Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und Aplastische Anämie ...

Klinik für Hämatologie
Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
und Aplastische Anämie (AA)
1. Essener Patienten- und Angehörigenseminar 2009

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E S S E N
Universitätsklinikum Essen
Anstalt des öffentlichen Rechts
K L I N I K F Ü R
H Ä M A T O L O G I E
Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ)
Klinik für Hämatologie
(Direktor: Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen)
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P R O G R A M M
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H Ä M A T O L O G I E
1.Essener
Patienten- und Angehörigenseminar
zur Paroxysmalen Nächtlichen Hämoglobinurie (PNH)
und Aplastischen Anämie (AA)
FORSCHUNG – THERAPIE – SOZIALES
Samstag, den 5. September 2009
Hörsaal der Verwaltung - 2. Etage
Universitätsklinikum Essen - Hufelandstr. 55
Beginn 10 Uhr - Ende gegen 17 Uhr
Die Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie –
Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie
Referent: Dr. med. Alexander Röth
Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen
Die Aplastische Anämie (AA) –
Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie
Referent: PD Dr. med. Holger Nückel
Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen
Die allogene Stammzelltransplantation –
Behandlungsoption bei Patienten mit PNH und AA
Referent: Prof. Dr. med. Dietrich Beelen
Direktor der Klinik für Knochenmarktransplantation,
Universitätsklinikum Essen
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1.Essener Patienten- und Angehörigenseminar 2009
Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
und Aplastische Anämie (AA)
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H Ä M A T O L O G I E
Was ist PNH
Entstehung, Symptome,
Diagnostik und Therapie
Dr. med. Alexander Röth
Oberarzt der Klinik für Hämatologie
WESTDEUTSCHES TUMORZENTRUM
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstrasse 55 - 45147 Essen
Tel: 0201-723-5136
Fax: 0201-723-1716
alexander.roeth@uk-essen.de
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H Ä M A T O L O G I E
PNH ist …
…eine Erkrankung des Blutes.
…selten.
…Ursache eines genetischen Fehlers einer
einzelnen blutbildenden Stammzelle.
…Ursache für sehr unterschiedliche Symptome
und Beschwerden.
…behandelbar.
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Übersicht
K L I N I K F Ü R
H Ä M A T O L O G I E
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H Ä M A T O L O G I E
Wie entsteht die PNH
Wie entsteht die PNH
Was sind die Folgen der PNH
Wie kann die PNH diagnostiziert werden
Folge einer Veränderung der Erbsubstanzs
(=Gen) in einer blutbildenden Stammzelle
Ei- und Samenzellen sind nicht betroffen
PNH kann damit nicht vererbt werden
Wie kann die PNH behandelt werden
1

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Wie funktioniert ein Gen
Produktion
Gen
Protein
Zellteilung
Gen
Gen
Gen
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Was ist eine Mutation
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Fehler in der Erbsubstanz (=Gen), der nicht
korrigiert wird
Fehler wird an die Nachkommen dieser Zelle
weitergegeben
Mögliche Folgen einer Mutation:
• Keine
• Ein verändertes Protein wird produziert
• Kein Protein wird produziert
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PNH: Mutation einer blutbildenen
Stammzelle
=Mutation der PNH
GPI-Ankerdefekt der PNH
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Mutation des sogenannten PIG-A Gens verhindert
die Produktion des GPI-Ankerproteins
GPI-Anker befestigt verschiedene Proteine auf
der Oberfläche einer Zelle
• Manchmal wird die Ankerproduktion auch nur teilweise
beeinträchtigt (PNH Typ II Zellen)
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GPI-Ankerdefekt der P
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Entstehung der PNH
GPI-verankertes
Protein
GPI-Anker
NORMAL
N-Acetylglucosaminyltransferase
(PIG-A Protein)
Zellmembran
PN
Ca. 25 Proteine werden durch das Ankerprotein
auf der Zelloberfläche verankert Fehlen auf
PNH-Zellen
Das Protein CD59 wird nicht auf den PNH-Zellen
verankert CD59 schützt Zellen vor dem
Komplementsystem
Zellen ohne CD59-Schutz werden zerstört
wesentlich verantwortlich für die Symptome der
PNH
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Entstehung der PNH
PNH-Zellen auch in sehr geringer Anzahl im Blut
von Gesunden
“Etwas” erlaubt den PNH-Zellen von PNH-
Patienten jedoch zur überragenden
Zellpopulation anzuwachsen (von 1% bis über
90% (=Klongrösse))
Dieses “Etwas” steht wahrscheinlich in Beziehung
zur Aplastischen Anämie
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PNH und Aplastische Anämie
Viele PNH-Patienten haben oder hatten eine
Aplastische Anämie in der Vorgeschichte
Eingeschränkte Blutbildung (z.B. niedrige weisse
Blutkörperchen oder Blutplättchen) bzw.
