1 für Co-Diovan fortissimum 160/25 mg-Filmtabletten - AMD
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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels<br />
1. Bezeichnung des Arzneimittels<br />
<strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> - <strong>Filmtabletten</strong><br />
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung<br />
Eine Filmtablette enthält <strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan und <strong>25</strong> <strong>mg</strong> Hydrochlorothiazid<br />
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1<br />
3. Darreichungsform<br />
Filmtablette.<br />
Braune, ovaloide Tablette mit dem Aufdruck „HXH“ auf der einen und „NVR“ auf der anderen Seite.<br />
4. Klinische Angaben<br />
4.1 Anwendungsgebiete<br />
Behandlung der essentiellen Hypertonie.<br />
Die fixe Kombination <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> (<strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan / <strong>25</strong> <strong>mg</strong><br />
Hydrochlorothiazid) ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit einer Valsartan-<br />
Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert wurde.<br />
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung<br />
Die empfohlene Dosierung beträgt eine Filmtablette <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> pro<br />
Tag. Wenn klinisch indiziert kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe<br />
Dosiskombination in Betracht gezogen werden. <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong><strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> kann bei<br />
Patienten eingesetzt werden, deren Blutdruck mit Valsartan alleine nicht ausreichend<br />
kontrolliert wurde und deren diastolischer Blutdruck nach einer Monotherapie mit <strong>160</strong> <strong>mg</strong><br />
Valsartan ≥ 100 mmHG beträgt. Vor einer Behandlung mit <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong><strong>mg</strong>/<strong>25</strong><br />
<strong>mg</strong> sollte in jedem Fall mit der niedrigeren Dosisstärke Valsartan <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/ Hydrochlorothiazid<br />
12,5 <strong>mg</strong> begonnen und die Anwendung über mindestens 4-8 Wochen fortgesetzt werden. Eine<br />
individuelle Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen.<br />
Der maximale blutdrucksenkende Effekt von <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> wird<br />
innerhalb von 4 - 8 Wochen beobachtet. Wenn keine relevante zusätzliche Wirkung von <strong>Co</strong>-<br />
<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> nach dieser Zeit erkennbar wird, sollte eine Dosisreduktion und<br />
eine Therapie mit einem zusätzlichen oder einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel in<br />
Betracht gezogen werden.<br />
<strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen<br />
werden und sollte mit Flüssigkeit verabreicht werden.<br />
Eingeschränkte Nierenfunktion<br />
Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance<br />
≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.<br />
Eingeschränkte Leberfunktion<br />
Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer eingeschränkter Leberfunktion ohne Cholestase sollte<br />
die Dosis 80 <strong>mg</strong> Valsartan nicht übersteigen. Deshalb sollten <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong><br />
<strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> - <strong>Filmtabletten</strong> bei diesen Patienten nicht angewendet werden.<br />
Seite 1
Ältere Patienten<br />
<strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> kann unabhängig vom Alter angewendet werden.<br />
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)<br />
<strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> wird nicht <strong>für</strong> die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen, aufgrund<br />
des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.<br />
4.3 Gegenanzeigen<br />
• Überempfindlichkeit gegen Valsartan, Hydrochlorothiazid, andere von Sulfonamiden<br />
abgeleitete Arzneimittel oder einen der sonstigen Bestandteile.<br />
• zweites und drittes Schwangerschafttrimester und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)<br />
• Schwer eingeschränkte Leberfunktion, biliäre Zirrhose und Cholestase.<br />
• Schwer eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer kardialer Stauungsinsuffizienz), entwickelten unter<br />
der Behandlung mit ACE-Hemmern Oligurie und/oder progressive Azotämie und selten akutes<br />
Nierenversagen. Die sichere Anwendung von <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> bei<br />
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz ist nicht nachgewiesen. Es kann daher nicht<br />
