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Thromboseprophylaxe mit NMH bei Dialyse-
Patienten
EIN ÜBERBLICK ÜBER DIE STUDIENDATEN VON SAGEDAL UND HARTMANN
Ursprünglich wurden zur Thromboseprophylaxe
bei Hämodialyse oder Hämofiltration
unfraktionierte Heparine (UFH)
eingesetzt. In den vergangenen zehn
Jahren haben die niedermolekularen Heparine
(NMH) UFH jedoch mehr und mehr
verdrängt. SAGEDAL und HARTMANN
haben die Studiendaten zur Wirksamkeit
und Sicherheit von NMH bei diesem Patientengut
aus den Jahre 1985 bis 2003
zusammengefasst.
Während der Hämodialyse bzw. -filtration findet
eine Aktivierung der Gerinnungsfaktoren
und der Thrombozyten statt, sobald das Blut
mit der Oberfläche der Schläuche und Filter
im extrakorporalen Kreislauf in Kontakt
kommt. Eine Antikoagulation ist daher in dieser
Zeit unerlässlich, um eine Blutgerinnung
zu vermeiden. In den letzten Jahren werden
hierfür verbreitet NMH verwendet.
Niedermolekulare Heparine bieten gegenüber
den UFH einige Vorteile: Das relative Molekulargewicht
der NMH liegt zwischen 2,5 und
6,5 kDa. Ihre Halbwertszeit ist zwischen zweibis
dreimal länger als die von UFH nach i.v.-
Infusion. Dies ermöglicht eine einzelne Bolusgabe
zu Beginn der Hämodialyse. Die NMH
binden an Antithrombin und beschleunigen
den inhibitorischen Effekt des Antithrombins
auf den Faktor Xa und – in geringerem Ausmaß
– auf den Faktor IIa. Das Anti-Xa/Anti-
IIa-Verhältnis ist daher unter NMH größer als
unter UFH.
Die verschiedenen niedermolekularen Heparine
unterscheiden sich in ihrem Molekulargewicht.
Sie differieren folglich hinsichtlich
ihrer Anti-Xa-/Antithrombin- und pharmakokinetischen
Eigenschaften. Konsequenterweise
dürfen die Studienergebnisse daher nicht
ohne weiteres von einer Substanz auf die
andere übertragen werden. Im Vergleich zu
UFH interagieren NMH weniger mit Thrombozyten
und Gefäßwänden.
In einigen Studien war zu beobachten, dass
die mit NMH behandelten Patienten weniger
Blutzell-Transfusionen benötigten. Außerdem
war das Risiko einer HIT II, also einer Heparininduzierten
Thrombozytopenie, unter NMH
geringer. Untersucht wurde in diversen Studien
auch der Effekt von UFH und NMH auf
die Serum-Lipidspiegel. Dabei zeigte sich,
dass die Gabe von NMH die Blutfettwerte
positiv beeinflusst. Ein Zusammenhang hinsichtlich
einer Reduktion kardiovaskulärer
Erkrankungen bei Hämodialyse-Patienten
konnte jedoch nicht hergestellt werden.
Zusätzlich zu den beschriebenen Vorteilen
führt die Gabe von NMH im Vergleich zu UFH
zu einer Erniedrigung der Kalium-Spiegel bei
Hämodialyse-Patienten. Dies ist klinisch bedeutungsvoll,
da Hyperkaliämie ein generelles
Problem bei diesem Patientengut darstellt.
Insgesamt wurden in dem beschriebenen Zeitraum
(1985 bis 2003) 34 Studien zu diesem
Thema durchgeführt, davon 13 mit einem randomisierten
Crossover-Design und zehn mit
nicht-randomisiertem Crossover; sechs Studien
wurden randomisiert durchgeführt. In insgesamt
16 der 34 Studien wurde das NMH
Dalteparin verwendet; Nadroparin erhielten
die Patienten in sieben, Tinzaparin in fünf
und Enoxaparin in drei Untersuchungen;
schließlich wurden in weiteren zwei Studien
Reviparin und in einer Logiparin eingesetzt.
Effektivität der NMH-
Thromboseprophylaxe bei
Dialyse-Patienten
In der überwiegenden Anzahl der Studien
wurde der antikoagulatorische Effekt der
Prophylaxe anhand der Gerinnselbildung im
extrakorporalen Kreislauf bestimmt.