Knochenmarkschwäche (=Zytopenie) bei vielen
PNH-Patienten
Was immer die Aplastische Anämie auslöst
(autoimmun), ermöglicht auch die Expansion der
PNH-Zellen
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Was ist Komplement
Komplement: Gruppe von Bluteiweißen zur
Abwehr mikrobiologischer Eindringlinge (z.T.
durch Zerstörung der Zellmembran)
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Was ist Komplemen
Wasser
Komplementproteine zirkulieren im Blut in einer
inaktiven Form
Komplementsystem kann z.B. durch Antikörper,
Infektionen oder Verletzungen aktiviert werden
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Wie sind normale Zellen vor
Komplement geschützt
Proteine im Blut können Komplement inaktivieren
Proteine auf Zelloberflächen inaktivieren Komplement
und schützen so vor Zellzerstörung
• Wichtigstes Schutzprotein ist CD59 (MIRL) fehlt auf PNH-
Zellen
• Rote PNH-Blutkörperchen sind sehr empfindlich gegenüber
aktiviertem Komplement
• Werden rote PNH-Blutkörperchen angegriffen, platzen sie und
setzen ihren Blutfarbstoff (Hämoglobin) frei
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Komplement und PNH
Rote PNH-Blutkörperchen: Fehlen/Mangel an
CD59 macht empfindlich gegenüber aktiviertem
Komplement
Komplementangriff: Platzen der roten
Blutkörperchen führt zur Freisetzung des
Blutfarbstoffs (Hämoglobin), zur sogenannten
Hämolyse Blutarmut (Anämie)
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Zerstörung der roten Blutkörperchen
durch Komplement
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Übersicht
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Rote Blutkörperchen sind
normalerweise vor dem Angriff
durch das Komplementsystem
geschützt
Komplementaktivierung
Ohne diesen Schutz
werden die roten
Blutkörperchen zerstört
Wie entsteht die PNH
Was sind die Folgen der PNH
Wie kann die PNH diagnostiziert werden
Wie kann die PNH behandelt werden
Intakte rote
Blutkörperchen
Zerstörte rote
Blutkörperchen
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Folgen der Freisetzung des
Blutfarbstoffes
Filtration in den Nieren Ausscheidung des
Blutfarbstoffs in den Urin typische rote bis
colafarbene Urinverfärbung (Hämoglobinurie)
• Verlust von Eisen (Hämoglobin)
• Langfristig: Schädigung der Nieren bis hin zur Dialyse
Freies Hämoglobin bindet Stickstoffmonoxid
• Störung der Erschlaffung der glatten Muskulatur
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Wirkungsweise von Stickstoffmonoxid
Erschlaffung der
glatten Muskulatur
Anspannung der
glatten Muskulatur
NO
NO
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Freies Hämoglobin bindet
Stickstoffmonoxid
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Freies Hämoglobin bindet
Stickstoffmonoxid
Erschlaffung der
glatten Muskulatur
NO
NO
Erschlaffung der
glatten Muskulatur
O
NO
Anspannung der
glatten Muskulatur
NO
NO
Anspannung der
glatten Muskulatur
NO
NO
NO
Freies Hämoglobin
NO
Freies Hämoglobin
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Folgen des Mangels an
Stickstoffmonoxid
Krämpfe der Speiseröhre (Dysphagie)
Bauchschmerzen
Bluthochdruck, insbesondere im Bereich der
Lunge (pulmonale Hypertonie)
Neigung zu Blutgerinnseln (Thrombophilie)
Erektionsstörungen (erektile Dysfunktion)
Weitere Beschwerden wie z.B. Fatigue
(Abgeschlagenheit)
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PNH und Thrombose
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Komplementangriff: PNH-Blutplättchen werden
aktiviert kleben aneinander Blutgerinnsel
Gerinnselbildung (Thrombus) aber auch durch
Hämolyse, Verbrauch von Stickstoffmonoxid…
Blutgerinnsel häufig an untypischen Stellen