ausgeschlossen werden, dass es auch unter <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> infolge der<br />
Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der<br />
Nierenfunktion kommen kann. <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> sollte bei diesen<br />
Patienten nicht angewendet werden.<br />
Eingeschränkte Nierenfunktion/ Nierentransplantation<br />
Bei einer Kreatinin-Clearance von ≥30 ml/min ist bei Patienten mit eingeschränkter<br />
Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine<br />
Erfahrungen zur sicheren Anwendung von <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> bei Patienten<br />
nach Nierentransplantation vor.<br />
Bei der Verabreichung von <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> an Patienten mit<br />
eingeschränkter Nierenfunktion wird eine regelmäßige Kontrolle der Serum Kalium-, Kreatininund<br />
Harnsäurespiegel empfohlen.<br />
Nierenarterienstenose<br />
Bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose bei Einzelniere sollte<br />
<strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> zur Behandlung der Hypertonie nicht eingesetzt<br />
werden, da es bei diesen Patienten zu einem Anstieg des Blutharnstoffes und des<br />
Serumkreatinins kommen kann.<br />
Primärer Hyperaldosteronismus<br />
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong><br />
<strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> behandelt werden, weil ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems von der<br />
Primärerkrankung beeinflusst wird.<br />
Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe Kardiomyopathie<br />
<strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> sollte, wie andere Vasodilatoren, bei Patienten mit<br />
Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie mit besonderer<br />
Vorsicht angewendet werden.<br />
Eingeschränkte Leberfunktion<br />
<strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> soll bei diesen Patienten nicht angewendet werden<br />
(siehe Abschnitt 4.2)<br />
Systemischer Lupus erythematodes<br />
Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können systemischen Lupus<br />
erythematodes auslösen oder verschlechtern.<br />
Ethnische Unterschiede<br />
Wie von anderen ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Antagonisten bekannt, ist Valsartan bei<br />
schwarzen Patienten im Vergleich zu nichtschwarzen Patienten offensichtlich geringer<br />
blutdrucksenkend wirksam, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz eines niedrigen<br />
Renin-Status in der schwarzen hypertensiven Bevölkerung.<br />
Andere metabolische Störungen<br />
Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glucosetoleranz verändern<br />
und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyceriden und Harnsäure führen.<br />
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Schwangerschaft<br />
Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der<br />
Schwangerschaft begonnen werden. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der<br />
Behandlung mit AIIRAs <strong>für</strong> dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die<br />
eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien u<strong>mg</strong>estellt<br />
werden, deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn<br />
eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich<br />
abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden<br />
(siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).<br />
Allgemein<br />
Bei Patienten, die bereits gegenüber anderen Angiotensin-II-Rezeptor hemmenden Substanzen<br />
Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, ist Vorsicht geboten.<br />
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid sind wahrscheinlicher bei<br />
Patienten mit Allergien und Asthma.<br />
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige<br />
Wechselwirkungen<br />
Andere antihypertensive Substanzen: <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> kann die<br />
blutdrucksenkende Wirkung von anderen Antihypertensiva verstärken.<br />
Lithium: Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium, ACE-Hemmern und Thiazid-Diuretika,<br />
einschließlich Hydrochlorothiazid, wurde ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-<br />
Konzentration und der Toxizität von Lithium berichtet. Erfahrungen über die gleichzeitige<br />
Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger<br />
Anwendung eine regelmäßige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.<br />
Arzneimittel, die den Kaliumspiegel erhöhen oder eine Hyperkaliämie auslösen können: Die<br />
gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, bzw. kaliumhaltigen<br />
Salzersatzstoffen oder von anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können<br />
