Perioperatives Management von Patienten unter ... - Vascularcare.de

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Perioperatives Management von
Patienten unter ASS/Clopidogrel-Medikation
JÜRGEN KOSCIELNY, INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN, CHARITÉ UNIVERSITÄTSMEDIZIN, Berlin
SUSANNE ALBAN, PHARMAZEUTISCHES INSTITUT, CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNIVERSITÄT, KIEL
PTCA
Bare Metal Stent (BMS)
Abbildung 1: Das „sensible Fenster“ (zeitlicher
Bereich mit erhöhtem Risiko für Koronarienverschluss)
nach unterschiedlichen Arten einer Koronarintervention
Sirolimus Stent (1.Gen.)
Paclitaxel Stent
PTCA u. Paclitaxel Stent
In den letzten zehn Jahren hat sich die Stentimplantation
zur Therapie der ersten Wahl bei
Patienten mit koronarer Herzkrankheit etabliert
[4]. Verglichen mit einer PTCA (perkutane
transluminale koronare Angioplastie) können
Stents die Gesamtmortalität bei Patienten mit
chroni scher koronarer Herzkrankheit und die
Reinfarkt rate bei akutem Koronarsyndrom signifikant
senken. Das Risiko der Restenosierung mit
Stent okklusion limitiert den Langzeiterfolg einer
Stent implantation. Diese basiert vorwiegend
auf einer überschießenden Neointima bildung
[22, 28].
Brachytherapy: „New“ Stents (DES)
Karenz der dualen
Plättchen hemmung innerhalb
des sensiblen Fensters:
hohes Risiko einer
Stentthrombose (5–30 %)
Die klinisch relevanten Restenoseraten liegen
bei Bare-Metal-Stents (BMS) in einem Bereich
von 10 bis 30 % (Abb. 1). Das Restenoserisiko
ist abhängig vom individuellen Risikoprofil des
Patienten (z.B. Begleiterkrankungen wie Diabetes
mellitus) und dem Stenttyp. Die so genannten
Drug-Eluting-Stents (DES) senken die Re -
stenosierungsrate auf 5 bis 10 % und reduzieren
somit das Risiko für Rezidiveingriffe am Koronarsystem.
Der Einsatz der DES hat aber bislang
weder die Mortalitäts- noch die Myokardinfarktraten
vermindern können [28]. Das Risiko
einer Stentthrombose aller implantierten Stents
beträgt 1 bis 2 % und ist tendenziell bei DES
sogar öfter beschrieben worden [26, 28].
Da die Thrombozyten bei der Entwicklung einer
Stentthrombose die zentrale Rolle einnehmen,
wird die in zahlreichen kardiologischen Studien
geprüfte Kombinationstherapie von Acetylsalicylsäure
mit Thienopyridinen, z.B. Clopidogrel,
als beste medikamentöse Therapie empfohlen.
Acetylsalicylsäure antagonisiert die Produktion
von Thromboxan A2 (TXA2) durch Hemmung
der Cyclooxygenase 1 (COX-1). Die Thienopyridine
(Ticlopidin und Clopidogrel) hemmen
irreversibel die Bindung von ADP am P2Y12-
Re zeptor des Thrombozyten. Wegen schwerwiegender
Nebenwirkungen (gastrointestinale
Symptome, Neutropenie und thrombozytopenische
Purpura) ist Ticlopidin durch das nebenwirkungsärmere
Clopido grel ersetzt worden.
0 2 4 6 8 10
Duale Plättchenhemmung in Monaten
28 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

Die Dauer der notwendigen Therapie richtet
sich nach dem Stenttyp: BMS endothelialisieren
typischerweise zwei bis sechs Wochen nach
Implantation. DES reduzieren die Intimaproliferation
und damit die Restenosierungsrate, aber
verzögern die Stentendothelialisation. Die ESC-
Leitlinien empfehlen daher nach BMS-Implantation
die Gabe von Clopidogrel für drei bis vier
Wochen und die Gabe von Acetylsalicylsäure
lebenslang; bei DES wird Clopidogrel für sechs
bis zwölf Monate und Acetylsalicylsäure ebenfalls
lebenslang angeraten [30].
Die amerikanischen Leitlinien geben nach
BMS-Implantation die Gabe von Clopidogrel
75 mg täglich für mindestens einen Monat an,
falls kein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Bei
DES wird differenziert zwischen Sirolimus- (3
Monate Clopidogrel) und Paclitaxel-Stentimplantation
(6–12 Monate Clopidogrel bei Patienten
ohne hohem Blutungsrisiko) [2]. Von der „Food
and Drug Administration“ (FDA) wurde im
Januar 2007 empfohlen, die Therapie mit Clopidogrel
bei Patienten mit Drug-Eluting-Stents für
zumindest zwölf Monate fortzusetzen [15].
