Rotavirus-Infektion

Quelle: Michelle/bmp
Rotavirus-Infektion
Die Crux mit den
Impfstoffen
von
Dr. Eva A. Schulte
Durchschnittlich
wird eines von
50 erkrankten
Kindern stationär
aufgenommen –
damit ist das
Rotavirus in Europa
der Hauptgrund für
Krankenhausaufenthalte
bei Kindern
unter fünf Jahren.
Abb.1:
Schematischer
Aufbau eines Rotavirus
mit seinen
für die Impfimmunisierung
wichtigen viralen
Proteinen (VP)
des inneren und
äußeren Kapsids
Quelle:
nach Cunliffe NA
et al. Lancet (2002);
359: 640-642
Durchfallerkrankungen sind ein häufiges
Krankheitsbild bei Neugeborenen und Kleinkindern.
Hauptauslöser der pädiatrischen
Gastroenteritiden ist das Rotavirus, das seinen
Namen dem radähnlichen Aussehen seiner viralen
Kapsidhülle unter dem Elektronenmikroskop
verdankt (s. Abb. 1). Noch heute sterben
jährlich weltweit etwa 700 000 Kinder an Rotavirus-bedingten,
dehydrierenden Durchfallerkrankungen,
davon 80 Prozent in den Ländern
der sog. Dritten Welt [1]. Etwa zwei Millionen
Krankenhauseinweisungen pro Jahr von Kindern
der Altersgruppe unter fünf Jahren gehen
auf das Konto dieses Vertreters der Reoviridae-Familie.
Durchschnittlich wird eines von
50 Kindern stationär aufgenommen – damit ist
das Rotavirus in Europa sogar der Hauptgrund
für Krankenhausaufenthalte bei Kindern dieser
Altersgruppe. Für die USA wurde Anfang
der 90er Jahre berechnet, dass diese stationären
Behandlungen medizinische Kosten von
274 Millionen US-Dollar jährlich verursachen
und damit eine nicht unerhebliche Belastung
für das Gesundheitssystem darstellen [2]. Die
vor allem in den Entwicklungsländern besonders
dramatische Situation liefert seit der
Entdeckung der Rotaviren 1973 durch Bishop
und Kollegen die Motivation für Medizin und
Wissenschaft, nach einem erfolgreichen Schutz
gegen die Rotaviren zu forschen – eine Suche,
die jetzt mit der Marktreife zweier Impfstoffe
nach zum Teil herben Rückschlägen endlich zu
einem Erfolg zu kommen scheint. Gründe für
die nicht unerheblichen Schwierigkeiten bei der
Impfstoffentwicklung sind vor allem in der geographischen
und zeitlichen Fluktuation unterschiedlicher
Rotavirus-Serotypen in der ganzen
Welt zu suchen.
Diversität der Virus-Serotypen
bereitet Probleme
Bei dem Rotavirus handelt es sich um ein nacktes
RNA-Virus, das neben dem Menschen auch
in anderen Säugetierspezies wie Schwein, Kuh
und Schaf vorkommt [3]. Sieben Gruppen von

11
Rotaviren sind bekannt, von denen die Gruppe
A-Rotaviren die bei weitem bedeutendste
für pädiatrische Gastroenteritiden ist. Das
Rotavirus-Genom besteht aus elf Segmenten
doppelsträngiger RNA, das im Inneren eines
dreiwandigen Viruspartikels aufbewahrt wird.
Die äußere Kapsidhülle enthält zwei neutralisierende
Antigene VP7 und VP4, die entsprechend
die Serotypen G (von Glykoprotein) und
P (von Proteasen-sensitives Protein) ausmachen.
Mittlerweile sind jeweils über 14 G- und
P-Serotypen bekannt. VP4-Proteine ragen wie
Stachel aus der Kapsidhülle und sind für das
Andocken der Viruspartikel an die Zellen des
Dünndarms verantwortlich, während VP7 eine
entscheidende Rolle in der Virus-Entwicklung
spielt. Da VP4 und VP7 auf unterschiedlichen
Segmenten des viralen Genoms kodiert sind, ist
mit deren Rekombination das Auftreten neuer
rotaviraler Serotypen in der Bevölkerung zu
erklären. Glücklicherweise ist nur eine sehr begrenzte
Anzahl von Serotypen an der Mehrzahl
der Infektionen weltweit beteiligt (s. Abb. 2).
Demnach sind Rotaviren der Serotypen G1, G2,
G3 und G4 für mehr als 80 Prozent aller vorkommenden,
von Rotaviren verursachten pädiatrischen
Durchfallerkrankungen verantwortlich,
wobei allein G1 bereits 50 Prozent ausmacht.
