Ausbeute - Refa-chemie.de

Qualität und Ausbeute mit Six Sigma nachhaltig steigern
Ein Beispiel aus der Pharmaproduktion
Präsentation auf der Refa-Fachtagung
22. November 2006, Dr.-Ing. Sven Wedemeyer

Pharma-Produktion in Darmstadt
• Concor ®
Herz-Kreislaufpräparat
• Glucophage ®
Orale Diabetesbehandlung
• Euthyrox ®
Schilddrüsenmedikament
• Nasivin ®
Schnupfenmittel
Tablettenproduktion
Die Pharma-Produktion erfolgt unter dem Qualitätsstandard GMP
(Good Manufacturing Practices).
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 2

Wegweiser
• Die Beschreibung der Ausgangssituation
• Die schnelle Lösung
• Die Ziele des Projektes
• Die Durchführung
• Die Ergebnisse
• Der Nutzen
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 3

Problembeschreibung
Das Produkt ist massenmäßig das größte Produkt im Betrieb. Im Jahre 2004
wurden ca. 564 t Tabletten hergestellt, in 2005 (1-8) 197 t.
Die Ausbeute betrug:
in 2004: 93,3 %
in 2005 (1-8): 91,8 %
(Zielvorgabe: 95,0 %)
ca. 110.000 €
ca. 60.000 €
In 2005 wurden 95 Chargen aus Frankreich reklamiert, da die Verpackung
in Blister immer wieder stoppte. Ursachen waren gedeckelte und gebrochene
Tabletten respektive deren Bruchstücke.
ca. 300.000 €
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 4

Schnelle Lösung
• Alle Chargen werden 100 %
optisch kontrolliert.
Keine Bruchstücke in den
abgelieferten Chargen.
Keine Reklamationen mehr.
Ausbeute sinkt weiter.
Ursache wird nicht gefunden
und kann nicht beseitigt werden.
Kostenträgerspitzen steigen
durch nicht kalkulierte optische
Kontrolle.
Kostenträgerspitzen von ca. 2500 € pro Charge
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 5

Zielvorgaben
1. Die Ausbeute, der in den ersten 3 Monaten 2006 von Pha F2
abgelieferten Chargen, soll mindestens 95,0 % sein.
2. Es ist keine 100 % Kontrolle aller Teil-Chargen mehr notwendig
am Ende der „Control“-Phase.
3. Nicht mehr als 3 gebrochene und/oder gedeckelte Tabletten pro
Teil-Charge (300.000 Tabletten)
• in der 20 tägigen „Control“-Phase (100 % Kontrolle aller Teil-
Chargen) und
• in der abgelieferten Chargen der ersten 3 Monate 2006 (basierend
auf der 100 % Kontrolle jede 2. Teilcharge)
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 6

Zielvorgaben
4. Ab 2006 keine berechtigten Reklamation aus Frankreich wegen
gedeckelter oder gebrochener Tabletten.
(berechtigt: ≥ 3 gedeckelte oder gebrochene Tabletten pro Teil-
Charge)
5. Die Fehlerbewertung der Stichprobe ist repräsentativ für
tatsächliche Fehlerzahl der Charge.
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 7

Die DMAIC Kette und Tools 1
Define Measure Analyse Improve Control
Projekt Charter
SIPOC
Tool 1: VoC -> CTQ
Tool 2: Output-Messgrößenmatrix
Auswerten der Output-Daten
Ursachenwirkungsdiagramm / FMEA
Prozess- und Datenanalyse
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 8

Die DMAIC Kette und Tools 2
Define Measure Analyse Improve Control
Ursachenwirkungsdiagramm / FMEA
Prozess- und Datenanalyse
Liste potentieller Lösungen
Risikoanalyse
Implementierungsplan
Kontrollplan
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 9

Define
Prozessdarstellung
S
Lieferant
Darstellung des Prozesses verwogen aus der Hubschrauberperspektive
Gemeinsames Verständnis im Team und mit dem Sponsor
Fokussierung des Projektes
Identifizieren des Kunden
I
API
P
Rohstoffe
Granulierlsg.
ansetzen
Rohstoffe
granulieren
Granulat
sieben
Granulat
mischen
PREMI
tablettieren
Kerne
lackieren
Lackierte
Tabletten
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 10
O
Filmtabletten
C
Verpacker

Define
Tool 1: CTQ/CTB-Matrix
Übersetzen der Kundenanforderungen in
messbare Kriterien.
VOC/VOB (die Stimme des Kunden) Kernaussage CTQ/CTB (Critical to Quality/Business)
Die Ausbeute, der in den ersten 3
Monaten 2006 von Pha F2 abgelieferten
Chargen, soll mindestens 95,0 % sein
Es ist keine 100 % Kontrolle aller
Teilchargen mehr notwendig
Nicht mehr als 3 gebrochene und/oder
gedeckelte Tabletten pro Teil-Charge
(300.000 Tabletten)
Ab 2006 keine berechtigten Reklamation
aus Frankreich wegen gedeckelter oder
gebrochener Tabletten.
Die Fehlerbewertung der Stichprobe ist
repräsentativ für tatsächliche Fehlerzahl
der Charge.
Die Höhe der Tabletten entspricht der
Spezifikation
Ausbeute Gesamtausbeute der Charge > 95,0 %
Was sagt FBL mein nach Coating Kunde
ist in Ordnung
Qualität
(Siehe SOP QUK 0070)
Was sagt mein Geschäft
Qualität
Anzahl der defekten Tabletten im Ausschuss einer
Teilcharge ist kleiner 4
Qualität Anzahl der Reklamationen aus Frankreich wg. Bruch ist 0*
Wie setze ich das in
messbare Kriterien um
Qualität
Qualität
Korrelation aus FBL nach dem Coating und Ausschuss ist
größer 95 %
Höhe der Tabletten liegt zwischen 6,3 und 6,9 mm
SOP QUK 0070 wird gerade für Merck
überarbeitet. Die SOP sagt, dass kritische
Fehler mit einer Wahrscheinlichkeit von
maximal 0,01 % auftreten dürfen.
* gemeint sind berechtigte Reklamationen, berechtigt
muss noch definiert werden. Zur Zeit sind mehr als 3
Tabletten eine berechtigte Reklamation
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 11