Perioperative Situation:
thromboembolisches Risiko
Besonders Patienten mit zeitlich kurz zurückliegender
Stentimplantation sind thromboembolisch
gefährdet. Allerdings liegt bis dato keine
randomisierte Studie dazu vor. Eine einzige pros
pektive Beobachtungsstudie konnte in Analogie
zu den vorliegenden Fallberichten und den retrospektiven
Studien aufzeigen, dass, unabhängig
von der Stentart, Patienten mit einer Stentimplantation
innerhalb der letzten 35 Tage die
höchste thromboembolische Komplikationsrate
aufwiesen. Obgleich mehr als 80 % dieser Patienten
die ASS/Clopidogrel-Medikation bis einen
Tag präoperativ fortführten und alle Patienten
Heparin erhielten, war die thromboembolische
Komplikationsrate signifikant erhöht [31].
Ab dem Jahr 2000 wurden die ersten Kasuistiken
und retrospektiven Studien publiziert, die
einerseits von Myokardinfarkten und kardialen
Todesfällen bei präoperativem Absetzen von
Thrombozytenfunktionshemmern und andererseits
von schweren intraoperativen Blutungskomplikationen
im Operationsgebiet bei Fortsetzung
dieser Therapie berichteten [19, 32,
34]. Immerhin benötigen circa 5 % der Patienten
nach Stentimplantation innerhalb des nächsten
Jahres eine nicht kardiale Operation [31]. Daher
ist die Verunsicherung in der nicht kardiochirurgischen
operativen Medizin groß. Im Folgenden
werden die klinische Problematik und Lösungsmöglichkeiten
beschrieben.
Tabelle 1: OP-Risikoeinschätzung: kardiales
Thrombo embolierisiko (Disposition)
Andere Faktoren (Disposition)
Stentspezifische Faktoren
- Stenttyp (BMS, DES)
- Zeitpunkt der Stentimplantation!
- Anzahl, Lokalisation und Länge
der Stents
Begleiterkrankungen (Cave: ASA-Kriterien)
- Diabetes mellitus
- Tumorhyperkoagulabilität
- Niereninsuffizienz
- niedrige kardiale Auswurffraktion
Immerhin benötigen circa
5 % der Patienten nach
Stent implantation innerhalb
des nächsten Jahres eine
nicht kardiale Operation.
Vascular Care 1/2008 Vol. 14 29

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Der Zeitpunkt der Stentimplantation und die
Stentart haben große Bedeutung für die thromboembolische
Komplikationsrate. So sind die
DES mit einem höheren Risiko für eine Stentthrombose
verbunden als die BMS (Tab. 1). In
Fallberichten wurden Patienten beschrieben,
die Stentthrombosen nach Implantation eines
DES erlitten, während bei denselben Patienten
implantierte BMS offen blieben [26]. Am häufigsten
treten Myokardinfarkte durch Stentthrombosen
in der frühen postoperativen Phase
und fast niemals intraoperativ auf.
Die 2002 publizierten Empfehlungen der ACC
(American College of Cardiology) basieren nur
auf vereinzelten Fallberichten und einer retrospektiven
Studie [1]. Danach ist nach koronarer
Stentimplantation ein operativer Eingriff zumindest
um zwei Wochen, am besten um vier bis
sechs Wochen zu verschieben. Aktueller sind die
ESC-Leitlinien (European Society of Cardiology)
aus dem Jahr 2005 [30]: Bei Patienten, die vor
einem dringlichen nicht kardiochirurgischen Eingriff
stehen, sollen DES nicht implantiert werden.
Hier werden BMS empfohlen.
Diesbezüglich bleibt zu
hinterfragen, ob bei notwendiger
präoperativer
Koronarintervention eine
PTCA ohne Stentimplantation
erfolgen sollte, um
die thromboembolischen
Komplikationen nach DES-
Implantation zu vermeiden.
Diesbezüglich bleibt zu hinterfragen, ob bei notwendiger
präoperativer Koronarintervention eine
PTCA ohne Stentimplantation erfolgen sollte,
um die thromboembolischen Komplikationen
nach DES-Implantation zu vermeiden.
Tabelle 2: Inzidenz perioperativer Ereignisse in
Abhängigkeit von der Art des Eingriffs (Exposition) [13]
Operative Eingriffe (Exposition)
- Notfall-Operation besonders bei älteren
Patienten
- Operationen an der Aorta und periphere
gefäßchirurgische Eingriffe
- ausgedehnte Operationen mit großen
Volumenverschiebungen
- intraperitoneale und intrathorakale Eingriffe
- Carotis-Thrombenartherektomie
- orthopädische Eingriffe, HNO-OP
- Prostata-OP, gynäkologische OP
- endoskopische Interventionen
- oberflächliche Biopsien
- Augenoperationen (z.B. Katarakt-OP`s)
Inzidenz perioperativer kardialer Ereignisse
(kardiovaskulärer Tod und nicht tödlicher
Myokardinfarkt)
Hohes Risiko:
5 %
Mittleres Risiko:
1 % < 5 %
Geringes Risiko:
< 1 %
30 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

Die Arbeitsgruppe um Auerbach empfiehlt
aufgrund retrospektiver Daten eine PTCA
ohne Stenting bei Patienten, die innerhalb der
nächsten sechs Wochen operiert werden [7, 9].
Des Weiteren zeigten die bereits 1999 von
Posner publizierten Daten, dass nach alleiniger
PTCA erst nach 90 Tagen ein Vorteil gegenüber
den Patienten ohne Revaskularisation zu erwarten
ist [29].