Bei den P-Serotypen sind P4 und P8 die bei
weitem häufigsten. Allerdings gibt es auch einige
Besonderheiten. So geht der Serotyp G9 auf
eine Vorläuferform zurück, die in den 80er Jahren
letztmals epidemiologisch registriert wurde.
Erst Mitte der 90er Jahre tauchte ein Rotavirus
dieses Serotyps wieder auf und mittlerweile
hat sich G9 unter den Top 5 der am häufigsten
auftretenden Serotypen für Rotavirus-bedingte
Diarrhoen etabliert. Neben zeitlichen Fluktuationen
werden auch geographische Unterschiede
beobachtet. So kommen bestimmte G5-Stämme
besonders oft in Brasilien [4] und einige G8-Rotavirus-Stämme
vermehrt in Malawi und Nigeria
vor [5]. Analoge Entwicklungen werden
auch für die P-Serotypen beobachtet. So breitet
sich P6 immer weiter aus und scheint andere P-
Serotypen zu verdrängen. Etwa ein Drittel aller
Kinder in Afrika tragen P6-Rotavirus-Serotypen.
Diese geographische Diversität erschwert
die Arbeit der Forscher an einer umfassenden
Therapie oder Impfung erheblich.
Rotaviren sind „demokratisch“
Darüber hinaus sind Rotaviren hoch virulent
und resistent gegenüber ihrer Umwelt und
verbreiten sich schnell fäkal-oral vor allem
in Bereichen mit dichter Bevölkerung oder
schlechten bzw. schwierigen hygienischen Bedingungen
[6]. Davon sind durchaus nicht nur
Entwicklungsländer oder deren medizinische
Einrichtungen betroffen, sondern auch die Industrienationen
mit ihren vermeintlich besseren
hygienischen Standards. Eine Tatsache, die
den Rotaviren den Beinamen „demokratisch“
eingebracht hat, da sie wenig diskriminierend
die gesamte Weltbevölkerung infizieren und
selbst fortschrittlichen Desinfektionskampagnen
trotzen können. Schätzungen gehen davon
aus, dass weltweit jedes Kind bis zu seinem
dritten Lebensjahr mindestens eine Rotavirus-
Infektion durchmacht [7].
Bei einer solchen Infektion befallen die Rotaviren
die Epithelzellen der Darmzotten im
Dünndarm, in deren Zytoplasma sie sich schnell
vermehren. Bei der Freisetzung der neuen Viruspartikel
werden die Zellen zerstört, so dass
die Darmzotten ihrer eigentlichen Aufgabe der
Flüssigkeits- und Nährstoffabsorbtion nicht
mehr nachkommen können. Resultat ist ein
wässriger Durchfall, der häufig aufgrund einer
sekundären Immunreaktion auch von Kopfschmerzen,
Fieber, Übelkeit und Erbrechen begleitet
wird. Allerdings wurde bei wiederholter
Infektion mit Rotaviren eine Abschwächung
des Krankheitsverlaufs bis hin zum asymptomatischen
Verlauf beobachtet. Betroffene
Kinder werden je nach Schweregrad, Begleitsymptomen
und Alter entweder oral, intravenös
oder subkutan mit Flüssigkeit versorgt, um
einer Dehydrierung vorzubeugen. Standard für
eine orale Therapie ist dabei eine von der Weltgesundheitsorganisation
(WHO) empfohlene
isotonische Salzlösung mit Glukose, die in Entwicklungsländern
auch von Reiswasser ersetzt
wird. Bei intravenösen Behandlungen kommt
in der Regel eine Ringer-Lösung zum Einsatz.
Direkte antivirale Therapien gegen die auslö-
Serotypen sind
typenspezifische
Antigenmuster,
anhand derer Viren
oder Mikroorganismen
identifizierbar
sind.
Abb. 2:
Relative Häufigkeit
der G-Serotypen
weltweit
(modifiziert nach [3])
Rotaviren

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Rotaviren
senden Rotaviren befinden sich derzeit noch in
der Entwicklung [6].
Erste Impfversuche
Aufstieg und Fall von RotaShield ®
Bereits im Jahr 1998 war in den USA ein präventiver
Impfstoff gegen Rotaviren auf den Markt
gekommen und konsequent in das Routineimpfprogramm
für Säuglinge und Kleinkinder
integriert worden. Bei RotaShield ® handelte es
sich um einen tetravalenten attenuierten Lebensimpfstoff,
der auf einen Rotavirus-Stamm von
Menschenaffen zurückging. RotaShield ® hatte
seine Wirksamkeit und Sicherheit in zahlreichen
klinischen Studien in den USA, Finnland und
Venezuela bewiesen. Innerhalb kürzester Zeit
hatten mehr als eine Millionen Kinder in den
USA zumindest eine Dosis RotaShield ® erhalten.
