Allelbesitzes
gehäuftes Auftreten von rezessiven Erkrankungen
zB Amish People und Ellis-van-Crefeld-Syndrom (Hexadaktylie)
o normale Häufigkeit liegt bei 1:100.000
o bei Amish People ist sie bei 1:200 (Vermehrung untereinander)
Hardy-Weinberg-Gleichgewicht
p 2 + 2pq + q 2 = 1
zur Überprüfung ob gefundener Genotyp vom Gleichgewicht abweicht
Voraussetzungen
o genügend große Population
o keine Selektion
o kein Admixture (Vermischung zwischen Populationen)
o keine Mutationen (Neumutationen stören HW-Gleichgewicht)
o Panmixie (freie Partnerwahl)
Tobias Stadelmann Seite 19/21

Positional Cloning
dient der Entdeckung von (mutierten) Genen bzw. Allelen
DNA-Fragmente werden nach und nach von den beiden nahest
bekannten Markern vervielfältigt und geordnet
der mutierte Bereich kann durch immer mehr abgegrenzt werden
Chromosome Walking (Primer Walking): Methode um DNA-Fragmente
zwischen 1,3 und 7 Kb zu sequenzieren (geht nicht alles auf einmal)
seit Abschluss der Human Genom Projekte vereinfachen Vorlagen aus den
DNA-Datenbanken die Arbeit um einiges
Genkopplung
manche durch Gene kodierte Merkmale trennen sich nicht oder nur selten im
Laufe mehrerer Generationen voneinander
je näher zwei Gene beisammen liegen, umso seltener werden sie getrennt
relativer Abstand von Genen ist so ermittelbar: wenn zwei Gene einmal in 100
Meiosen getrennt werden, besitzen sie einen Abstand von 1 cM (centiMorgan)
1 cM entspricht beim Mensche etwa 1 Million Basenpaaren (1 Mb)
Kopplungsanalyse (linkage analysis):
Gene trennen sich nach Mendel’scher Regeln zu 50 % Wahrscheinlichkeit
Genkopplung: wenn sich Gene auf einem Chromosom seltener trennen
Basis für die Analyse ist die Familienuntersuchung
anhand von vielen Kreuzungsversuchen über mehrere Generationen kann die
Wahrscheinlichkeit für eine Trennung von Genen ermittelt werden
optisch auffällige Merkmale (Marker) eher selten, deshalb werden oft
Mikrosatelliten, SNPs, RFLPs und AFLPs genutzt
wird in cM gemessen und angegeben
Auswertung der Daten erfolgt über statistische Methoden
!
LOD-Score
logarithm of the odds (der Logarithmus der Vorteile)
zur Bestimmung der Signifikanz einer Kopplung (statistische Abschätzung)
LOD =
Wahrscheinlichkeit für Kopplung
Wahrscheinlichkeit gegen Kopplung
LOD score > 3 spricht für Evidenz der Kopplung (die Wahrscheinlichkeit einer
Kopplung ist 1000fach höher als die keiner Kopplung)
LOD score < -2,0 spricht für Evidenz gegen die Kopplung
LODS scores mehrerer Familien lassen sich addieren, wenn es sich um den
selben Genort handelt
Tobias Stadelmann Seite 20/21

Complex Disorders
sind multifaktorielle Erkrankungen
ein oder mehrere Gene und Umweltfaktoren verantwortlich
keine Mendel’schen Erbgänge
Beispiele:
o Coronary Heart Disease
o Diabetes Mellitus
o Cancer
o Psychiatric Disorders
o Alzheimer Disease
Hinweise auf genetische Mitbeteiligung bei Krankheiten
gehäuftes Auftreten in der Familie: ohne klar erkennbaren Erbgang,
kein Mendel’scher Erbgang
quantitative Merkmale: Korrelation der Merkmalsausprägung, wird mit
zunehmendem Verwandtschaftsgrad enger
Konkordanzrate: zB zeigen eineiige Zwillinge eine höhere Konkordanzrate
als zweieiige Zwillinge (Hinweis auf erbliche Bedingtheit)
Weitere Beispiele
Spina Bifida Aperta (Neuralrohrfehlbildung)
Cheilopalatognathoschisis (Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, LKG-Spalte)
Schizophrenie
Familäre Korrelation des IQ
Tobias Stadelmann Seite 21/21