Somit hat die Wahl des optimalen Zeitpunkts
zwischen Stentimplantation und Operation
eine wesentliche Bedeutung für den Patienten.
Erfolgt eine Operation sehr früh nach der Stentimplantation,
geht dies mit einer erhöhten
Rate thromboembolischer Ereignisse, insbesondere
Stentthrombosen, einher. Andererseits
nehmen mit zunehmendem zeitlichen Abstand
zur Implantation das Risiko einer Restenose
und damit das Risiko perioperativer ischämischer
Ereignisse zu.
Perioperative Situation:
Blutungsrisiko
Eine der größten prospektiv randomisierten kardiologischen
Studien, die den Vorteil einer Kombinationstherapie
von Acetylsalicylsäure und
Clopidogrel gegenüber einer Monotherapie bei
akutem Koronarsyndrom aufzeigte [37], bewies,
dass neben dem Thromboserisiko auch das Blutungsrisiko,
allerdings nicht die Rate der lebensbedrohlichen
Blutungskomplikationen, erhöht
war. Jedoch ließ sich bei denjenigen Patienten,
bei denen Clopidogrel mehr als fünf Tage vor
dem operativen Eingriff abgesetzt wurde, keine
erhöhte Tendenz zu schweren Blutungen nachweisen
[37].
Zusätzlich sind Patienten mit symptomatischer
koronarer Herzerkrankung und mehrfachen kardiovaskulären
Risikofaktoren durch die operative
Maßnahme selbst (Exposition) für perioperative
arterielle und auch venöse Thromboembolien
gefährdet (Tab. 2).
Vascular Care 1/2008 Vol. 14 31

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In bisherigen Studien
ist ein Zusammenhang
zwischen dem perioperativen
Einsatz von
Thienopyridinen, z.B.
Clopidogrel, und einem
erhöhten Blutungsrisiko
beschrieben worden.
Die meisten Daten dazu finden sich in der Kardiochirurgie.
In Abhängigkeit von der Dauer der
präoperativen Karenz von Clopidogrel können
unterschiedliche klinische Variablen wie Fremdblutbedarf,
Beatmungsdauer und Krankenhausaufenthalt
signifikant erhöht bzw. verlängert
sein [5]. In einer prospektiven Beobachtungsstudie
von VicenzI zeigte sich, dass die Komplikationen
im Wesentlichen kardialer Natur waren,
nur zwei signifikante Blutungskomplikationen
auftraten und diese nicht lebensbedrohlich
waren [31]. Daraus kann abgeleitet werden, dass
in Abhängigkeit vom Zeitpunkt des Absetzens
von Clopidogrel vor einem chirurgischen Eingriff
die Blutungskomplikationsrate zwar höher, aber
im Vergleich zur Komplikationsrate durch Stentthrombosen
bei vorzeitigem Absetzen der ASS/
Clopidogrel-Medikation eher niedriger war.
In bisherigen Studien ist ein Zusammenhang
zwischen dem perioperativen Einsatz von
Thienopyridinen, z.B. Clopidogrel, und einem
erhöhten Blutungsrisiko beschrieben worden.
Die Daten aus kleineren Untersuchungen, in
denen Patienten innerhalb von sieben Tagen vor
aorto koronarer Bypass (ACB)-Operation Clopidogrel
einnahmen, ergaben eine erhöhte Transfusionsrate
und die Notwendigkeit erneuter chirurgischer
Eingriffe zur Blutungskontrolle [36]. In
einer größeren Studie mit insgesamt 2.359 Patienten
zeigte sich in der Gruppe, die mit Clopidogrel
innerhalb von sieben Tagen vor ACB-OP
behandelt wurde (n=415), eine zwei- bis dreifach
erhöhte Rate notwendiger Transfusionen
von Thrombozyten- oder Erythrozytenkonzentraten
und ein fünffach höheres Risiko für erneute
operative Eingriffe zur Blutungskontrolle [20]. In
einer weiteren Untersuchung mit kardiochirurgischen
Patienten bestätigte sich nach Anpassung
von relevanten Einflussfaktoren ein bis zu fünffach
erhöhtes Blutungsrisiko ohne Unterschied
in der Mortalität [21].
Tabelle 3: OP-Risikoeinschätzung: Blutung [27]
Operative Eingriffe
- Eingriffe an parenchymatösen
Organen wie Leber, Lunge usw.
- intrakranielle und spinale Eingriffe
- abdominelle Aortenaneurysmen
- Augenhintergrund-Operationen
- urologische Eingriffe
Hohes Risiko:
20 – 80 %
+ Disposition:
positive Blutungsanamnese
32 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

Für Blutungskomplikationen und ihre Auswirkungen
auf die Mortalität liegen im nicht kardiochirurgischen
Bereich derzeit keine Daten aus prospektiv
randomisierten Studien vor. Dennoch ließ
sich bereits jetzt feststellen, dass interventionelle
Maßnahmen wie Bronchoskopien mit Biopsien
das Risiko für schwere Blutungen stark erhöhen.