• Lebervenen (“Budd-Chiari-Syndrom”)
• Venen im Bauch
• Venen im Gehirn
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Paroxysmale nächtliche
Hämoglobinurie (PNH)
Zusammentreffen dreier klinischer Symptome
Hämolytische Anämie
Thrombophilie
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Zytopenie
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Wie entsteht die PNH
Übersicht
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Was sind die Folgen der PNH
Intravaskuläre Hämolyse
Anämie, Fatigue
Hämoglobinurie (nur 25% bei
Erstdiagnose)
Bauchschmerzen
Dysphagie, ED
Dyspnoe, PHT
Niereninsuffizienz
Thrombosen
Venös/arteriell
Insbesondere Leber/Gehirn
50% der Patienten im Verlauf
der Erkrankung
33% tödlicher Verlauf
Knochenmarkversagen
Variable Ausprägung von
isolierter Thrombopenie bis
zur aplastischen Anämie
Geht der PNH oft voraus
Selektion des PNH-Klons
Wie kann die PNH diagnostiziert werden
Wie kann die PNH behandelt werden
Nach Röth & Dührsen, Dtsch Arztebl. 2007;104(4):A192 7; Röth et al., DtschMedWochenschr. 2009;134:404 9
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Diagnostik der PNH
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Diagnostik der PNH
GPI-verankertes
Protein
NORMAL
Anti-CD59
PN
SSC
R1
Zellzahl
72.8 %
Typ III
20.1 %
Typ II
7.1 %
Typ I
(normal)
GPI-Anker
FLAER
PIG-A Protein
Zellmembran
FCS
CD55 PE
Durchflusszytometrie ist der Goldstandard
Nachweis des Fehlens von mindestens 2 GPI- verankerter
Oberflächenproteine auf mindestens 2 Zellreihen (z.B. rote
und weisse Blutkörperchen)
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Diagnosekriterien der PNH (IPIG)
Durchflusszytometrie:
Granulozyten und Erythrozyten
Blutbild + Hämolysezeichen:
Zellzählung, Differentialblutbild, Retikulozyten,
LDH, indirektes Bilirubin, Haptoglobin
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Größe des PNH-Klons und
Thromboseneigung
Knochenmarkdiagnostik:
Aspirationszytologie
Histologie
Zytogenetik
nach Parker C et al. Blood 2005;106:3699 709.
Hall et al. Blood 2003;102:3587 3591.
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Übersicht
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Behandlungsmöglichkeiten
Wie entsteht die PNH
Was sind die Folgen der PNH
Wie kann die PNH diagnostiziert werden
Heilende (kurative) Therapie:
• Allogene Stammzelltransplantation
- Probleme: Hohe Komplikationsraten (Infektionen, GVHD,
Transplantatversagen)
- Indikationen: Knochenmarkversagen, schwere Komplikationen
der PNH trotz Behandlung (Thrombosen, Hämolyse),
Übergang in andere Bluterkrankungen
Wie kann die PNH behandelt werden
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Behandlungsmöglichkeiten
Beschwerdenorientierte (symptomatische) Therapie:
• Gabe von Blutkonserven
• Nahrungsergänzung (Folsäure, Vitamin B12, Eisen)
• Vorbeugung und Therapie bakterieller Infektionen
• Blutverdünnung mit Marcumar ® oder Heparin ® (vorbeugend
und zur Behandlung)
• Kortison möglich bei hämolytischen Krisen
• Unterdrückung des Immunsystems (nur bei gemischten
Formen aus PNH und AA)
• Hemmung des Komplementsystems durch Soliris ®
(Eculizumab)
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Soliris ® (Eculizumab)
Rekombinanter, humanisierter,
monoklonaler Antikörper
Blockiert die Aktivierung der
Komplementendstrecke
• Bindet spezifisch an das
Komplementprotein C5
• Verhindert die weitere
Komplementkaskade und so die Bildung
der zytolytischen Membranpore
• Frühe Komponenten des Komplements
bleiben erhalten z.B. zur Abwehr von
Mikroorganismen
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Wie funktioniert Solir
Soliris ®
