Liquordiagnostik - Institut für Klinische Chemie
Liquordiagnostik - Institut für Klinische Chemie
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<strong>Institut</strong> <strong>für</strong> <strong>Klinische</strong> <strong>Chemie</strong><br />
Arnold von Eckardstein<br />
<strong>Liquordiagnostik</strong>
Liquorraum und Liquorfluss<br />
Liquorvolumen:<br />
140 – 180 mL<br />
Ventrikelvolumen: ca. 25 mL<br />
Tägliche Liquorproduktion: ca. 500 mL<br />
Mittlerer Liquorfluss: 0.3 mL/min
Liquorfluss und Schrankenfunktionen<br />
a: Blut-Liquor-Schranke, Plexus choroideus (Endothel, Glia, Ependym)<br />
b: Blut-Hirn-Schranke (Endothel, Basalmembran, Glia)<br />
c: Ventrikel/Hirn-Passage (Ependym), d: Hirn-Liquor-Passage (Glia, Pia mater)<br />
e: Liquor-meningeale Gefässe, f: Hirnzellen, g: Arachnoidalzotten
Indikationen der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
• Entzündlicher ZNS Prozess<br />
– Schrankenstörung<br />
– Intrathekale Immunglobulin-Synthese<br />
– Infektiös autoimmun<br />
– Nachweis spezifischer Erreger oder Antikörper<br />
– Verlaufskontrolle<br />
• Blutung<br />
– Subarachnoidalblutung<br />
• Tumor mit meningealer Beteiligung<br />
• Neurodegenerativer Prozess<br />
– Alzheimer Demenz<br />
– Creutzfeld-Jacob-Krankheit
Lumbalpunktion<br />
- cave Kontraindikationen*<br />
- sitzend oder liegend<br />
- spezielle Kanüle (Quicke oder Sprotte)<br />
- zwischen LW 3/4 oder LW 4/5<br />
- 5 – 10 ml Liquor (+ Serumblut!)<br />
*Kontraindikationen:<br />
- keine Punktion durch Eiterherde<br />
- Gerinnungsstörungen<br />
- Zeichen erhöhten Hirndrucks<br />
(Verdacht bei Vigilanzstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen,<br />
Stauungspapille: dann vorgängig CT oder NMR durchführen)
Stufen der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
• Eilanalytik<br />
– Beschaffenheit<br />
– Mikroskopie: Zellzahl und –differenzierung, Keime<br />
– Gesamtprotein<br />
– Laktat und Glukose<br />
• Basisanalytik<br />
– Liquor/Serum-Quotienten von Albumin, IgG, IgA, IgM<br />
– Oligoklonale Banden<br />
– Tumorzellen<br />
– Mikrobiologie (Kultur)<br />
• Spezialanalytik<br />
– Spezifische Antikörper<br />
– PCR zum Keimnachweis<br />
– ZNS-Proteine<br />
– Tumormarker
Stufenplan der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
Gesamtzellzahl<br />
Liquor<br />
Gesamtprotein<br />
Blut<br />
Zellsediment<br />
Zellfreier Liquor<br />
Serum/Plasma<br />
Differentialzellbild<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Q<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Aktivierte<br />
B-Lymphozyten<br />
Oligoklonale IgG<br />
Erregerspezif. AK<br />
AI<br />
Oligoklonale IgG<br />
Erregerspezifische AK<br />
Sonderfärbungen<br />
Erreger-PCR<br />
Hirnproteine<br />
Hirnproteine<br />
Tumormarker
Stufenplan der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
Gesamtzellzahl<br />
Liquor<br />
Gesamtprotein<br />
Blut
Normwerte <strong>für</strong> Routineparameter<br />
der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
Liquordruck (in Horizontallage)<br />
Farbe<br />
Zellzahl<br />
Differenzialzellbild<br />
Gesamtprotein<br />
Laktat<br />
Glukose<br />
9 – 11 mm Hg<br />
wasserklar<br />
< 5 pro L<br />
2/3 Lymphozyten<br />
1/3 Monozyten<br />
0.2 – 0.5 g/L<br />
1.2 – 2.1 mmol/L<br />
2.4 . 4.2 mmol/L<br />
Albuminquotient (Q Alb ) 5 – 8 x 10 -3<br />
(altersabhängig)<br />