In der betreffenden Untersuchung mit insgesamt
48 transbronchial biopsierten Patienten
kam es unter einer ASS/Clopidogrel-Medikation
bei 100 % der Patienten, unter Clopidogrel bei
88 % der Patienten und in der Kontrollgruppe
ohne Plättchenhemmung bei 3,4 % zu schweren
Blutungen [14]. Daher ist die Durchführung von
Operationen mit bereits erhöhtem Blutungsrisiko
(Exposition) unter einer ASS/Clopidogrel-Kombination
oder auch alleiniger Clopidogrel-Medikation
(Disposition) – auch ohne prospektive kontrollierte
Daten – aus klinischer Sicht als sehr
problematisch bezüglich des Gesamtblutungsrisikos
einzustufen (Tab. 3).
Die solitäre Acetylsalicylsäure-Medikation mit
100 mg stellt grundsätzlich keine Kontraindikation
für chirurgische Eingriffe dar, wenn die
aktuelle Blutungsanamnese negativ ist [23].
Procedere vor Operationen
Alle beteiligten Ärzte (Operateur, Kardiologe,
Hämostaseologe und Anästhesist) wägen
das Risiko einer Stentthrombose gegen das
einer operativ bedingten Blutung ab. Um be -
sonders das Vorgehen bei Einzelfallentscheidungen
zu erleichtern, sind den vorausgehenden
Abschnitten dieses Beitrags die Faktoren Blutungsrisiko
und perioperatives Stentthromboserisiko
gegenüber gestellt worden. Elektive
Operationen sollen erst nach Beendigung der
ASS/Clopidogrel-Medikation durchgeführt werden.
Bei dringlichen Operationen muss individuell
entschieden werden. Eine Karenz der ASS/
Clopidogrel-Medikation ist bei Akutoperationen
nicht möglich (Abb. 2).
Abbildung 2: Algorithmus zum
perioperativen Procedere [10]
Daher ist die Durchführung
von Operationen mit bereits
erhöhtem Blutungsrisiko
(Ex position) unter einer ASS/
Clopidogrel-Kombination
oder auch alleiniger Clopidogrel-Medikation
(Disposition)
– auch ohne prospektive
kon trollierte Daten – aus klinischer
Sicht als sehr problematisch
bezüglich des
Ge samt blutungsrisikos einzustufen.
Eine ASS/Clopidogrel-Medikation wird in den
nationalen Empfehlungen der Fachgesellschaften
für Anästhesie als Kontraindikation für die Durchführung
von blutungsriskanten regionalanästhesiologischen
Blockaden angeführt [17, 18, 25].
Nicht kardiochirurgische Operation
Notfall Dringlich (semi-elektiv) Elektiv
OP-Freigabe
Einzelfallentscheidung
Abwarten!
> Ende der Clopidogrel-Gabe
Thrombose
ASS
Clopidogrel
ASS
Clopidogrel
Blutung
ASS
Clopidogrel
Modifiziert nach Metzler Anästhesist 2007
Vascular Care 1/2008 Vol. 14 33

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Eine aktuelle Orientierung zur perioperativen
Problematik einer ASS/Clopidogrel-Medikation
bei Koronarstents bieten die kardiologischen
Empfehlungen der ACC (American College of
Cardiology) gemeinsam mit weiteren Fachgesellschaften
[3]:
1. Bei Patienten, bei denen in den nächsten
zwölf Monaten chirurgische Eingriffe zu er -
warten sind, sollen BMS implantiert werden.
2. Elektive Eingriffe sind bis zur Beendigung
der Clopidogrel-Gabe zu verschieben, z.B.
zwölf Monate bei DES.
3. Wenn operative Eingriffe ein Absetzen einer
ASS/Clopidogrel-Medikation erfordern, z.B.
hohes Blutungsrisiko, soll – wenn möglich –
zumindest Acetylsalicylsäure weiter gegeben
werden.
4. Das Problem lebensbedrohlicher Thromboembolien
mit plötzlichem Herztod bei vorzeitigem
Absetzen einer ASS/Clopidogrel-Medikation
nach Koronarstentimplantation muss den
verantwortlichen Ärzten bewusst sein.
Procedere bei Akutoperationen
und klinischer Blutung
Bei Akutoperationen muss das gesamte Operationsteam
auf das durch die ASS/Clopidogrel-
Medikation signifikant erhöhte Blutungsrisiko
vorbereitet sein (Abb. 3).
Tritt unter ASS eine klinisch relevante Blutung
auf, ist die erste Behandlungsoption die Gabe
des synthetischen Vasopressin-Analogons
DDAVP (Minirin parenteral ® ). DDAVP führt u.a.
zu einer gesteigerten Mobilisierung des von-
Willebrand-Faktors aus dem Endothel und damit
zu einer Erhöhung der Thrombozytenadhäsion/-
aggregation. Des Weiteren ist der Einsatz von
Antifibrinolytika wie Tranexamsäure zur Reduktion
intraoperativer Blutungen möglich [8, 24].
Bei starken unstillbaren Blutungen sollten mindestens
zwei Thrombozytenapherese-Konzentrate
transfundiert oder sogar NovoSeven ® (90
µg/kg KG) infundiert werden.