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Pilot
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Soliris ® : Klinische Studien
Globale Extension-Studie
11 Patienten
3 Monate TRIUMPH
R
6 Monate
195 Patienten mit
>250 Patientenjahren an
Eculizumab Therapie
87 Patienten
SHEPHERD
97 Patienten
12 Monate
Mai Nov Mai Nov Mai Nov Mai Nov Mai
2002 2003 2004 2005 2006
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Therapie mit Soliris ®
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Verlauf des LDH-Wertes
unter Soliris ®
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3000
1 Woche
Meningokokken-
Impfung
Aufsättigung
600 mg 600 mg 600 mg 600 mg 900 mg 900 mg 900 mg
( 2 Vials zu 300 mg) ( 3 Vials mg)
zu 300
• 600 mg alle 7±2 Tage für 4 Dosen,
• 900 mg 1 Woche später
• Gewichtsunabhängige Dosierung
• Intravenöse Infusion über 25-45 Minuten
• Nachbeobachtung
Erhaltung
• 900 mg alle 14±2 Tage
Fachinformation Soliris ® (Eculizumab), Stand Juni 2007.
LDH-Werte (U/l)
Wechsel von Placebo zu Soliris ® 52
Mittel: 2420 U/l
2500
TRIUMPH – Soliris ®
SHEPHERD – Soliris
2000
®
1500
1000
Mittel: 2200 327 U/l
500
0
0 10 20 30 40 50
Zeit (Wochen)
nach Hillmen P et al. Blood. 2007;110:4123 4128.
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Urinfarbe vor und unter Therapie
mit Soliris ®
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Stabilisierung des
Hämoglobinwertes unter Soliris ®
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Hämoglobin Stabilisierung (%)
50
40
30
20
10
0
p

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Transfundierte Einheiten/Patient
(Median)
Bedarf an Blutkonserven
unter Soliris ®
10
8
6
4
2
0
10
Placebo
p

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Was kann Soliris ® nicht
Kein Einfluss auf die Knochenmarkschwäche
• Keine Verbesserung z.B. von niedrigen
weissen Blutkörperchen oder Blutplättchen
• Notwendigkeit anderer Therapien
- Unterdrückung des Immunsystems (ATG/CSA)
- Allogene Stammzelltransplantation
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Kehrseite von Soliris ®
Erhöhtes Risiko für Infektion mit bekapselten
Bakterien (insbesondere Meningokokken)
• Impfung und Auffrischimpfung alle 2-3 Jahre
• Notfallausweiss
• Stand-by Prophylaxe und umgehende ärztliche
Vorstellung bei Hinweisen auf Infektion !!!!
Regelmäßige Therapie alle 12 bis 14 Tage i.v.
Kosten
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Wann sollten PNH-Patienten mit
Soliris ® behandelt werden
Bei Anämie, inbesondere bei Bedarf für
Blutkonserven
Bei neuen Thrombosen oder Thrombosen in der
Vorgeschichte
Bei relevanten Beschwerden durch die PNH (z.B.
Schluckbeschwerden, Bauchkrämpfe…)
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Behandlung der PNH
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THERAPIE: Eculizumab 900 mg alle 14±2 Tage (sofern
indiziert)
DOSISANPASSUNG: Bei Durchbruchhämolyse
IMPFUNG: Tetravalenter Impfstoff mindestens 2 Wochen vor
Therapiebeginn (Wiederholung alle 2-3 Jahre)
KONTROLLEN: Hb, Hämolyseparameter, Nierenfunktion,
BNP, D-Dimere, Eisenparameter, PNH-Klongrösse (insb. bei
Therapieabbruch)
SUPPLEMENTE: Folsäure (5 mg/Tag), Vitamin B12 (bei
Mangel)
DEPLETION: Bei Eisenüberladung (keine unkontrollierte
Gabe von Eisen)
nach Röth et al., DtschMedWochenschr. 2009;134:404 9
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Behandlung der PNH
TRANSFUSIONEN: Gabe von Erythrozytenkonzentraten bei
Symptomen
INFEKTE: Frühzeitige Behandlung bakterieller Infektionen
ANTIKOAGULATION: Bei Thrombosen oder Klongrösse
>50% (sofern keine Therapie mit Eculizumab)
BEACHTE: Risiko für Meningokokkeninfektion!
