Der Blick in die Telomere - Pädiatrix

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Der Blick in die Telomere
Was verraten sie über unser Leben
„Ist der Mensch geboren, so fängt er an zu sterben.“
Diese Volkweisheit mag zwar etwas deprimierend
erscheinen, ist aber wissenschaftlich
gesehen grundsätzlich korrekt. Denn mit unserer
Geburt tickt die Lebensuhr in jeder somatischen
Zelle bei jedem Zellzyklus, der durchlaufen
wird. Das Zählwerk dieser Lebensuhr
liegt in den Telomeren (griechisch telos=Ende,
meros=Stück) der Chromosomen, die bei jeder
Replikation kontinuierlich verkürzt werden (Abbildung
1, Seite 22). Ist ein Telomer verbraucht,
kann es zu Seneszenz, Apoptose oder onkogenen
Veränderungen kommen [1], „also letztlich
zu Alterung und/oder Krankheit“, erläutert der
Biologe Dr. Nils Hartmann vom Leibniz-Institut
für Altersforschung in Jena. Dieser Zusammenhang
hat der Telomerforschung in den letzten
Jahren von der Presse auch den Spitznamen
„Anti-Aging-Forschung“ eingebracht.
Schutzkappen für die Erbinformation
Telomere sind, wie die direkte Übersetzung aus
dem Griechischen vermuten lässt, spezifische
DNA-Abschnitte an den Enden eines jeden
Chromosoms. Diese Endstücke schützen die linearen
Chromosomen aller höheren Lebewesen
unter anderem vor Erosion und einem damit
verbundenen Verlust von wichtiger Erbinformation
sowie vor interchromosomaler Fusion.
Erstmals erwähnt wurden diese chromosomalen
Endstücke 1938; 40 Jahre später wurde die
Sequenz der ersten chromosomalen Schutzkappe
in Wimperntierchen von Elizabeth Blackburn
und Joseph Gal entschlüsselt [2]. Weitere
zehn Jahre später gelang Moyazis und Kollegen
erstmals die Sequenzierung eines menschlichen
Telomers [3]. Heute sind die Telomersequenzen
vieler Spezies entschlüsselt und es ist klar, dass
es sich bei allen um evolutiv hochkonservierte,
repetitive DNA-Regionen handelt, die sich von
der Kresse (TTTAGGG) bis zu den Wirbeltieren
inklusive Mensch (TTAGGG) nur wenig in ihrer
Sequenz unterscheiden [4]. Doch so ähnlich
sich die Telomere in ihrer Sequenz sind, so variabel
sind sie im Hinblick auf ihre Länge. „Diese
können zwischen einigen und über 50 Kilobasenpaaren
in der Länge variieren“, verdeutlicht
Hartmann. Und das nicht nur zwischen unterschiedlichen
Spezies, sondern auch innerhalb
eines Organismus, sogar zwischen einzelnen
Zellen und Chromosomen. So besitzen die
menschlichen Chromosomen 17p, 13p und 19p
deutlich kürzere Telomerregionen als die übrigen
zwanzig [5]. Diese Varianzen sind zwar
angeboren, entwickeln sich aber auch im Laufe
eines Lebens. So besteht zum Beispiel bei der
Geburt kein signifikanter Unterschied in den
von
Dr. Eva A. Schulte
Pädiatrix 3/2012

22
Telomere
Abbildung 1:
Schematische Darstellung
der Telomerverkürzung
bei
der DNA-Replikation
in der Zellteilung
Quelle: Erika Heil/art
for biomed
Telomerlängen zwischen Jungen und Mädchen,
doch mit fortschreitendem Alter weisen Männer
durchschnittlich einen deutlich höheren Telomerverlust
auf als Frauen [6]. Zusätzlich zur
Telomerlänge spielen auch die räumliche Anordnung
und die mit den Telomeren assoziierten
Proteine eine entscheidende Rolle bei deren
Schutzfunktion. „An der Telomerregion lagern
sich unterschiedliche Proteine an“, erklärt der
Biologe aus Jena, „die den sogenannten Shelterin-Komplex
bilden“ (shelter=Schutz). Mit Hilfe
dieses Protein-Schutz-Komplexes werden aus
den Telomeren DNA-Schleifen geformt, durch
die die Erbinformation zum Beispiel vor dem
Abbau durch Nukleasen geschützt wird [7].
Telomere schrumpfen – besonders in
der frühen Kindheit und im Alter
Doch dieser Schutz ist aufgrund des Endproblems
der Replikation (siehe Kasten Seite 25)
– zumindest in somatischen Zellen – endlich.