Oligoklonale Banden<br />
keine
Makroskopische Beurteilung des Liquors<br />
•Vor Zentrifugation<br />
– Klar Trüb (eitrige Meningitis)<br />
– Farblos Blutig (Blutung)<br />
•Nach Zentrifugation<br />
– Xanthochrom<br />
(intracerbrale oder iatrogene Blutung)
Typische Befunde der Eildiagnostik (Liquor)<br />
Zellzahl Gesamt- Glucose Laktat<br />
(n/L) protein (mmol/L) (mmol/L)<br />
(g/L)<br />
Normalbefund 0 – 5 0.15 – 0.45 2.4– 4.2 1.2–2.1<br />
akute bakterielle 1‘000 – 10‘000 bis 7 erniedrigt > 3.5<br />
Meningitis<br />
virale Meningitis 50 – 1‘000 bis 1.5 meist normal < 3.5<br />
tuberkulöse 100 – 1‘000 bis 10 erniedrigt < 3.5<br />
Meningitis<br />
chron. intrathekale 5 – 20 < 1 normal < 3.5<br />
Entzündung<br />
Stoppliquor 5 – 20 bis 30 variabel < 3.5
Stufenplan der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
Gesamtzellzahl<br />
Liquor<br />
Gesamtprotein<br />
Blut<br />
Zellsediment<br />
Serum/Plasma<br />
Differentialzellbild<br />
Aktivierte<br />
B-Lymphozyten<br />
Sonderfärbungen
Differenzialzellbilder des Liquors<br />
Monozytose und Neutrophilie<br />
bei eitriger Meningitis<br />
Lympho-plasmazelluläre Pleozytose<br />
bei Neuroborreliose
Veränderungen des Differenzialzellbildes<br />
bei bestimmten ZNS-Erkrankungen<br />
Akute Entzündungen<br />
Chronische Entzündungen<br />
Blutungen<br />
Tumore<br />
Spezifische Infektionen<br />
Lymphozyten,<br />
Monozyten,<br />
Granulozyten<br />
aktivierte Lymphozyten,<br />
Plasmazellen<br />
Makrophagen<br />
Erythro-, Siderophagen<br />
Tumorzellen<br />
Erregernachweis<br />
(Bakterien, Pilze, Protozoen)
Typische Befunde der Eildiagnostik (Liquor)<br />
Liquorzellzahl<br />
(pro L)<br />
100000<br />
10000<br />
1000<br />
100<br />
10<br />
1<br />
bakteriell viral tuberkulös<br />
Relative<br />
Liquorzellanteile<br />
(%)<br />
100<br />
80<br />
60<br />
40<br />
20<br />
0<br />
bakteriell viral tuberkulös<br />
Lymphozyten Monozyten Granulozyten
Stufenplan der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
Gesamtzellzahl<br />
Liquor<br />
Gesamtprotein<br />
Blut<br />
Zellsediment<br />
Zellfreier Liquor<br />
Serum/Plasma<br />
Differentialzellbild<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Q<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Aktivierte<br />
B-Lymphozyten<br />
Sonderfärbungen
Blut-Gehirn- und Blut-Liquor-Schranken<br />
Blut-Liquor-Schranke<br />
Blut-Hirn-Schranke
Kennlinie der Blutliquorschranke<br />
Liquor/Serum<br />
Konzentrationsgradient (x10 3 )<br />
Cl H 2 O<br />
Ca<br />
PO 4<br />
Glukose<br />
1000<br />
100<br />
10<br />
1<br />
Myoglobin<br />
Albumin<br />
Caeruloplasmin IgG<br />
IgM<br />
IgA<br />
2M<br />
0.1 1 10<br />
Hydrodynamischer Radius (nm)
Konzentrationsabhängigkeit der<br />
Liquor-Proteine<br />
• Serum-Konzentration<br />
• Funktion der Blut-Liquorschranke<br />
• Liquor-Fliessgeschwindigkeit<br />
• Molekülgröße<br />
• Patientenalter<br />
• intrathekale Synthese
Beurteilung der Funktion<br />
der Blut-Liquorschranke<br />
Albumin-Quotient (Q Alb ):<br />
Albuminkonzentration im Liquor<br />
Q Alb = ----------------------------------------------- x 10 -3<br />
Albuminkonzentration im Serum<br />
Begründung:<br />
Albumin wird im Gegensatz zum Gesamtprotein nur in der<br />
Leber synthetisiert,d.h.die Albuminkonzentration im Liquor wird<br />
ausschliesslich durch die Serumkonzentration bestimmt !