(z.B. ACE-Hemmer, Heparin, Ciclosporin), sollte mit Vorsicht und häufigen Kontrollen des<br />
Kaliumspiegels erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).<br />
Die nachfolgend beschriebenen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind aufgrund<br />
der Thiazid-Komponente in <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> möglich:<br />
Arzneimittel, die mit Kaliumverlust und Hypokaliämie in Zusammenhang stehen (z. B.<br />
kaliuretische Diuretika, Kortikosteroide, Laxanzien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon,<br />
Benzylpenicillin, Salicylsäure und Salicylate): Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der<br />
Hydrochlorothiazid-Valsartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der<br />
Plasma-Kalium-Spiegel empfohlen. Diese Arzneimittel können die Wirkung des<br />
Hydrochlorothiazids auf das Serum-Kalium verstärken (siehe Abschnitt 4.4).<br />
Arzneimittel, die durch eine Störung des Serum-Kaliums beeinflusst werden: Eine regelmäßige<br />
Überwachung von Serum-Kalium und EKG wird empfohlen, wenn <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong><br />
<strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die durch Störungen des Serum-<br />
Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalis-Glykoside, Antiarrhythmika) und den nachfolgend<br />
aufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes auslösen (einschließlich einiger<br />
Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor ist.<br />
- Klasse Ia Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)<br />
- Klasse III Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)<br />
- Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin,<br />
Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid,<br />
Haloperidol, Droperidol)<br />
Seite 4
- Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin intravenös, Halofantrin,<br />
Ketanserin, Mizolastin, Pentamidin, Sparfloxacin, Terfenadin, Vincamin intravenös (i.v.)).<br />
Digitalis-Glykoside: Durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann<br />
als unerwünschte Wirkung auftreten und das Auftreten digitalisbedingter Arrhythmien<br />
begünstigen.<br />
Calciumsalze und Vitamin D: Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika,<br />
einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calciumsalzen kann es zu einem<br />
verstärkten Anstieg des Serum-Calcium-Spiegels kommen.<br />
Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin): Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann<br />
erforderlich sein.<br />
ß-Blocker und Diazoxid: Es besteht ein erhöhtes Risiko <strong>für</strong> das Auftreten von Hyperglykämien<br />
bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und ß-<br />
Blockern. Der hyperglykämische Effekt von Diazoxid kann durch Thiazid-Diuretika,<br />
einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärkt werden.<br />
Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und<br />
Allopurinol): Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da<br />
Hydrochlorothiazid den Serum-Harnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der<br />
Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe<br />
von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens<br />
von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.<br />
Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) können die Bioverfügbarkeit von thiazidartigen<br />
Diuretika durch eine Verringerung der Magen-Darm-Motilität und eine Verlangsamung der<br />
Magenentleerung erhöhen.<br />
Pressoramine (z. B. Noradrenalin, Adrenalin): Die Wirkung von Pressoraminen kann<br />
abgeschwächt werden.<br />
Amantadin: Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von<br />
Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.<br />
<strong>Co</strong>lestyramin und <strong>Co</strong>lestipolharze: Die Resorption von Thiazid-Diuretika, einschließlich<br />
Hydrochlorothiazid, ist in Gegenwart von Anionenaustauscherharzen gestört.<br />
Zytotoxische Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Thiazide, einschließlich<br />
Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel verringern<br />
und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.<br />
Nichtsteroidale Antiphlogistika: Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit nichtsteroidalen<br />
Antiphlogiska (z.B. selektive COX-2-Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/Tag und<br />
nichselektive NSAIDs) gegeben werden, kann eine Abschwächung des blutdrucksenkenden<br />
Effekts auftreten.<br />
Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Antagonisten und<br />
NSAIDs zu einem erhöhten Risiko <strong>für</strong> eine Verschlechterung der Nierenfunktion und einer<br />