Andere Zelltypen, wie zum Beispiel Keimoder
Krebszellen, besitzen mit der Telomerase
ein spezifisches Enzym, das die Telomere
bei jeder Zellteilung komplett wiederherstellt,
während bei menschlichen Lebergewebezellen
pro Zellteilung durchschnittlich 55 Basenpaare
telomerischer DNA verlorengehen [4]. Für Fibroblasten
und Lymphozyten wurde ein durchschnittlicher
Telomerverlust von 30 bis zu maximal
150 Basenpaaren kalkuliert [8]. Besonders
rapide Abnahmen der Telomerlängen wurden
dabei in den ersten Lebensjahren sowie im Alter
beobachtet [9], während die Telomerlängen
in Kindheit, Adoleszenz und jungem Erwachsenenalter
nur relativ wenig und gleichmäßig abnehmen
(Abbildung 2). Eine genaue Erklärung
für die beobachtete Telomerlängenverkürzung
bei Blutzellen im frühen Kindesalter wurde
noch nicht gefunden. Hartmann vermutet, dass
diese deutliche Abnahme eventuell in Zusammenhang
mit der Reifung und Entwicklung des
Immunsystems zu sehen ist, während sich der
zunehmende Verlust im Alter unter anderen
mit additiven Effekten aus der Umwelt erklären
lässt, da die Abnahme der Telomerlänge
von einer Vielzahl von Faktoren beeinflusst zu
werden scheint. „Es gibt mittlerweile eine Reihe
von Studien“, bestätigt Hartmann, „die Korrelationen
zwischen der Telomerlänge und Adipositas,
Rauchen, Stress, diversen Giften, dem
sozialen und wirtschaftlichen Status sowie dem
Auftreten von Herzerkrankungen, Diabetes
oder Osteoporose nachweisen konnten.“ Was
allerdings nach wie vor noch fehlt, ist der direkte
Nachweis durch epidemiologische Studien,
dass kürzere Telomere – ob bereits bei Geburt
vorhanden oder erst später erworben – direkt
eine schnellere Alterung und damit verbunden
eine kürzere Lebenserwartung bedeuten.
Allerdings konnte gezeigt werden, dass sich
die Telomerlänge von Mäusen, bei denen eine
Komponente der Telomerase ausgeschaltet ist,
über mehrere Generationen hinweg verkürzen.
Die Mäuse alterten vorzeitig und wiesen eine
verkürzte Lebensspanne auf [10]. „Vor Kurzem
konnte in Zebrafinken gezeigt werden“,
so Hartmann, „dass die Telomerlänge im jungen
Alter eine gute Vorhersage für die Lebensspanne
ermöglicht“ [11]. Für den Menschen ist
eine entsprechende Datenlage noch nicht gegeben,
da die Telomerforschung noch zu jung
und die Generationszeiten beim Menschen zu
lang sind. „Es gibt erste Ansätze, bei denen versucht
wurde, einen Zusammenhang zwischen
der Telomerlänge und der zu erwartenden Lebensspanne
herzustellen“, führt Hartmann aus.
Dabei habe man die Telomerlänge von Leukozyten
von über 85-Jährigen gemessen und den
Gesundheitszustand und das Überleben in den
folgenden Jahren der Studienteilnehmer überprüft
[12]. „Bei dieser Studie konnte allerdings
(noch) keine Korrelation zwischen der Telomerlänge
und dem Überleben festgestellt werden.“
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Kurze Telomere=kurzes Leben
Dass ein solcher Zusammenhang für den Menschen
aber nicht ganz abwegig ist, lassen unter
anderem die bereits erwähnten Ergebnisse
zu kürzeren Telomerregionen bei Männern
im Vergleich zu Frauen vermuten, deren Lebenserwartung
bekanntermaßen einige Jahre
kürzer ist als die der weiblichen Bevölkerung.