Neben den bereits in den klinischen Studien
aufgetretenen Nebenwirkungen, wie leichtem
Fieber, traten bei einigen wenigen Kindern
Darmverschlüsse aufgrund von Darminvaginationen
(syn. Intussuszeptionen) innerhalb einer
Woche nach Vakzinierung auf. Auch bei den
klinischen Studien waren einige Fälle beobachtet
worden, allerdings waren es zu wenige, um auf
einen kausalen Zusammenhang zwischen der
RotaShield ® -Vakzinierung und Darminvaginationen
zu schließen. Erst nachträgliche Analysen
an der nach der Einführung des Impfstoffs sehr
viel größeren Kohorte von Kindern brachten zu
Tage, dass Rota-Shield ® in einem von 11 000 Fällen
Darminvaginationen auslöst. Dabei war das
Risiko bei Kindern am höchsten, bei denen die
Impfung erst nach dem Erreichen des dritten
Lebensmonats durchgeführt wurde [10]. Diese
Ergebnisse bewirkten, dass RotaShield ® nur neun
Monate nach seiner Einführung auf Anraten des
Advisory Committees on Immunization Practices
vom US-Markt zurückgezogen wurde und dass
klinische Sicherheitsprüfungen der nachfolgenden
Impfstoffgenerationen an deutlich größeren
Prüfgruppen durchgeführt werden müssen.
Weit größere Fortschritte und Erfolge wurden
auf dem Gebiet der präventiven Impfstoffe erzielt.
Allerdings nicht ohne einige empfindliche
Rückschläge, wie die Geschichte des bereits
Ende der 90er Jahre in den USA zugelassenen
Impfstoffs RotaShield ® belegt (s. Kasten). Nun
steht aber in der nahen Zukunft mit der Zulassung
der zwei Impfstoffe RotaTeq ® und Rotarix
® in den USA und Europa der zweite Anlauf
für eine Rotavirus-Vakzinierung unmittelbar
bevor.
Ausgangspunkt der Rotavirus-Impfentwicklung
war die Beobachtung, dass menschliche
und tierische Rotaviren über die gleichen Antigene
verfügen. Damit konnten tierische Rotaviren
Menschen zwar infizieren, Erkrankungen
wurden allerdings nicht beobachtet. Deshalb
wurden die ersten Rotavirus-Vakzine, RIT 4237
und WC3, von bovinen Virusstämmen entwickelt
[8]. Ihnen folgte unmittelbar ein weiterer
Kandidat, RRV (engl. rhesus rotavirus, in älterer
Literatur auch MMU-18006), der von einem
Rhesusaffen-Stamm abstammte und sich gegen
den G3 Rotavirus-Serotyp richtete. Alle drei
Impfstoffe erwiesen sich in Tests als sicher, versagten
aber bei Wirksamkeitsstudien, besonders
in Ländern der Dritten Welt, in denen vermehrt
andere Rotavirus-Serotypen auftraten. So variierte
z.B. der Schutz gegen Rotaviren-bedingte
Durchfallerkrankungen bei RIT 4237 und WC3
zwischen 0 und 76 Prozent. Ausgehend von
diesen Schwierigkeiten, wurde das Wirkspektrum
von WC3 und RRV dahingehend erweitert,
dass beide Impfkandidaten Gensegmente
enthielten, die gegen mehr als einen Rotavirus-
Serotypen immunisierten.
Erfolg im zweiten Anlauf
Aus den so entstandenen polyvalenten Impfkandidaten
entwickelten sich in den nächsten
Jahren das tetravalente RotaShield ® (aus RRV)
und das pentavalente RotaTeq ® (aus WC3), an
das sich nun nach dem Scheitern von Rota-
Shield ® besonders hohe Erwartungen knüpfen.