Zunahme des Serum-Kaliums führen. Deshalb wird zu Beginn der Behandlung eine<br />
Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu<br />
sich nehmen.<br />
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin): Thiazide, einschließlich<br />
Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Curare-Derivaten.<br />
Ciclosporin: Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin kann das Risiko einer<br />
Hyperurikämie und Gicht-typischer Komplikationen erhöhen.<br />
Tetrazykline: Die gleichzeitige Anwendung von Tetrazyklinen und Thiazid-Diuretika erhöht<br />
das Risiko eines durch Tetrazyklin bedingten Anstiegs des Harnstoffs. Diese Interaktion gilt<br />
wahrscheinlich nicht <strong>für</strong> Doxycyclin.<br />
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Alkohol, Anästhetika und Sedativa: Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann<br />
auftreten.<br />
Methyldopa: Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden<br />
Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.<br />
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit<br />
Schwangerschaft<br />
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des<br />
ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des<br />
zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs<br />
kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).<br />
Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition<br />
gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht schlüssig.<br />
Eine geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl<br />
es keine kontrollierten, epidemiologischen Daten zum Risiko durch AIIRAs gibt, könnte ein<br />
ähnliches Risiko auch <strong>für</strong> diese Arzneimittelklasse bestehen. Außer in dem Fall, dass eine<br />
Fortführung der Behandlung mit AIIRAs <strong>für</strong> dringend erforderlich gehalten wird, sollten<br />
Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien<br />
u<strong>mg</strong>estellt werden, deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt<br />
ist. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs<br />
unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie<br />
begonnen werden.<br />
Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs während des zweiten und dritten<br />
Schwangerschaftstrimesters beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fetus<br />
(Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Ossifikation des<br />
Schädels) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe<br />
Abschnitt 5.3).<br />
Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber AIIRAs erfolgt<br />
sein, so wird eine Ultraschalluntersuchung zur Überprüfung der Nierenfunktion und des<br />
Schädels empfohlen.<br />
Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine<br />
Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).<br />
Stillzeit<br />
Es ist nicht bekannt, ob Valsartan in die Muttermilch übergeht. Valsartan wird in die Milch<br />
von säugenden Ratten abgegeben. Hydrochlorothiazid geht in die menschliche Milch über.<br />
Stillende Mütter dürfen deshalb <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> nicht einnehmen (siehe<br />
Abschnitt 4.3).<br />
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum<br />
Bedienen von Maschinen<br />
Studien über die Wirkung von <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> auf die<br />
Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen liegen nicht vor. Bei der<br />
Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden,<br />
dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.<br />
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4.8 Nebenwirkungen<br />
Fixe Dosiskombination:<br />
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien häufiger unter Valsartan plus Hydrochlorothiazid<br />
als unter Placebo auftraten oder in der Spontanerfassung beobachtet wurden, sind im<br />
Folgenden nach Organsystem-Klassen geordnet aufgeführt. Nebenwirkungen, die<br />
bekanntermaßen nach Gabe der Einzelsubstanzen auftreten, jedoch nicht in den klinischen<br />
Prüfungen gesehen wurden, können auch während der Behandlung mit <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong><br />
<strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> auftreten.<br />
Die Nebenwirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention<br />
geordnet. Folgende Beschreibung wird verwendet: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <<br />
1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (<<br />
1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).<br />
Untersuchungen<br />
Gelegentlich:<br />
Herzerkrankungen<br />
Gelegentlich:<br />
Sehr selten:<br />
Erhöhung von Harnsäure im Serum, Erhöhung von Bilirubin<br />
und Kreatinin , Hypokaliämie, Hyponatriämie<br />