Groß angelegte Telomerlängenbestimmungen
sieht Hartmann in der näheren Zukunft aber
eher nicht auf uns zukommen, auch wenn es
mittlerweile in Europa mit der spanischen Firma
LifeLength ein Unternehmen gibt, bei dem
Privatpersonen ihre Telomerlängen bestimmen
lassen können (www.lifelength.com). „Die prognostische
Aussagekraft der zu erwartenden
Ergebnisse wird allerdings eher gering sein“,
betont der Altersforscher aus Jena, „denn zusätzlich
zu dem noch fehlenden Zusammenhang
zwischen Telomerlänge und Lebenserwartung
können wir davon ausgehen, dass die
Telomere nicht der alleinige Grund für unseren
Alterungsvorgang sein werden.“
Durchaus machbar sind allerdings bereits
statistische Berechnungen zur Telomerverkürzung
durch bestimmte Umwelteinflüsse. So ermittelte
eine in den USA durchgeführte Studie
auf dieser Basis zum Beispiel, dass durch das
Rauchen einer Zigarettenpackung pro Tag pro
Zellteilung zusätzlich fünf Basenpaare verloren
gehen, was letztendlich zu einer verminderten
Lebenserwartung von durchschnittlich 7,4 Jahren
umgerechnet wurde [13, 14]. Dabei wurden
Veränderungen in den Telomerlängen durch
unterschiedlichste Umwelteinflüsse nicht nur
bei Erwachsenen, sondern auch bereits bei Kindern
und Jugendlichen beobachtet. Kinder und
Jugendliche mit einer Geschichte von Trauma
und Stress wiesen signifikant verkürzte Telomere
in Leukozyten auf [15]. Ein ähnliches Bild
zeigte sich auch bei fettleibigen Mädchen und
Jungen. Im Vergleich zu ihren normalgewichtigen
Alters- und Geschlechtsgenossen hatten
auch sie signifikant verkürzte Leukozyten-Telomere
[16, 17]. Im Hinblick auf die Lebenserwartung
wurde für diese Kinder eine durchschnittliche
Abnahme von 8,8 Jahren kalkuliert.
Epidemiologisch fundierte Ergebnisse werden
aber frühestens in einigen Jahrzehnten zu
erwarten sein, betont Hartmann, da erst dann
ausreichend relevante Daten vorliegen würden.
Bekannt ist allerdings, dass „aus adipösen Kindern
häufig adipöse Erwachsene werden und
diese wiederum erhöhte Risiken für medizinische
Probleme wie Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörungen
und Typ-2-Diabetes im Vergleich
zu Normalgewichtigen aufweisen. Diese
Menschen sind mit einer höheren Wahrscheinlichkeit
von potenziell lebensbedrohlichen Ereignissen
wie Schlaganfall oder Herzinfarkt
betroffen“, macht PD Dr. Martin Schlaud, Leiter
des Fachgebiets „Gesundheit von Kindern
und Jugendlichen, Präventionskonzepte“ des
Robert Koch-Instituts in Berlin, deutlich. Ob
auch beim Menschen ein direkter Zusammenhang
zwischen Adipositas, Telomerlänge, Gesundheit
und Alterung bestehen könnte oder
ob allein die mit einer Adipositas assoziierten
Folgeerkrankungen sich möglicherweise auf
eine verringerte Lebenserwartung auswirken,
muss noch weiter untersucht werden. Diese
Frage stellt sich auch deshalb, weil „in Deutschland
jedes sechste bis siebte Kind übergewichtig
ist, wobei die Häufigkeit von Übergewicht
im Untersuchungszeitraum von 2003 bis 2006
im Vergleich zum Referenzzeitraum (1985 bis
1999) um die Hälfte gestiegen ist. Bei Jugendlichen
ab 14 Jahren hat sich die Adipositaspräva-
23
Abbildung 2:
Entwicklung der
Telomerlängen in
Abhängigkeit vom
Alter
Vergleichend untersucht
wurden die
Telomerlängen von
naiven und aktivierten
CD4+-T-Zellen des
peripheren Blutes bei
Personen unterschiedlichen
Alters;
bp/Jahr gibt den
durchnittlichen Verlust
an Basenpaaren
pro Jahr an.
Quelle: Erika Heil/
art for biomed,
modifiziert nach [9]
Telomere
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Telomere
lenz verdreifacht“, fasst der Berliner Mediziner
und Epidemiologe die Ergebnisse der KiGGS-
Studie zusammen. Ähnliche Entwicklungen
wurden und werden auch aus anderen Industrienationen
beobachtet, auch im Bezug auf andere
Zivilisationskrankheiten. Auf Basis dieser
Entwicklungen postulierten Wissenschaftler
aus den USA die Hypothese, dass sich die seit
Jahrzehnten beobachtete kontinuierliche Erhöhung
der durchschnittlichen Lebenserwartung
in der Zukunft nicht nur verlangsamen, sondern
eventuell sogar umkehren werde [18, 19].