Die antikoagulatorische Wirksamkeit von
NMH und UFH kann nach den vorliegenden
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Untersuchungsergebnissen als gleichwertig
bezeichnet werden. Allerdings wurde in nur
neun der Studien angegeben, dass Patienten,
die zusätzlich zur Heparin-Prophylaxe auch
eine orale Antikoagulation (OAK) erhielten,
aus den Auswertungen ausgeschlossen wurden.
Eine begleitende OAK würde aber eine
entscheidende Rolle spielen, da der Einsatz
von Warfarin oder Aspirin sich natürlich auf
die Blutgerinnung auswirkt und möglicherweise
eine Reduktion der NMH-Dosis erlaubt.
Dies bleibt jedoch weiteren Untersuchungen
vorbehalten.
Die Sicherheit der NMH-
Prophylaxe
Die Sicherheit der Thromboseprophylaxe
wurde anhand der Blutungsereignisse (18
Studien) oder der Kompressionszeiten an den
Punktionsstellen (11 Studien) ermittelt.
Folgende sichere Dosierungen wurden für
Dalteparin ermittelt: In früheren Studien
wurde stets eine Bolusgabe zu Beginn der
Dialyse zusätzlich zu einer kontinuierlichen
Infusion verabreicht. In den letzten Jahren
wird jedoch vermehrt davon berichtet, dass
eine alleinige Bolusgabe von Dalteparin zu
Beginn ausreicht. Für eine vierstündige
Dialyse wird eine Dosis von 70 I.E./kg KG
empfohlen. Für eine fünf- bis sechsstündige
Dialyse sind 5.000 I.E. erforderlich.
Die meisten Autoren gehen davon aus, dass
eine Plasma-Anti-Xa-Aktivität von 0,4 bis 0,5
ausreicht, um eine Koagulation zu verhindern.
Die Korrelation zwischen dem Plasma-Anti-Xa-
Spiegel und der Gerinnbarkeit des Blutes ist
bereits in mehreren Studien belegt worden. In
drei der insgesamt 34 Studien wurden auch
Patienten mit Hämofiltration behandelt. Auch
sie konnten erfolgreich mit einer Bolusgabe
Dalteparin plus Infusion behandelt werden.
NMH-Prophylaxe bei CRRT
Bei manchen Intensivpatienten ist eine CRRT
(continous renal replacement therapy) besser
geeignet als eine Hämodialyse. Gerade dieses
Patientengut unterliegt jedoch einem erhöhten
Blutungsrisiko auf Grund offener Wunden,
Operationswunden, Sepsis, Verbrauchskoagulopathie,
Leberinsuffizienz, Gerinnungsstörung
oder Thrombozytopenie. Die Antithrombin-Spiegel
sind bei Intensivpatienten
mit Sepsis oder anderen Ursachen einer systemischen
Entzündung oft erniedrigt. Dies begünstigt
die Blutgerinnung und vermindert
die Lebensdauer der Filter, und zwar häufig
trotz adäquater Antikoagulation (gemessen
an der aPPT oder Anti-Xa-Aktivität). Um die
Thrombosebildung bei den Betroffenen zu
verhindern, stehen unterschiedliche Ansätze
zur Debatte. Bezüglich des Einsatzes von NMH
zur Thromboseprophylaxe bei CRRT-Patienten
gibt es bisher nur sehr wenige Daten. Die vorliegenden
Ergebnisse deuten aber darauf hin,
dass sich NMH auch für diese Indikation eignen.
Fazit
Grundsätzlich verfügen die NMH über
einige potenzielle Vorteile gegenüber UFH.
Die meisten Erkenntnisse zur Thromboseprophylaxe
bei Hämodialyse liegen mit
„Single-Bolus“-Gaben von Dalteparin,
Nadroparin, Enoxaparin und Tinzaparin vor.
Die Studien weisen darauf hin, dass NMH
zur Thromboseprophylaxe bei diesen Patienten
wirksam und sicher sind. Die Daten
beziehen sich zum überwiegenden Anteil
auf Dalteparin (16 von 34 Studien).
Literatur: Sagedal S, Hartman A: Low Molecular Weight
Heparins as thromboprophylaxis in patients undergoing
hemodialysis / hemofiltration or continous renal replacement
therapies. Eur J Res 9 (2004) 125-130