Schmerzen im Brustbereich<br />
Herzrhythmusstörungen<br />
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems<br />
Sehr selten:<br />
Thrombozytopenie, Anämie<br />
Erkrankungen des Nervensystems<br />
Gelegentlich:<br />
Augenerkrankungen<br />
Gelegentlich:<br />
Schwindel<br />
Sehstörungen<br />
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths<br />
Selten:<br />
Vertigo, Tinnitus<br />
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums<br />
Gelegentlich:<br />
Husten<br />
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes<br />
Häufig:<br />
Diarrhö<br />
Gelegentlich:<br />
Übelkeit, Dyspepsie, abdominale Schmerzen<br />
Erkrankungen der Nieren und Harnwege<br />
Gelegentlich:<br />
erhöhte Miktionshäufigkeit<br />
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes<br />
Sehr selten:<br />
Angioödeme, Hautausschlag, Juckreiz, kutane Vaskulitis<br />
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen<br />
Gelegentlich:<br />
Schmerzen in den Gliedmaßen, Verstauchungen und<br />
Zerrungen, Arthritis<br />
Selten:<br />
Myalgie, Muskelschwäche<br />
Infektionen und parasitäre Erkrankungen<br />
Häufig:<br />
Nasopharyngitis<br />
Gelegentlich:<br />
Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen,<br />
Seite 7
Virusinfektionen, Rhinitis<br />
Gefaesserkrankungen<br />
Selten:<br />
Hypotonie<br />
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort<br />
Häufig:<br />
Müdigkeit<br />
Selten:<br />
Schwitzen<br />
Sehr selten:<br />
Blutungen, Ödeme, Alopezie<br />
Erkrankungen des Immunsystems<br />
Sehr selten:<br />
Überempfindlichkeits- und allergische Reaktionen,<br />
Serumkrankheit<br />
Zusätzliche Informationen zu einzelnen Bestandteilen<br />
Unerwünschte Wirkungen, die bereits bei einem der Einzelwirkstoffe berichtet worden sind,<br />
können möglicherweise auch als unerwünschte Wirkungen unter <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> auftreten, selbst<br />
wenn diese nicht in klinischen Prüfungen beobachtet wurden.<br />
Valsartan<br />
Gelegentlich: Asthenie, Rückenschmerzen, Konjunktivitis, Depression, Nasenbluten,<br />
Schlaflosigkeit, Muskelkrämpfe, Sinusitis und Vertigo..<br />
Selten: Neuralgie.<br />
Sehr selten: Gelenkschmerzen, Gastroenteritis.<br />
Nach Markteinführung wurde in seltenen Fällen über Angioödem, Hautausschlag, Pruritus und<br />
andere allergische Reaktionen einschließlich Serumkrankheit und Vaskulitis berichtet. Sehr<br />
selten wurde über Nierenfunktionsstörungen berichtet. In einigen Fällen verschlechterte sich<br />
eine bestehende Nierenfunktionsstörung vorübergehend.<br />
Gelegentlich wurde bei Patienten unter Behandlung mit Valsartan eine Erhöhung der<br />
Leberfunktionswerte festgestellt.<br />
Hydrochlorothiazid<br />
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die ausschließlich mit Thiazid-<br />
Diuretika (einschließlich Hydrochlorothiazid) behandelt wurden, häufig in höheren<br />
Dosierungen als der in <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> enthaltenen Dosis.<br />
Häufig: Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag, Appetitverlust, leichte Übelkeit und<br />
Erbrechen, orthostatischer Blutdruckabfall, Impotenz.<br />
Selten: Photosensibilisierung, Obstipation, Durchfall, gastrointestinale Beschwerden,<br />
intrahepatische Cholestase oder Ikterus, kardiale Arrhythmien, Kopfschmerzen, Schwindel oder<br />
Benommenheit, Schlafstörungen, Depressionen, Parästhesien, Sehstörungen, Thrombozytopenie<br />
vereinzelt mit Purpura.<br />
Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxische epidermale Nekrolyse, Lupuserythematodes-ähnliche<br />
Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus<br />
erythematodes, Pankreatitis, Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression,<br />
hämolytische Anämie, Hypersensitivitätsreaktionen, Atembeschwerden einschließlich<br />
Pneumonitis und Lungenödem.<br />
Elektrolyt- und metabolische Störungen (Siehe Abschnitt 4.4.).<br />
4.9 Überdosierung<br />
Symptome<br />
Seite 8
Eine Überdosierung mit Valsartan dürfte zu einer ausgeprägten Hypotonie, Bewusstseinsstörungen,<br />
Kollaps und/oder Schock führen. Außerdem können die folgenden Anzeichen und Symptome<br />
aufgrund einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid auftreten: Übelkeit, Schläfrigkeit,<br />
Hypovolämie, Elektrolytstörungen, verbunden mit Arrhythmien und Muskelspasmen.<br />
Behandlung<br />
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und<br />
Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im<br />
Vordergrund stehen sollte.<br />
Der Patient sollte eine ausreichende Menge Aktivkohle erhalten. Bei Hypotonie sollte der<br />
Patient flach gelagert werden und Salz- und Plasmaersatzmittel sollten rasch verabreicht<br />
werden.<br />