RotaTeq ® hat in der großen, multinationalen
REST-Studie mit mehr als 70 000 Kindern das
Vorkommen von Rotavirus-Gastroenteritiden
mit schwerem Verlauf um bis zu 98 Prozent
verringert. Gleichzeitig konnte auch die Anzahl
der damit verbundenen Krankenhauseinweisungen
um 96 Prozent und die der Notfallbehandlungen
um 94 Prozent verringert werden
[9]. RotaTeq ® ist gegen die Serotypen G1, G2,
G3, G4 und P1 wirksam. Bei Rotarix ® , dem
zweiten Hoffnungsträger, der bereits seit Januar
2005 mit gutem Erfolg in Mexiko eingesetzt
wird, handelt es sich um einen monovalenten
Impfstoff, der auf einen Rotavirus-Stamm eines
Neugeborenen zurückgeht. Rotarix ® hat seine
Wirksamkeit in mehreren großen klinischen
Studien in Lateinamerika mit 85 Prozent gegen
schwere Rotavirus-bedingte Durchfallerkran-

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Impfstoffkandidat Impfstofftyp Stand der Forschung Bemerkungen
LLR Virusstamm vom Lamm wird bewertet in China im Einsatz; es liegen keine Erkenntnisse
aus klinischen Studien vor
I321 und 116E
RV3
UK
Virusstamm von Neugeborenen
Virusstamm von Neugeborenen
polyvalenter Impfstoff von
einem bovinen Stamm
wird bewertet
wird bewertet
wird bewertet
Indien
Australien
UK
Rotaviren
89-12/RIX-4414
(Rotarix ® )
WC3-PV
(RotaTeq ® )
Virusstamm von Neugeborenen
pentavalenter Impfstoff
von einem bovinen
Virusstamm
kungen bewiesen. Dabei zeigte sich, dass der
monovalente Impfstoff nicht nur gegen den
direkten Serotyp G1 wirksam ist, sondern auch
einen 75-prozentigen Schutz gegen andere Rotavirus-Stämme
der Serotypen G2, G3 und G9
lieferte. Außerhalb von Europa und den USA ist
in China bereits ein Rotavirus-Vakzin auf dem
Markt, das aus einem von Lämmern isolierten
Stamm entwickelt wurde. Da dieses Vakzin nie
in einem nach europäischen bzw. US-amerikanischen
Standards kontrollierten klinischen Test
evaluiert wurde, wird es in absehbarer Zeit aus
verständlichen Gründen nicht auf diesen Märkten
zur Verfügung stehen. Weitere interessante
Forschungen auf dem Gebiet der Rotavirus-
Vakzine sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Nach ernüchternden Erfahrungen mit RotaShield
® versprechen sich Mediziner und Forscher
nun aufgrund der weitaus größer angelegten
klinischen Studien bessere Erfolge und
umfassendere Sicherheit für RotaTeq ® und Rotarix
® . Da allerdings keiner dieser beiden Impfstoffe
bis jetzt großflächig in den Entwicklungsländern
Afrikas oder des asiatischen Raums
getestet wurde, besteht auch hier die Gefahr
einer stark verminderten Wirksamkeit, wie es
bereits bei WC3 und RRV beobachtet wurde [6].
Außerdem wird befürchtet, dass, selbst bei guter
Wirksamkeit gegen speziell in den Ländern
der Dritten Welt auftretende Serotypen, diese
beiden Impfpräparate zu kostspielig für umfassende
Impfkampagnen in diesen Ländern sein
werden. Zusätzlich befürchten Epidemiologen,
dass das Ausschalten der derzeit häufigsten Rotavirus-Serotypen
Raum für die bis jetzt nur selten
vorkommenden Rotavirus-Gruppen schaffen
könnte und sich als Resultat „Exoten“ oder
nur sehr lokal vorkommende Serotypen wie G5
eingeführt
Zulassungsverfahren
läuft für USA und
Europa
oder G6 weltweit ausbreiten könnten [3]. Dies
würde eine konstante Anpassung der Impfsera
an die jeweils vorherrschenden Rotavirus-Serotypen
in der Zukunft bedeuten. Trotz dieser
möglichen Schwierigkeiten wird die Marktreife
von RotaTeq ® und Rotarix ® jedoch allgemein als
Schritt in die richtige Richtung begrüßt.
Literatur
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children. Lancet. 2005; 365: 1147-52
2. Parashar UD et al.: Hospitalizations associated with
rotavirus diarrhea in the United States, 1993 through
1995: surveillance based on the new ICD-9-CM rotavirus-specific
diagnostic code. J Infect Dis. 1998; 177: 13-7
3. Cunliffe NA, Nakagomi O: A critical time for rotavirus
vaccines: a review. Expert Rev Vaccines. 2005; 4:
521-32
4. Gouvea V, Santos N: Rotavirus serotype G5: an emerging
cause of epidemic childhood diarrhea. Vaccine.
1999; 17: 1291-2
5. Adah MI et al.: Close relationship between G8-serotype
bovine and human rotaviruses isolated in Nigeria. J
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6. Desselberger U: Rotavirus Infections. Guidelines for
treatment and prevention. Drugs 1999; 58: 447-452
7. Parashar DU et al.: Global illness and deaths caused
by rotavirus disease in children. Emerg Infect Dis. 2003;
9: 565-72
8. Ward RL: Rotavirus vaccines: is the second time the
charm Curr Opin Investig Drugs. 2005; 6: 798-803
9. Ruiz-Palacios GM et al.: Safety and efficacy of an attenuated
vaccine against severe rotavirus gastroenteritis.
N Engl J Med. 2006; 354: 11-22
10. Glass RI et al.: The future of rotavirus vaccines: a
major setback leads to new opportunities. Lancet. 2004;
363: 1547-50
Tab.: 1
Übersicht über die
Impfstoffe und
Impfstoffkandidaten
gegen Rotaviren
(modifiziert nach [8])
Weiterführende
Informationen:
www.rotavirusvaccine.org