Soweit würde Schlaud allerdings nicht gehen,
da die durchschnittliche Lebenserwartung von
einer Vielzahl von Aspekten beeinflusst wird
und sich nach wie vor positiv entwickelt. Dazu
gehört unter anderem auch, dass die Telomerlänge
nicht nur negativ, sondern auch positiv
durch unterschiedliche Umweltfaktoren beeinflussbar
scheint, zum Beispiel durch ballaststoffreiche
Ernährung und Bewegung [20, 21].
Für den Menschen fehlen noch Daten
Neben der Erhebung fundierter epidemiologischer
Daten für den Menschen formuliert
Hartmann ein weiteres wichtiges Ziel für die
Zukunft der Telomerforschung: Es müssen die
molekularen Vorgänge aufgedeckt werden,
durch die die Telomerlängen unabhängig von
den Telomerasen beeinflusst werden. „Wichtiger
Ansatzpunkt könnte dabei der Einfluss von
oxidativem Stress auf die DNA sein“, erklärt
Hartmann unter anderem mit Bezug auf die Ergebnisse
einer Forschgruppe in Newcastle [22].
Oxidativer Stress schadet der DNA, wodurch
sich Schäden in der Telomerregion ansammeln
könnten, da diese nicht von der intrinsischen
DNA-Reparatur erfasst wird. Als Konsequenz
könnten die Bindungsfähigkeit des Shelterin-
Komplexes oder aber die Telomeraseaktivität
eingeschränkt sein, was zu einer beschleunigten
Verkürzung und damit früherer Alterung
führen könne. Von einer Zugabe von Telomerasen
zur Telomerverlängerung, wie kürzlich
in der Presse vorgeschlagen, rät der Jenaer Wissenschaftler
übrigens entschieden ab, zeigen
doch 85 Prozent aller Krebszellen eine abnormal
erhöhte Telomeraseaktivität. Bis zum molekularbiologischen
„Anti-Aging“ scheint es also
noch eine Weile hin. Und grundsätzlich sollte
man vielleicht eine andere Volksweisheit nicht
aus den Augen verlieren, denn „den Wert eines
Menschenlebens bestimmt nicht seine Länge,
sondern seine Tiefe“.
Literatur
1. Shammas MA: Telomeres, lifestyle, cancer, and aging.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011; 14(1): 28-34
2. Blackburn EH et al.: A tandemly repeated sequence at
the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA
genes in Tetrahymena. J Mol Biol. 1978; 120(1): 33-53
3. Moyzis RK et al.: A highly conserved repetitive DNA
sequence, (TTAGGG)n, present at the telomeres of human
chromosomes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;
85(18): 6622-6626
4. Oeseburg H et al.: Telomere biology in healthy aging
and disease. Pflugers Arch. 2010; 459(2): 259-268
5. Graakjaer J et al.: The pattern of chromosome-specific
variations in telomere length in humans is determined
by inherited, telomere-near factors and is maintained throughout
life. Mech Ageing Dev. 2003; 124(5): 629-640
6. Hunt SC et al.: Leukocyte telomeres are longer in African
Americans than in whites: the National Heart,
Lung, and Blood Institute Family Heart Study and the
Bogalusa Heart Study. Aging Cell. 2008; 7(4): 451-458
7. de Lange T: Shelterin: the protein complex that shapes
and safeguards human telomeres. Genes Dev. 2005;
19(18): 2100-2110
8. Harley CB et al.: Telomeres shorten during ageing of
human fibroblasts. Nature. 1990; 345(6274): 458-460
9. Rufer N et al.: Telomere fluorescence measurements in
granulocytes and T lymphocyte subsets point to a high
turnover of hematopoietic stem cells and memory T cells
in early childhood. J Exp Med. 1999; 190(2): 157-167
10. Rudolph KL et al.: Longevity, stress response, and cancer
in aging telomerase-deficient mice. Cell. 1999; 96(5):
701-712
11. Heidinger BJ et al.: Telomere length in early life predicts
lifespan. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109(5):
1743-1748
12. Martin-Ruiz C et al.: Assessment of a large panel of
candidate biomarkers of ageing in the Newcastle 85+
study. Mech Ageing Dev. 2011; 132(10): 496-502
13. Blasco MA et al.: Telomere shortening and tumor formation
by mouse cells lacking telomerase RNA. Cell.