ERWÄGE: Allogene SCT bei Knochenmarkversagen oder
klonaler Transformation, Therapieversagen oder refraktären
Komplikationen
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PNH-Patienten-Register
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Das „PNH-Register“ ist eine Beobachtungsstudie, die Daten zum
natürlichen Krankheitsverlauf und der Behandlung von PNH-
Patienten zusammentragen soll.
Ansprechpartner in Deutschland:
– Prof. Dr. med. H. Schrezenmeier
– Prof. Dr. med. J. Schubert
– Dr. med. A. Röth
nach Röth et al., DtschMedWochenschr. 2009;134:404 9.
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Die Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie –
Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie
Referent: Dr. med. Alexander Röth
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Die Aplastische Anämie (AA) –
Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie
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Die allogene Stammzelltransplantation –
Behandlungsoption bei Patienten mit PNH und AA
Referent: Prof. Dr. med. Dietrich Beelen
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Inzidenz und Altersverteilung
Die aplastische Anämie ist eine
sehr seltene Erkrankung. Die
meisten Ärzte sehen diese
Erkrankung in Ihrem
Berufsleben nicht.
Seltene Erkrankung: 2 Fälle/ 1 Million Einwohner /Jahr in
Deutschland
Asien: 5-7/ 1 Million Einwohner /Jahr
Biphasische Alterverteilung:
1. Peak: 15-24 Jahre (2,16/Mill./Jahr)
2. Peak: 65 Jahre (5,33/Mill./Jahr)
Mediane Alter: 53 Jahre
Männer: Frauen = 1,18: 1,0
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Paul Ehrlich
1854-1915
Historie
Edward Donnall Thomas
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Was ist eine aplastische Anämie überhaupt
Aplastische Anämie (=Panmyelopathie): erhebliche Reduktion oder völliges Fehlen der Bildung
von mindestens 2 der 3 Zellreihen im peripheren Blut bei Hypoplasie oder Aplasie des
Knochenmarks ohne vorausgegangene Strahlen- oder Chemotherapie und ohne Nachweis
signifikanter dysplastischer Veränderungen der Hämopoese.
Normal
Krank
1888
Erstbeschreiber
einer aplastischen
Anämie
1972
1. Knochenmarktransplantation
bei Patient
mit einer aplastischen
Anämie
Knochenmark
10

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Ätiologie der aplastischen Anäm
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Aplastische Anämie: Autoimmunerkran ng /
Stammzelldefekt
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Nach Young, NS; ASH 2008
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Aplastische Anämien – Kli ik
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Aplastische Anämie
Prinzipien der Diagnostik
Knochenmarkhistologie
Immu
Zytomorphologie
Durc
K L I N I K F Ü R
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hänotyp
sszytometrie
Zytogenetik
Aus Wintrobe`s Clinic matology, 12 edition
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Einteilung der aplastischen Anämie
Nicht-schwere aplastische Anämie (nSAA):
Neutrophile Granulozyten < 1.500 / l
Thrombozyten
< 50.000 / l
Retikulozyten
< 60.000 / l
(zwei von drei Kr terien)
Schwere aplastische Anämie (SAA):
Neutrophile Granulozyten < 500 / l
Thrombozyten
< 20.000 / l
Retikulozyten
< 20.000 / l
(zwei von drei Kr terien)
Therapieziele
• Transfusionsunabhängigkeit
• Reduktion des Infektionsrisikos
• Reduktion des Blutungsrisikos
Sehr schwere aplastische Anämie (vSAA):
Kriterien wie bei SAA, aber obligat
Neutrophile Granulozyten < 200 / l
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Wie wird behandelt
• Substitution von Blutbestandteilen
Immunsuppression bei aplastischer nämie
ATG vom Kaninchen (Thymoglobulin 3,75 mg/kg KG/Tag)*
• Infektionsprophylaxe
• Behandlung bei vermuteter oder
nachgewiesener Infektion
• Absetzen von knochenmarkdepressi n
Medikamenten
• Menstruationsprophylaxe
Corticosteroid: 1 mg/kg KG/Tag
Ciclosporin: Initial 5 mg/kg KG verte lt auf 2 Dosen/Tag;
im Verlauf Anpassung der Dosis entsprechend Blutspiegel.