Abbildung 3: Procedere: Akutoperationen
Unter ASS-Clopidogrel:
- Desmopressin (DDAVP) möglich
(0,3 µg/kg KG als Kurzinfusion maximal 3 x mit Intervallen von 8 Std.)
- Thombozytenkonzentrate bereitstellen
Persistierende perioperative Blutung:
- Antifibrinolytika (Tranexamsäure)
- rFVIIa ()
- vWF-haltiges F-VIII-Konzentrat (mit Kortison) ()
34 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

Die Plättchenhemmung durch Acetylsalicylsäure
und Thienopyridine, z.B. Clopidogrel, ist
irreversibel. Sie kann nur durch Bildung einer
neuen Thrombozytenpopulation oder durch
die Gabe von Thrombozytenkonzentraten aufgehoben
werden. Bei Gesunden beträgt die
Dauer der Wiederherstellung einer normalen
Plättchenfunktion etwa drei bis sieben Tage.
Zur Prophylaxe einer erhöhten intraoperativen
Blutungsneigung unter dem Einfluss einer plättchenhemmenden
Medikation, insbesondere
clopidogrel, können Thromboyztenkonzentrate,
auch in Kombination mit DDAVP, verabreicht
werden. Bereits durch die alleinige Gabe von
Thrombozytenkonzentraten ist das Risiko einer
Stentthrombose erhöht. Daher sollte bei den
betroffenen Patienten ein intensives perioperatives
Monitoring erfolgen.
„Point-of-care“-Tests (PFA-100, Multiplate,
IMPACT) werden zunehmend eingesetzt, um die
perioperative Thrombozytenfunktion zu beurteilen
und damit das Risiko sowohl für thrombotische
als auch für Blutungskomplikationen einzuschätzen
[23].
Procedere bei
elektiven Operationen
Elektive Operationen sollten nach Beendigung
der plättchenhemmenden Kombinationstherapie
terminiert werden. In den Leitlinien der amerikanischen
Gesellschaft für Kardiologie (ACC/AHA)
wird empfohlen, elektive Operationen möglichst
erst nach einem Zeitraum von vier Wochen
nach Implantation unbeschichteter Stents (BMS)
durchzuführen [13]. Da die Inzidenz späterer
Stentthrombosen nach Implantation medikamentenbeschichteter
Stents (DES) aufgrund deren
verzögerten Endothelialisierung erhöht ist, ist für
einen längeren Zeitraum (bis zu 12 Monaten)
mit einem hohen Risiko für perioperative Stentthrombosen
zu rechnen [6]. Eine ASS/Clopidogrel-Medikation
sollte daher mindestens für
sechs bis zwölf Monate nach Implantation von
„Drug-Eluting-Stents“ (DES) verabreicht werden;
elektive Operationen sind erst nach diesem Zeitraum
anzusetzen.
Die Plättchenhemmung
durch Acetylsalicylsäure
und Thienopyridine, z.B.
Clopidogrel, ist irreversibel.
In Einzelfällen, insbesondere bei persistierender
oder gar lebensbedrohlicher Blutung, kann eine
Blutstillung durch den rekombinanten Faktor VIIa
(rFVIIa) erreicht werden [33].
In Einzelfällen, insbesondere
bei persistierender oder gar
lebensbedrohlicher Blutung,
kann eine Blutstillung durch
den rekombinanten Faktor
VIIa (rFVIIa) erreicht werden.
Vascular Care 1/2008 Vol. 14 35

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Abbildung 4: Procedere: elektive dringliche Operationen
Elektiv-OP
Stehen früher geplante Operationen bevor, sind
bevorzugt unbeschichtete Stents zu verwenden.
Bei dringlichen Operationen und Patienten mit
stabiler koronarer Herzerkrankung kann eine
PTCA bzw. eine optimierte perioperative medikamentöse
Therapie in Erwägung gezogen werden
und gegebenenfalls eine Stentversorgung in
ausreichendem postoperativen Intervall stattfinden
(Abb. 4) [27].
Dagegen scheint ein klinischer Vorteil durch
präoperative revaskularisierende Maßnahmen
bei kardial instabilen Patienten, z.B. mit kardiogenem
Schock, instabiler Angina pectoris oder
Hauptstammstenosen, zu bestehen. Hierzu fehlen
aber ebenfalls prospektive Daten.
Dringliche OP
Procedere bei
dringlichen Operationen
Bei dringlichen Operationen ist individuell wie
folgt zu unterscheiden [27]:
Ist das Blutungsrisiko sehr hoch, z.B. bei urologischen
oder intrakraniellen Eingriffen sowie Operationen
an parenchymatösen Organen, und das
thromboembolische Risiko gering, können Clopidogrel
und Acetylsalicylsäure abgesetzt werden
[3, 15, 27].
Clopidogrel inhibiert den ADP (P2Y12)-Rezeptor
für Thrombozyten irreversibel und kann
weit über seine Plasmahalbwertszeit hinaus
eine relevante Plättchenhemmung bewirken.