Valsartan kann aufgrund der starken Plasmaproteinbindung durch Hämodialyse nicht entfernt<br />
werden. Hydrochlorothiazid dagegen kann durch Dialyse entfernt werden.<br />
5. Pharmakologische Eigenschaften<br />
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften<br />
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II Antagonisten und Diuretica, Valsartan und<br />
Diuretica; ATC-<strong>Co</strong>de: C09DA03<br />
Valsartan<br />
Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II- (Ang-II) Rezeptor-<br />
Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT 1 -Rezeptor-Subtyp, der <strong>für</strong> die<br />
bekannten Effekte von Angiotensin-II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Ang-<br />
II aufgrund der AT 1 -Rezeptoren-Blockade mit Valsartan können den unblockierten AT 2 -<br />
Rezeptor stimulieren, was die Wirkung des AT 1 -Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt<br />
keine partielle agonistische Wirkung auf den AT 1 -Rezeptor aus. Seine Affinität <strong>für</strong> den AT 1 -<br />
Rezeptor ist weitaus (ungefähr 20000fach) stärker als die <strong>für</strong> den AT 2 -Rezeptor.<br />
Valsartan hemmt nicht ACE, auch bekannt als Kininase-II, das Angiotensin-I zu Angiotensin-II<br />
konvertiert und Bradykinin abbaut. Eine Verstärkung bradykininvermittelter unerwünschter<br />
Wirkungen ist nicht zu erwarten.<br />
In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die<br />
Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden,<br />
signifikant geringer (p
Hydrochlorothiazid<br />
Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der renale distale Tubulus contortus. Es<br />
konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet,<br />
der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl<br />
(Natriumchlorid)-Transport im distalen Tubulus contortus hemmen, darstellt. Die Wirkung der<br />
Thiazide erfolgt durch eine Hemmung des Na + Cl - - Symporter. Möglicherweise erfolgt durch<br />
eine kompetitive Besetzung der Cl - -Bindungsstelle eine Beeinflussung der<br />
Elektrolytreabsorption: Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von<br />
Natrium und Chlorid in cirka äquivalenten Mengen, indirekt kommt es zu einer Reduzierung<br />
des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer<br />
Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer<br />
verminderten Serumkalium-Konzentration. Die Verknüpfung Renin-Aldosteron ist<br />
Angiotensin-II vermittelt, so dass bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und<br />
Valsartan der Kaliumverlust weniger ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit<br />
Hydrochlorothiazid.<br />
Valsartan/Hydrochlorothiazid<br />
In einer multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppen-<br />
Studie wurde unter <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> 80 <strong>mg</strong>/12,5 <strong>mg</strong> bei Patienten, die auf Hydrochlorothiazid<br />
alleine nicht angesprochen haben, eine Normalisierung des Blutdrucks (definiert als:<br />
diastolischer Blutdruck im Sitzen: < 90 mmHg) am Studienende bei 42,6% der Patienten<br />
beobachtet.<br />
In einer zweiten randomisierten, doppel-blinden, aktiv kontrollierten Parallelgruppen-Studie<br />
wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus <strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan und 12,5 <strong>mg</strong> bzw.<strong>25</strong> <strong>mg</strong><br />
Hydrochlorothiazid die Blutdruckeinstellung bei mehr Patienten verbessert als die<br />
Monotherapie mit <strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan.<br />
Darüber hinaus war die fixe Kombination mit <strong>25</strong> <strong>mg</strong> Hydrochlorothiazid signifikant<br />
wirksamer als diejenige mit der niedrigeren Hydrochlorothiazid-Dosis. Die folgenden<br />
Responderraten wurden beobachtet: <strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan: 49 %; <strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan + 12,5 <strong>mg</strong><br />
Hydrochlorothiazid: 61,7 %; <strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan + <strong>25</strong> <strong>mg</strong> Hydrochlorothiazid: 68 %.<br />
In kontrollierten, klinischen Studien mit Valsartan + Hydrochlorothiazid traten dosisabhängig<br />
Hypokaliämien auf. Eine Hypokaliämie trat dabei bei Patienten, die <strong>25</strong> <strong>mg</strong> Hydrochlorothiazid<br />
erhielten häufiger auf, als bei Patienten die 12,5 <strong>mg</strong> Hydrochlorothiazid erhielten.<br />
Dosisabhängige orthostatische Reaktionen wurden bei < 1% der Patienten beobachtet, die eine<br />
Kombination aus Valsartan + Hydrochlorothiazid erhielten. Eine dosisabhängige Zunahme der<br />
Häufigkeit von „Schwindel” wurde bei Patienten beobachtet, die in einem Dosisbereich von 80<br />