Anzustrebende Talspiegel (170-250)
Therapiedauer mindestens 6 Monate (Fortsetzung abhängig vom Ansprechen)
1. Bac galupo A; Hematology 2007; 23-28 2. EBMT Guide ines for Treatment of Ap ast c Anemia (http://www.ebmt org/5WorkingPart es/AAWP s/AAWP02 pdf)
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Vor Einführung der modernen The pie war
der Verlauf der Erkrankung fa al
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Haben sich die Ergebnisse in den letzte Jahren
verbessert
ATG + CSA ± G CSF
ATG
CSA
Patientenzahl=585 Patien zahl=317
Bacigalupo A et al. Sem in He logy 2000;37:69 80
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Der größte Fortschritt bei der
aplastischen Anämie Therapie in den
letzten 15 – 20 Jahren:
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Ergebnisse der Immunsuppression bei
Schwerer Aplastischer Anämie
1. Zyklus
ATG + CsA
Antibiotika zur Prävention und Therapie von
bakteriellen Infektionen
Antimykot ka zur Prävention und Therapie von
Pilzinfektionen
Leukozytendepletion zur Prävention der
Alloimmunisierung
60- 80% Ansprechen nach 3-4 Mo.
11 Jahre Follow up
ca. 33% Rückfall
2. Kurs Thymoglobulin
100% mindestens partielles
Ansprechen
Kein Ansprechen
20%-40%
ca. 77% Ansprechen
2. Kurs Thymoglobulin
5-10/100 SAA-Patienten
ohne Ansprechen
Marsh J et al. 2003, BJH;123:782 801
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KMT vs. immunsuppressive Therapie
Die Behandlung der Schweren
Aplastischen Anämie mit Thymoglobulin
und Cyclosporin führt in 90 bis 95 %
aller Fälle zur Unabhängigkeit von
Transfusionen!
Bacigalupo A et al. Sem in Hematology 2000;37:69 80
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KMT vs. immunsuppressive Therapie
(5-Jahres FFS%)
Neutrophile
(x10 9 /L)
Alter (Jahren)
10 20 30 40 50
0 24* 20 14 6 -2
0,1 19 14 8 1 -7
0,2 14 9 3 -4 -11
0,3 10 5 -1 -7 -14
0,4 6 1 -4 -10 -17
0,5 3 -2 -7 -12 -17**
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Algorithmus zur Behandlung der SAA
Positive Werte: Vorteil für KMT (*24% 5-Jahres-FFS Vorteil für KMT)
Negative Werte: Vorteil für Immunsuppressive Therapie (**17% Vorteil für IS)
Bacigalupo A et al. Sem in Hematology 2000;37:69 80
Marsh JCW, Haematologica 2007;92:2 5
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Nebenwirkungen der immunsuppressiven
Therapie
ATG: Überempfindlichkeit (Fieber, Schüttelfrost, Serumkrankheit),
Kopfschmerzen zunehmender Abfall der Blutplättchen Übelkeit,
Erbrechen
Kinetik des Ansprechens
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Ciclosporin: g oxizität,
S
Kort
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Was haben wir denn in den letzten 20 Jahre gemacht
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Langzeitverlauf nach immunsuppressiver
Therapie
• Hochdosierte Cyclophosphamidgabe
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren
• Verzicht auf ATG
• Mycophenolatmofetil (MMF)
• Anti-CD52 Antikörper
• Androgene
he
Zeit seit erster Immunsuppression (Jahre)
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Offene Fragen
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- Exzellente Ergebnisse mit ATG + CSA seit 1990
Weitere Verbesserung möglich
- G bt es eine obere Altersbegrenzung für die
immunsuppressive Therapie
- Vorgehen bei rezidivierten und refraktären Patienten
- Andere immunsuppressive Substanzen
- Rolle der hämatopoietischen Wachstumsfaktoren
- Lebensqualität
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P R O G R A M M
Die Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie –
Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie
Referent: Dr. med. Alexander Röth
Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen
Die Aplastische Anämie (AA) –
Entstehung, Symptome, Diagnostik und Therapie
Referent: PD Dr. med. Holger Nückel
Klinik für Hämatologie, Universitätsklinikum Essen
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Die allogene Stammzelltransplantation –
Behandlungsoption bei Patienten mit PNH und AA
Referent: Prof. Dr. med. Dietrich Beelen
Direktor der Klinik für Knochenmarktransplantation,
Universitätsklinikum Essen
Die allogene
Stammzelltransplantation
Behandlungsoption bei Patienten mit
paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie und
schwerer aplastischer Anämie
Was ist eine
allogene Stammzelltransplantation (SZT)
Definition
Übertragung aus dem Knochenmark oder dem peripheren
Blut eines gewebsverträglichen Spenders gewonnener
blutbildender Stammzellen, die zu einer dauerhaften
Funktion der Blutbildung des Spenders im Transplantat-
Empfänger führt
Wiss. Beirat der Bundesärztekammer DÄ (94 C): 1177 - 1185 (1997)
8 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
14

Definition
Übertragung aus dem Knochenmark oder dem peripheren
Blut eines gewebsverträglichen Spenders gewonnener
blutbildender Stammzellen, die zu einer dauerhaften
Funktion der Blutbildung des Spenders im Transplantat-
Empfänger führt
Knochenmark
Peripheres Blut
Wiss. Beirat der Bundesärztekammer DÄ (94 C): 1177 - 1185 (1997)
85 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
86 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
87 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
88 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
HLA-A
HLA-B
HLA-C
HLA-DRB1
HLA-DQB1
0201
0701
0301
1301
0303
1401
4401
0701
0101
0101
0801
2801
0201
1101
0603
3901
4901
0101
1401
0302
HLA-Gene Allele Proteine
HLA-A 649 506
HLA-B 1029 872
HLA-C 350 274
HLA-DRB 640 525
HLA-A
HLA-B
HLA-C
HLA-DRB1
HLA-DQB1
0201
0701
0301
1301
0303
0801
2801
0201
1101
0603
0801
2801
0201
1101
0603
1401
4401
0701
0101
0101
1401
4401
0701
0101
0101
3901
4901
0101
1401
0302
0801
2801
0201
1101
0603
0201
0701
0301
1301
0303
HLA-DQB1 91 66
2759 2243
89 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
90 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
15

3 %
8 %
92 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
atienten
kurative Behandlungsoption
schnelle, vollständige und dauerhafte Erholung
der gesamten Blutbildung
keine „späten“ klonalen Stammzellerkrankungen
langfristig normale Lebensqualität
93 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
9 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
erhöhtes „frühes“ Therapierisiko
u. U. prolongierte immunsuppressive Therapie
chronische immunologische Unverträglichkeit
Spenderverfügbarkeit
mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (vSAA)
Granulozyten < 1.000/L < 500/L < 200/L
Thrombozyten < 50.000/L < 20.000/L < 20.000/L
Retikulozyten < 60.000/L < 20.000/L < 20.000/L
95 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
96 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
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mäßig schwer (MAA) schwer (SAA) sehr schwer (vSAA)
Patientenalter
Granulozyten < 1.000/L < 500/L < 200/L
Thrombozyten < 50.000/L < 20.000/L < 20.000/L
Retikulozyten < 60.000/L < 20.000/L < 20.000/L
97 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
98 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
Neutrophil
AGE ( years)
Count
(x 10 9 /L) 10 20 30 40 50