Etwa sieben Tage nach Absetzen wird eine
F unktionstüchtigkeit von 50 % der Thrombozyten
wiedererlangt (Tab. 4). Acetylsalicylsäure
hemmt die Cyclooxygenase irreversibel, so dass
die Funktionsfähigkeit der Thrombozyten von
ihrer Neubildung abhängt. Bei physiologischer
Knochen marksfunktion werden etwa 10 % der
Thrombozyten pro Tag ersetzt, d.h. vier bis
fünf Tage nach Absetzen von Acetylsalicylsäure
weisen etwa 50 % der Thrombozyten eine normale
Funktion auf (Tab. 4).
Hohes perioperatives Blutungsrisiko
Indikation zur Karenz der Clopidogrel/ASS-Medikation
Hohes/Mittleres perioperatives arterielles Thromboembolierisiko
>_ 30 Tage
< 30 Tage
„Drug Eluting Stent“ „Bare Metal Stent“ PTCA
Mindestabstand: Koronarintervention zur geplanten OP
mit Absetzen der Clopidogrel/ASS-Medikation
6 – 12 Monate 4 – 6 Wochen 1 Woche
36 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

Ist das Thromboserisiko hoch, sollten Clopidogrel
und Acetylsalicylsäure möglichst bis zum Operationstag
weiter gegeben werden [3, 15, 27]. In
den anderen Fällen kann die Clopidogrel-Medikation
gestoppt und Acetylsalicylsäure (ASS) als
Monotherapie perioperativ weiter verabreicht
werden, wenn die aktuelle Blutungsanamnese
negativ ist [27].
Unklar bleibt das Procedere bei Patient mit ASS-
Resistenz unter perioperativer Monotherapie mit
ASS oder mit hohem Blutungsrisiko und hohem
thromboembolischen Risiko, z.B. nach Implantation
eines „Drug-Eluting-Stents“ (DES) vor weniger
als einem Jahr. In letzterem Fall bedeutet
das Absetzen der ASS/Clopidogrel-Medikation
ein sehr hohes Risiko einer Stentthrombose mit
plötzlichem Herztod. Die perioperative Fortführung
dagegen bringt eine sehr hohe Blutungsgefahr
mit sich, die zu Transfusionspflichtigkeit
(Massivtransfusion) und Gabe von Gerinnungsfaktorenkonzentraten
führen kann.
Tabelle 4: Perioperative Karenz von gerinnungs-
hemmenden Substanzen vor Regionalanästhesien
[DGAI (ÖGARI) 2005]
Empfohlene Zeitintervalle vor und nach rückenmarksnaher
Punktion bzw. Katheterführung
Vor Punktion/
Katheter entfernung
Nach Punktion/
Katheter entfernung
Unfraktionierte Heparine (UFH) (low dose) 4 Std. 1 Std.
Unfraktionierte Heparine (UFH) (high dose) 4 Std. 1 Std.
Niedermolekulare Heparine (UFH) (low dose) 10 – 12 Std. 2 – 4 Std.
Niedermolekulare Heparine (NMH) (high dose) 24 Std. 2 – 4 Std.
Fondaparinux ** 20 – 22 Std. 2 – 4 Std.
Cumarine (Dicumarole) INR < 1,4 nach Katheter entfernung
Hirudine (Lepirudin, Desirudin) 8 – 10 Std. 2 – 4 Std.
Acetylsalicylsäure > 2 (3) Tage nach Katheter entfernung
Clopidogrel > 7 Tage nach Katheter entfernung
Ticlopidin > 10 Tage nach Katheter entfernung
** bei normaler Nierenfunktion, bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50ml/min) 36–42 Std.
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Eine perioperative Umstellung
auf Heparine bei Patienten
mit koronaren Stents
bietet keinen ausreichenden
Schutz vor Stentthrombosen.
Die ASS/Clopidogrel-Medikation
kann perioperativ
durch intravenös applizierbare
Glyko protein(GP)-IIb/
IIIa-Antagonisten mit kurzer
Halbwertszeit, z.B. Tirofiban
oder Eptifibatid, als alternative
Plättchenhemmung
ersetzt werden.
Daher erscheint eine perioperative Umstellung
(„Bridging“) einer ASS/Clopidogrel-Medikation
sinnvoll [10]. Eine perioperative Umstellung auf
Heparine bei Patienten mit koronaren Stents bietet
keinen ausreichenden Schutz vor Stentthrombosen.
Standardheparin (UFH) führt sogar zu
einer Plättchenaktivierung und niedermolekulare
Heparine (NMH) erreichen keine ausreichende
Plättchenhemmung [35]. Daher stellt die Gabe
von Heparinen (Gerinnungshemmung) keine
Alternative zu einer ASS/Clopidogrel-Medikation
(Plättchenhemmung) dar.
Die ASS/Clopidogrel-Medikation kann perioperativ
durch intravenös applizierbare Glykoprotein(GP)-IIb/IIIa-Antagonisten
mit kurzer
Halbwertszeit, z.B. Tirofiban oder Eptifibatid,
als alternative Plättchenhemmung ersetzt werden.