Altersabhängigkeit des Referenzbereiches<br />
<strong>für</strong> den Albumin-Quotienten<br />
im Lumbal -Liquor<br />
Alter (Jahre) Q-Alb x 10 -3<br />
bis 15 max. 5.0<br />
bis 40 max. 6.5<br />
bis 60 max. 8.0<br />
Ventrikel-Liquor: Referenzwerte QAlb Lumbal-Liquor x 0.4<br />
zisternaler Liquor: Referenzwerte QAlb Lumbal-Liquor x 0.65
Ursachen der Funktionsstörung der<br />
Blut-Liquor-Schranke<br />
Die Geschwindigkeit des Liquorflusses wird<br />
beeinflusst durch:<br />
• Permeabilitätsstörung: z.B. entzündliche Prozesse<br />
• Zikulationsstörung: z.B.Blutung,Tumor, Hirninfarkt
Ausmass der Blut-Liquor-Schranken-Störung<br />
bei Erkrankungen des Nervensystems<br />
Amyotrophe Lateralskerose<br />
Multiple Sklerose<br />
Virale Meningitis<br />
SSPE<br />
AIDS<br />
Listeriose<br />
Neurosyphilis<br />
Zystizerkose<br />
Neuro-Borreliose<br />
Herpes simplex Enzephalitis<br />
Mykotische Meninigitis<br />
Guillain-Barré-Syndrom<br />
Tuberkulöse Meningitis<br />
Bakterielle Meningitis<br />
keine (Q Alb < 8 x 10 -3 )<br />
leicht (Q Alb bis 10 x 10 -3 )<br />
mittel (Q Alb bis 20 x 10 -3 )<br />
schwer (Q Alb > 20 x 10 -3 )<br />
Q Alb = Liquor/Serum Albuminquotient
Prototypische Verläufe<br />
bei bakterieller und viraler Meningitis<br />
pathologisch<br />
Q Alb<br />
bakteriell<br />
Neutrophile Z.<br />
Mononukleäre Z.<br />
normal<br />
pathologisch<br />
Tage Wochen Monate<br />
viral<br />
Mononukleäre Z.<br />
Neutrophile Z.<br />
Q Alb<br />
normal<br />
Tage Wochen Monate
Hyperbelförmiges IgG-Quotienten-Diagramm<br />
V: Ventrikel-Liquor<br />
Z: zisternaler Liquor<br />
L. Lumbaler Liquor<br />
15, 40, 60:<br />
Altersabhängige<br />
Referenzbereiche
Schrankenstörung und<br />
Ursprung der Immunglobuline im Liquor<br />
IgG (Liquor)<br />
IgG (Serum)<br />
% IgG Transfer<br />
100%<br />
10%<br />
1%<br />
intrathekale<br />
IgG<br />
Synthese<br />
Referenz<br />
Lokale<br />
Synthese<br />
& Serum Leck<br />
O.7% 1% 10%<br />
Lokale<br />
Synthese<br />
Schrankenstörung<br />
und intrathekale<br />
IgG -Bildung<br />
Serum Leck<br />
O.1<br />
O.1<br />
Norm<br />
normal<br />
0,7% 1%<br />
10%<br />
% Albumin Transfer<br />
Schrankenstörung<br />
100%<br />
Albumin (Liquor)<br />
Albumin (Serum)
Ursprung der Immunglobuline im Liquor<br />
(Reiber-Schema)<br />
1: Normalbefund<br />
2: reine Schrankenstörung<br />
3: Schrankenstörung und<br />
intrathekale IgG Synthese<br />
4: reine intrathekale<br />
IgG Synthese<br />
5: implausible Befunde
Fallbeispiel<br />
Anamnese<br />
Patientin 29 Jahre alt. Seit 14 Tagen Parästhesien,<br />
Taubheitsgefühl und Schwäche des rechten Beins. Früher nie<br />
krank gewesen.<br />
Befund<br />
Hypästhesie und leichte Parese des rechten Beins bis zur<br />
Leiste.<br />
Weitere Diagnostik<br />
Computertomogramm ohne Befund.<br />
Kernspintomogramm: multiple Herde<br />
Visuelle evozierte Potenziale ohne Befund
Fallbeispiel Multiple Sklerose<br />
Marker Norm- Patient<br />
bereich<br />
Zellzahl < 5 pro L 2 pro L<br />
Differenzialzellbild<br />
Lymphozyten 66% 96%<br />
Monozyten 33% 4%<br />
Aktivierte B-Zellen < 0.1% 0.1%<br />
Gesamtprotein < 0.5 g/L 0.42 g/L<br />
QAlb < 6.5 5.6<br />
QIgG < 3.1 4.8<br />
QIgA < 2.0 1.3<br />
QIgM < 0.8 0.4<br />
Masern AI < 1.3 4.0<br />
Röteln AI < 1.3 2.1
Typische Veränderungen im Liquor<br />
bei Multipler Sklerose<br />
Marker Norm- bei MS Häufigbereich<br />
keit (%)<br />
Zellzahl < 5 pro L < 35 94<br />
Aktivierte B-Zellen < 0.1% erhöht 79<br />
Albuminquotient (Q Alb ) < 8 x 10 -3 normal 88<br />
Intrathekale IgG-Synthese 0 ja 73<br />
Oligoklonale Banden keine ja 98<br />
MRZ-Reaktion < 1.5 path. 94<br />
(Masern-/Röteln-/Zostervirus<br />
Antikörperindex)