<strong>mg</strong> Valsartan + 12,5 <strong>mg</strong> Hydrochlorothiazid bis <strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan + <strong>25</strong> <strong>mg</strong><br />
Hydrochlorothiazid behandelt wurden. In einer nicht kontrollierten Studie, in der <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong><br />
<strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> über 4 Wochen bei Patienten gegeben wurde, die nicht ausreichend<br />
mit <strong>160</strong> <strong>mg</strong> Valsartan und 12,5 <strong>mg</strong> Hydrochlorothiazid therapiert waren, stieg der Gesamt-<br />
Cholesterinwert von 209 auf 220 <strong>mg</strong>/dl.<br />
Positive Effekte von Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre<br />
Mortalität und Morbidität sind bisher nicht bekannt. Epidemiologische Studien haben gezeigt,<br />
dass die Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko kardiovaskulärer Mortalität<br />
und Morbidität reduziert. Studien zur Untersuchung des Effektes von Valsartan und der<br />
Kombination von Valsartan mit Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre Mortalität und<br />
Morbidität werden zur Zeit durchgeführt.<br />
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften<br />
Valsartan<br />
Nach oraler Gabe wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge jedoch stark<br />
variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von <strong>Diovan</strong> (Valsartan) beträgt 23 %.<br />
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Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t 1/2 α
Im Vergleich zu jüngeren war bei einigen älteren Personen eine etwas höhere systemische<br />
Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.<br />
Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid<br />
sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen,<br />
gesunden Freiwilligen reduziert ist.<br />
Nierenfunktionsstörung<br />
Bei der empfohlenen Dosierung von <strong>Co</strong>-<strong>Diovan</strong> <strong>fortissimum</strong> <strong>160</strong> <strong>mg</strong>/<strong>25</strong> <strong>mg</strong> ist bei Patienten<br />
mit einer Kreatinin-Clearance von 30 - 70 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Für<br />
Patienten mit einer schwer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
Valsartan (Blockade der durch Angiotensin-II induzierten Hemmung der Renin-Freisetzung mit<br />
Stimulation der Renin-produzierenden Zellen) hervorgerufen zu werden und treten auch bei<br />
ACE-Hemmern auf. Für die Anwendung therapeutischer Dosierungen von Valsartan beim<br />
Menschen scheinen diese Befunde keine Relevanz zu haben.<br />
Die Kombination Valsartan+Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität,<br />
Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität getestet, da es keine Hinweise auf Interaktion<br />
zwischen den beiden Substanzen gibt. Jedoch wurden Valsartan und Hydrochlorothiazid<br />
diesbezüglich einzeln untersucht, wobei sich keine Hinweise auf Mutagenität,<br />
Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität ergaben.<br />
6. Pharmazeutische Angaben<br />
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile<br />
Tabletten-Kern:<br />
Mikrokristalline Cellulose<br />
hochdisperses Siliciumdioxid<br />
Crospovidon<br />
Magnesiumstearat<br />
Filmüberzug:<br />
Hypromellose<br />
Macrogol 4000<br />
Talkum<br />
Titandioxid (E171)<br />
rotes Eisenoxid (E172)<br />
gelbes Eisenoxid (E172)<br />
schwarzes Eisenoxid (E172)<br />
6.2 Inkompatibilitäten<br />
Nicht zutreffend.<br />
6.3 Dauer der Haltbarkeit<br />
2 Jahre<br />
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen <strong>für</strong> die Aufbewahrung<br />
Nicht über 30°C lagern.<br />
Zum Schutz vor Feuchtigkeit in der Originalverpackung lagern.<br />
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses<br />
PVC/PE/PVDC Alu- oder PVC/PVDC/Alu - Blisterpackungen<br />
14, 28 ,56, 98, 280 <strong>Filmtabletten</strong><br />
PVC/PE/PVDC Alu- oder PVC/PVDC/Alu – perforierter Blister zur Abgabe von Einzeldosen<br />
56x1, 98x1, 280x1 <strong>Filmtabletten</strong><br />
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.<br />
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen <strong>für</strong> die Beseitigung<br />
Keine besonderen Anforderungen.<br />
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7. Inhaber der Zulassung<br />
Novartis Pharma GmbH, Wien<br />
8. Zulassungsnummer<br />
1-<strong>25</strong>735<br />
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung<br />
14.02.2005/ 21.10.2007<br />
10. Stand der Information<br />
April 2008<br />
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht<br />
Rezept- und apothekenpflichtig<br />
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