1997; 91(1): 25-34
14. McGrath M et al.: Telomere length, cigarette smoking,
and bladder cancer risk in men and women. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev. 2007; 16(4): 815-819
15. Tyrka AR et al.: Childhood maltreatment and telomere
shortening: preliminary support for an effect of early
stress on cellular aging. Biol Psychiatry. 2010; 67(6):
531-534
16. Buxton JL et al.: Childhood obesity is associated with
shorter leukocyte telomere length. J Clin Endocrinol
Metab. 2011; 96(5): 1500-1505
17. Lee M et al.: Inverse association between adiposity and
telomere length: The Fels Longitudinal Study. Am J
Hum Biol. 2011; 23(1): 100-106
18. Farzaneh-Far R et al.: Association of marine omega-3
fatty acid levels with telomeric aging in patients with
coronary heart disease. JAMA. 2010; 303(3): 250-257
19. Werner C et al.: Physical exercise prevents cellular
senescence in circulating leukocytes and in the vessel
wall. Circulation. 2009; 120(24): 2438-2447
20. Lee JM et al.: Getting heavier, younger: trajectories of
obesity over the life course. Int J Obes (Lond). 2010;
34(4): 614-623
21. Daniels SR: The consequences of childhood overweight
and obesity. Future Child. 2006; 16(1): 47-67
22. Tchkonia T et al.: Fat tissue, aging, and cellular senescence.
Aging Cell. 2010; 9(5): 667-684
23. Knippers R: Molekulare Genetik. 9. Aufl. Thieme Verlag,
Stuttgart 2006
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Molekulare Grundlagen der Telomerverkürzung
Das Endproblem der Replikation – und seine Lösung!
Ursache für das sogenannte Endproblem bei der Replikation linearer Chromosomen ist zum einen die
DNA-Polymerase und zum anderen die Tatsache, dass die Stränge der DNA-Doppelhelix antiparallel
zueinander ausgerichtet sind, d.h., dass ein Elternstrang in 3’é5’ und der andere in 5’é3’ Richtung
verläuft (Abbildung unten). Während der semikonservativen Replikation muss also von der dafür
verantwortlichen DNA-Polymerase je ein Tochterstrang mit entgegengesetzter Ausrichtung zu dem jeweiligen
Elternstrang synthetisiert werden. Als Startpunkt für eine jede Verdopplung dienen der DNA-
Polymerase dabei kurze RNA-Stücke, die von dem Enzym RNA-Polymerase (auch Primase) synthetisiert
werden. Allerdings kann die DNA-Polymerase nur Nucleotide in 5’é3’-Richtung verknüpfen, da
sie zur Verlängerung einer Nukleinsäurekette eine freie Hydroxylgruppe am dritten Kohlenstoffatom
der Glucose benötigt. Somit könnte eigentlich nur zu dem 3’é5’-Elternstrang ein passender antiparalleler
Tochterstrang synthetisiert werden. Damit auch der zweite Elternstrang repliziert wird, findet
die Replikation an diesem Strang diskontinuierlich statt, d.h., dass entlang des 5’é3’-Elternstranges
wiederholt Primer für die DNA-Polymerase synthetisiert werden, von denen aus sie mit der Synthese
des Tochterstranges beginnen kann. Während also für den 3’é5’-Elternstrang ein einzelner Primer
ausreicht, damit der gesamte Strang kontinuierlich repliziert wird, wird der 5’é3’-Elternstrang nur
stückchenweise (diskontinuierlich) mithilfe von multiplen Primern verdoppelt. Später werden diese
RNA-Stücke durch spezifische Exonukleasen herausgeschnitten und durch DNA ersetzt, wobei die
bereits neu synthetisierten DNA-Stücke als Startpunkt für die DNA-Polymerase dienen. Problematisch
wird dies nur ganz am Ende eines DNA-Einzelstranges, wie Abbildung D verdeutlicht, sodass
es folglich bei jeder Replikation zu einer Verkürzung der DNA kommt. Damit bei diesen fortschreitenden
Verkürzungen keine wichtige DNA-Information verloren geht, gibt es die hochrepititiven Telomersequenzen
an den
Enden der Chromosomen,
deren progressiver
Verlust als eine Art
„Bauernopfer“ von der
Natur eingeplant wurde.
Darüber hinaus
besitzen einige Zellen
im Körper mit der
Telomerase ein spezifisches
Enzym, das
die Telomere verlängern
kann. Zellen mit
hoher Telomeraseaktivität
sind Keimbahnzellen,
hämatopoetische
Stammzellen
sowie eine Vielzahl
von Krebszellen. Aber
auch die Fähigkeit
der Telomerase ist begrenzt
und kann den
Telomerabbau in den
meisten Zelltypen
nicht ewig aufhalten.
Telomere
Quelle: modifiziert nach
[23]
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