Stufenplan der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
Gesamtzellzahl<br />
Liquor<br />
Gesamtprotein<br />
Blut<br />
Zellsediment<br />
Zellfreier Liquor<br />
Serum/Plasma<br />
Differentialzellbild<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Q<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Aktivierte<br />
B-Lymphozyten<br />
Oligoklonale IgG<br />
Oligoklonale IgG<br />
Sonderfärbungen
IgG Nachweis<br />
(Isoelektrische Fokussierung)<br />
1: kein Hinweis auf intrathekale IgG<br />
2: intrathekale IgG Bildung<br />
3: Serum-Infiltrat monoklonaler IgG (monoklonale Gammopathie)
Stufenplan der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
Gesamtzellzahl<br />
Liquor<br />
Gesamtprotein<br />
Blut<br />
Zellsediment<br />
Zellfreier Liquor<br />
Serum/Plasma<br />
Differentialzellbild<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Q<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Aktivierte<br />
B-Lymphozyten<br />
Oligoklonale IgG<br />
Erregerspezif. AK<br />
AI<br />
Oligoklonale IgG<br />
Erregerspezifische AK<br />
Sonderfärbungen
Definition des Antikörperindex (AI)<br />
AI =<br />
Antikörpertiter Liquor /Antikörpertiter Serum<br />
IgG Konzentration Liquor / IgG Konz. Serum<br />
Referenzbereich: 0.7 – 1.3; pathologische Werte > 1.5
Fallbeispiel<br />
Anamnese<br />
Waldarbeiter. Mitte Juni Erythema migrans nach Zeckenbiss.<br />
14 Tage später heftige, reissende Schmerzen an der Ulnarseite<br />
des rechten Armes und im Nacken. Keine Besserung<br />
durch Massagen. Eine Woche später Gesichtslähmung.<br />
Befund<br />
Bewusstseinsklar. Mässiger Meningismus. Periphere<br />
Fazialisparese links. Geringe Hyperpathie, etwa den<br />
Segmenten C7/C8 rechts entsprechend. Internistisch ohne<br />
Befund.<br />
Weitere Diagnostik<br />
Röntgen HWS: alte HWK-4-Fraktur, sonst ohne Befund<br />
Computertomogramm ohne Befund.
Fallbeispiel Neuroborreliose<br />
Marker Norm- Patient<br />
bereich<br />
Zellzahl 5 pro L 273 pro L<br />
Differenzialzellbild<br />
Lymphozyten 66% 73%<br />
Monozyten 33% 20%<br />
Granulozyten 0 5%<br />
Plasmazellen 0 2%<br />
Aktivierte B-Zellen < 0.1% 26%<br />
Gesamtprotein < 0.5 g/L 1.52 g/L<br />
Borrelien AI (IgG) < 1.3 2.1<br />
Borrelien A-I (IgM) < 1.3 5.4<br />
Varcella zoster AI < 1.3 1.0
Stufenplan der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
Gesamtzellzahl<br />
Liquor<br />
Gesamtprotein<br />
Blut<br />
Zellsediment<br />
Zellfreier Liquor<br />
Serum/Plasma<br />
Differentialzellbild<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Q<br />
Albumin,<br />
IgG, IgA, IgM<br />
Aktivierte<br />
B-Lymphozyten<br />
Oligoklonale IgG<br />
Erregerspezif. AK<br />
AI<br />
Oligoklonale IgG<br />
Erregerspezifische AK<br />
Sonderfärbungen<br />
Erreger-PCR<br />
Hirnproteine<br />
Hirnproteine<br />
Tumormarker
Spezielle Proteindiagnostik im Liquor<br />
bei bestimmten ZNS-Erkrankungen<br />
Liquorfistel<br />
Alzheimer Demenz<br />
Schädelhirntrauma<br />
Subarachnoidalblutung<br />
Schlaganfall<br />
Tumoren (Metastasen)<br />
-trace Protein<br />
-Transferrin<br />
(Tau-Protein (erhöht))<br />
(Amyloid 1-42 erniedrigt)<br />
(S-100) (auch imBlut)<br />
(NSE)<br />
(Ferritin)<br />
(S100, Tau, NSE)<br />
Tu.Marker abhängig<br />
vom Primärtumor
Stufen der <strong>Liquordiagnostik</strong><br />
• Eilanalytik<br />
– Beschaffenheit<br />
– Mikroskopie: Zellzahl und –differenzierung, Keime<br />
– Gesamtprotein<br />
– Laktat und Glukose<br />
• Basisanalytik<br />
– Liquor/Serum-Quotienten von Albumin, IgG, IgA, IgM<br />
– Oligoklonale Banden<br />
– Tumorzellen<br />
– Mikrobiologie (Kultur)<br />
• Spezialanalytik<br />
– Spezifische Antikörper<br />
– PCR zum Keimnachweis<br />
– ZNS-Proteine<br />
– Tumormarker