In der perioperativen Phase sollten nur
kurz wirksame GP-IIb/IIIa-Antagonisten (Tirofiban,
eptifibatid) eingesetzt werden. Tirofiban
(Aggrastat ® ) ist ein synthetisches Nicht-Peptid
und besitzt eine hohe GP-IIb/IIIa-Spezifität, eine
Plasmahalbwertszeit von 90 Minuten und eine
Wirkdauer von vier bis acht Stunden. Eptifibatid
(Integrilin ® ), ein zyklisches Heptapeptid, weist
ebenfalls eine hohe GP-IIb/IIIa-Spezifität bei
einer Plasmahalbwertszeit von 150 Minuten und
einer Wirkdauer von zwei bis vier Stunden auf.
abciximab (Reopro ® ) verursacht eine Plättchenhemmung
bis zu 48 Stunden nach Gabe – weit
über seine Plasmahalbwertszeit hinaus – und
scheidet daher als mögliche „Bridging“- substanz
aus (Abb. 5).
Bei nierenfunktionseingeschränkten Patienten
ist der Einsatz von Eptifibatid (Integrilin ® )
wegen der geringeren renalen Elimination
( < 50 %) gegenüber Tirofiban zu bevorzugen.
Die intra venös zu applizierende Dosis von Tirofiban
be trägt 0,1 µg/kg/min aus einer kommerziellen
Packungsgröße von 250 µg pro 1 ml
Lösung. Eptifibatid ist mit 2 µg/kg/min, bei
nierenfunk tionseingeschränkten Patienten mit
1 µg/kg/min, aus einer kommerziellen Packungsgröße
von 2 g pro 1 ml Lösung intravenös über
einen Perfusor zu verabreichen. Das bedeutet,
für einen circa 70 bis 80 kg schweren Patienten
wird pro Stunde eine Infusionsmenge von circa
14 ml Tirofiban oder ungefähr 5 ml Eptifibatid
bzw. etwa 2,5 ml eptifibatid bei nierenfunktionseingeschränkten
Patienten benötigt.
38 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

Zusätzlich muss bei diesen Patienten die operative
Maßnahme selbst (Exposition) bezüglich
des venösen thromboembolischen Risikos, z.B.
tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie,
berücksichtigt werden [16]. Hierbei sollten
niedermolekulare Heparine (NMH) in Dosierungen
entsprechend dem hohen Risiko zum Einsatz
kommen, z.B. Dalteparin (Fragmin ® -P Forte),
Enoxaparin (Clexane 40 mg), Nadroparin nach
Körpergewicht (Fraxiparin) oder auch Certoparin
(Mono-Embolex ® ).
Das Ziel einer plättchenhemmenden Therapie
in der perioperativen Phase ist es, das Risiko für
koronare Ischämien, insbesondere Stentthrombosen,
zu reduzieren und das Risiko für schwerwiegende
Blutungen nicht zusätzlich zu erhöhen.
Diesbezüglich gibt es derzeit aber kaum
valide Daten aus randomisierten klinischen Studien.
Es wurden jedoch bereits einige Fallsammlungen
publiziert [10]. Außerdem stehen erste
Daten eines deutschen Registers von 26 Patienten
aus München [Arbeitsgruppe um M. Spannagl]
zur Verfügung. Diese Erfahrungen zeigen
durchweg ein gutes klinisches Outcome
der betroffenen Patienten: Weder waren vermehrt
perioperative Thromboembolien (arteriell
und venös) noch schwerwiegende Blutungen
zu beobachten. Ein besonderer Wert ist auf die
detaillierte Aufklärung aller Patienten mit ASS/
Clopidogrel-Medikation zu legen, da alle möglichen
Umstellungsmaßnahmen der plättchenhemmenden
Medikation derzeit die Kriterien des
„Off-Label-Use“ erfüllen.
Postoperatives Procedere
bei dringlichen Operationen
Postoperativ und nach dem Ausschluss von
Blutungen wird die orale ASS/Clopidogrel-Medikation
fortgesetzt. Die Clopidogrel-Einnahme ist
als „Loading-Dose“ mit 300 mg wieder aufzunehmen,
die Acetylsalicylsäure-Einnahme sollte
mit 100 mg einsetzen [3, 15, 27]. Dabei ist
eine möglichst frühe Wiederaufnahme der ASS/
Clopidogrel-Kombination anzustreben. Letztlich
ist die Entscheidung dazu interdisziplinär zu
treffen.
Trotz fehlender prospektiver Daten bleibt festzuhalten,
dass das postoperative thromboembolische
Risiko höher als das Blutungsrisiko einzuschätzen
zu sein scheint. Bei kardiologischen
Patienten laufen mehr als 50 % aller Stentthrombosen
unter dem Bild eines schweren akuten
Myokardinfarkts mit hoher perioperativer Letalität
und ohne klassische Vorwarnsymptomatik
wie Angina pectoris ab. Die Mortalität ist sowohl
bei kardiologischen als auch operativen Patienten
hoch und beträgt bis zu 20 % [11, 12, 19].
Bei einem Verdacht auf eine akute Stentthrombose
sollte der Patient nach Stabilisierung der
Hämodynamik rasch an eine interventionelle kardiologische
Einheit transferiert werden, wo die
Möglichkeit zur PTCA und Wiedereröffnung des
thrombosierten Stents besteht.