0 24 20 14 6 - 2
0.1 19 14 8 1 - 7
0.2 14 9 3 - 4 - 11
0.3 10 5 - 1 - 7 - 14
0.4 6 1 - 4 - 10 - 16
0.5 3 - 2 - 7 - 12 - 17
rot SZT besser
EBMT AA Working Party Seminars in Hematology 37 69-80 2000
blau IS besser
Patientenalter
Transfusionsanamnese -
Sensibilisierung gegen Gewebeverträglichkeits-Merkmale -
Eisenüberladung
Ausmaß der Gewebeverträglichkeit
Stammzellquelle (KM besser als Blut)
Spendertyp
99 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
100 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
25 J. SAA
40 J. vSAA
HLA-id. Geschwisterspender
< 18 J. (v)SAA
> 25 J. SAA
Allogene KMT/PBSCT
> 40 J. vSAA
Versagen der IS-Therapie
HLA-id. Geschwisterspender oder
HLA-id. Fremdspender
09/94 Diagnose bei 17-jähriger Patientin
Hb 6 g/dL, Granulozyten 1.100/L, Thrombozyten 19.000/L, Hämolyse-Zeichen,
GPI-Defizienz aller Zellreihen
08.06.95 allogene KMT mit partiell identischer
Fremdspenderin (DRB1-Allel-Mismatch)
bei Aufnahme: Hb 5 g/dL, Granulozyten 200/L, Thrombozyten 19.000/L
Komplikationen: akute GvHD Grad I (Haut, GI-Trakt) Prednison-Therapie
bei Entlassung: Hb 11 g/dL, Granulozyten 12.450/L, Thrombozyten 196.000/L
11/96 Absetzen der immunsuppressiven Medikamente
Spätkomplikation: Katarakt bds.
101 16 09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
102 16.09 2009 | D.W. Bee en A logene SZT bei PNH und SAA
17

30 mg/kg KG pro
Tag Anti-
Thymozyten
Globulin
2 Gy
SZT
25 J. SAA
40 J. vSAA
< 18 J. (v)SAA
> 25 J. SAA
> 40 J. vSAA
50 mg/kg KG pro Tag
Cyclophophamid
Versagen der IS-Therapie
-8
-7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0
Medikamentöse Immunsuppression
HLA-id. Geschwisterspender
Allogene KMT/PBSCT
HLA-id. Geschwisterspender oder
HLA-id. Fremdspender
Folie 103
Titel
103 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
Folie 104
Titel
104 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
04/08 Diagnose bei 26-jährigem Patienten
Hb 5.4 g/dL, Granulozyten 470/L, Thrombozyten 9.000/L
10/08 ATG + Ciclosporin kein Ansprechen
Transfusionsbedarf 2 EKs, 1 TK / Woche
17.03.09 allogene KMT, HLA-identischer Fremdspender bei
Aufnahme: Hb 8.2 g/dL, Granulozyten 420/L, Thrombozyten 40.000/L
Komplikationen: keine
bei
Entlassung: Hb 9.0 g/dL, Granulozyten 1.325/L, Thrombozyten 25.000/L
aktuell: Hb 12.5 g/dL, Granulozyten 1.220/L, Thrombozyten 165.000/L
z. Z. immunsuppressive Prophylaxe mit Ciclosporin
Kurative Therapie der (v)SAA und PNH
Risiko-stratifizierte Indikationsstellung:
- Krankheits-spezifische RF (Schweregrad)
- Patienten-spezifische RF (Alter, Morbidität) -
Transplantations-spezifische RF (Gewebeverträglichkeit,
Spendertyp , Stammzellquelle)
Verbesserung der Ergebnisse insb. bei allogener
SZT mit unverwandten Spendern
Frühzeitige Berücksichtigung als Therapieoption
Folie 105
Titel
105 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
Folie 106
Titel
106 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
Danke für Ihr Interesse!
Universitätsklinikum Essen
Anstalt des öffentlichen Rechts
Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ)
Klinik für Hämatologie
(Direktor: Prof. Dr. med. Ulrich Dührsen)
1.Essener
Patienten- und Angehörigenseminar
zur Paroxysmalen Nächtlichen Hämoglobinurie (PNH)
und Aplastischen Anämie (AA)
FORSCHUNG – THERAPIE – SOZIALES
Samstag, den 5. September 2009
Hörsaal der Verwaltung - 2. Etage
Universitätsklinikum Essen - Hufelandstr. 55
Folie 108
Titel
108 16.09.2009 | D.W. Beelen Allogene SZT bei PNH und SAA
Beginn 10 Uhr - Ende gegen 17 Uhr
18

Universitätsklinikum Essen
Hufelandstr. 55
45147 Essen