Zusätzlich muss bei diesen
Patienten die operative
Maßnahme selbst (Exposition)
bezüglich des venösen
thromboembolischen Risikos,
z.B. tiefe Beinvenenthrombose
oder Lungenembolie,
berücksichtigt werden.
Das Ziel einer plättchenhemmenden
Therapie in
der perioperativen Phase
ist es, das Risiko für koronare
Ischämien, insbesondere
Stentthrombosen, zu
reduzieren und das Risiko
für schwerwiegende Blutungen
nicht zusätzlich zu
erhöhen.
Vascular Care 1/2008 Vol. 14 39

Originalie
JÜRGEN KOSCIELNY, INSTITUT FÜR TRANSFUSIONSMEDIZIN, CHARITÉ UNIVERSITÄTSMEDIZIN, Berlin
SUSANNE ALBAN, PHARMAZEUTISCHES INSTITUT, CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNIVERSITÄT, KIEL
Zusammenfassung
Eine perioperative Karenz
der ASS/Clopidogrel-Medikation
in der Phase der noch
nicht endothelialisierten
Stents erhöht signifikant das
Risiko einer Stentthrombose
mit plötzlichem Herztod, ihre
Fortführung dagegen das
einer klinisch relevanten Blutung
im Operationsgebiet.
Derzeit werden bei perkutanen koronaren
Interventionen in bis zu 90 % der Fälle
koronare Stents implantiert. Diese erfordern
eine plättchenhemmende Kombi na -
tion smedikation (Clopidogrel und Acetylsalicylsäure)
mit typenabhängiger unterschiedlicher
Therapiedauer (3 – 4 Wochen
bei BMS bzw. 6 – 12 Monate bei DES).
Circa 5 % dieser Patienten benötigen eine
nicht kardiale Operation innerhalb
des nächsten Jahres.
Eine perioperative Karenz der ASS/Clopidogrel-Medikation
in der Phase der noch
nicht endothelialisierten Stents erhöht
signifikant das Risiko einer Stentthrombose
mit plötzlichem Herztod, ihre Fortführung
dagegen das einer klinisch relevanten
Blutung im Operationsgebiet. Bei Operationen
mit ho hem Blutungsrisiko kann es
von chirur gischer Seite her erforderlich sein,
beide Medikamente abzusetzen. Bei hohem
Thromboserisiko sollten beide Präparate,
zu mindest aber Acetylsalicylsäure, bis zum
Operationstag gegeben werden. Eine Regionalanästhesie
ist fast immer kontraindiziert.
Dieses derzeitige perioperative Procedere
basiert zumeist auf Empfehlungen anästhesiologischer
und kardiologischer Gesellschaften,
die nicht alle klinischen Fragestellungen
beantworten. Offen bleibt
bei spielsweise, welches perioperative
hämos ta seologische Management zu er -
folgen hat, wenn schwere perioperative
Blutungen unter ASS/Clopidogrel-Medikation
auftreten. Bisher gibt es auch keine
Empfehlungen, welches Procedere bei
einem Patienten mit ASS-Resistenz unter
perioperativer ASS-Monotherapie sinn -
voll ist oder ob eine perioperative Umstellung
(„Bridging“) einer ASS/Clopidogrel-
Medikation durchgeführt werden kann.
Wenn eine eindeutige Indikation zur
Fortführung der ASS/Clopidogrel-Medikation
vorliegt, z.B. der Einbau eines „Drug-
Eluting-Stents“ (DES) vor weniger als
einem Jahr, und ein hohes perioperatives
Blutungs risiko besteht, ist eine perioperative
Umstellung („Bridging“) der plättchenhemmenden
Medikation möglich. Hier kann
die ASS/Clopidogrel-Medikation perioperativ
durch intravenös applizierbare Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten
mit kurzer
Halbwertszeit, z.B. Tirofiban oder Eptifibatid,
als alternative Plättchenhemmung
ersetzt werden. Auch das venöse thromboembolische
Risiko durch die jeweilige Operation
(Exposition) ist zu berücksichtigen.
Dazu ist eine medikamentöse Thromboseprophylaxe
mit niedermolekularen Heparinen
(NMH) in Dosierungen des Hochrisikobereichs
anzuraten.
40 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

Patienten unter ASS/Clopidogrel-Medikation
nach koronarer Stentimplantation
bedürfen einer intensiven interdisziplinären
Betreuung durch Anästhesiologen bzw.
Hämostaseologen, Operateur und Kardiologen.
Ein besonderer Wert ist auf die
detaillierte Aufklärung aller Patienten mit
ASS/Clopidogrel-Therapie zu legen, da alle
möglichen Umstellungsmaßnahmen der
plättchenhemmenden Medikation derzeit
die Kriterien des „Off-Label-Use“ erfüllen.
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Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny
Oberarzt der Gerinnungsambulanz
Institut für Transfusionsmedizin
Charité – Campus Charité Mitte (CCM)
Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1
10117 Berlin
Univ.-Prof. Dr. Susanne Alban
Pharmazeutisches Institut
Abteilung Pharmazeutische Biologie
Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Gutenbergstraße 76
24118 Kiel
Vascular Care 1/2008 Vol. 14 43