Measure
Tool 2: Output-Messgrößen-
Matrix
Verknüpfen der kritischen Kundenanforderungen
mit den Outputgrößen ...
CTQs
Gesamtausbeute
Ausbeute Granulation
Ausbeute Tabletierung
Ausbeute nach der
optischen Kontrolle
Outputmessgrössen
FBL nach dem Coating
(Stichprobe)
FBL nach Sortierung
(Stichprobe)
Anzahl der Defekte in der
Aussortierung
Reklamationen aus
Frankreich
Gesamtausbeute der Charge > 95,0 % 9 1 3 9 3 1 9 0 0
FBL nach Coating ist in Ordnung (Siehe SOP QUK 0070 1 0 1 1 9 0 3 0 0
Anzahl der defekten Tabletten im Ausschuss einer Teilcharge i 1 0 1 1 9 1 9 0 0
Anzahl der Reklamationen aus Frankreich wg. Bruch ist 0* 0 0 0 0 0 1 0 9 0
Korrelation aus FBL nach dem Coating und Ausschuss ist größ 0 0 0 0 9 0 9 0 0
Höhe der Tabletten liegt zwischen 6,3 und 6,9 mm 0 0 0 0 0 0 0 0 9
Summe 11 1 5 11 30 3 30 9 9
Bewertung des Zusammenhangs:
Hinweis zur Bearbeitung:
9: stark Rot und fett markierte Messgrößen werden aufgrund der geringen Punktzahl nicht erhoben und analysiert.
5: mittel
1: schwach
0: kein
Labor
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 12

Measure
Auswerten
• Operationale Definition der Messgrößen
• Mess-Systemanalysen (Gage R&R)
• Stichprobengröße abschätzen oder berechnen
• ⇒ Daten aufnehmen und auswerten.
• Prozessfähigkeit: Cp, Cpk
• Fehlerraten: DPMO, ppm
• Statistische Kenngrößen: Mittelwert, Standardabweichung
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 13

Analyse
Finden der Ursachen
y y y
y
y
x
x x
x
x
Prozessanalyse
x
x
x
x
Datenanalyse
x
Viele mögliche
Ursachen finden.
Measure
Analyse
Mögliche Ursachen überprüfen.
• Expertenbefragungen
• Hypothesentests
• Versuche (Design of Experiments)
x
x
x
Finden der wenigen und wichtigen
Stellschrauben (Kernursachen)
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 14

Analyse
Fischgrätediagramm
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 15

Analyse
Kernursachen
Granulat wird nicht gleichmäßig verwirbelt
und deshalb nicht richtig getrocknet.
Teilchargen haben unterschiedliche
Feuchtigkeiten
Alte Tablettenpresse war nicht (mehr)
geeignet.
Regelung der Pressenparameter und der
Befeuchtung ist nicht einheitlich und sehr
komplex.
Tabletten werden zwischen Trommel und
Entleerschuh zerstört.
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 16

Improve
Lösungen auswählen
Für alle Prozessstufen wird ein Soll-Prozess festgelegt,
der sowohl auf Best-Practice-Sharing, der Datenanalyse
und den Ergebnissen des DoE beruht.
Damit die Granulateigenschaften verbessert wird, ist eine
zusätzliche Zwischenreinigung in der Granulation am
DIOSNA und im Wirbelschichttrockner eingeführt worden.
Für den Bereich der Tablettierung wird eine Regelung der
Produktfeuchte vorgegeben.
Der Entleerschuh des Film-Coaters wird geändert.
Die Mitarbeiter werden in dem neuen Prozess geschult.
Kontrollkarten werden eingeführt, um Trends frühzeitig zu
erkennen und um auf Ausreißer rechtzeitig reagieren zu
können.
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 17

Improve
Kontrollkarten
• Einführen von Kontrollkarten in allen
Abteilungen, ...
– um Mitarbeiter einzubinden und ihrem Wunsch
nach schnellerer Rückmeldung gerecht zu
werden.
– um Trends möglichst früh zu erkennen und
rechtzeitig Maßnahmen ergreifen zu können.
– um vom „Spezifikationsdenken“ hin zum
„Prozessdenken“ zu kommen.
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 18

Control
Prozessverbesserung
• Die Optimierung erfolgte in 3 Schritten:
• Phase 1: Neue Presse und Änderung der Reinigung in der Granulation
• Phase 2: Einführung der Kontrollkarten
• Phase 3: Einführung des Soll-Prozesses und Änderung am Film-Coater
• Zum Vergleich ist die Phase 0: Vor Start des Projektes ebenfalls
dargestellt.
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 19

Control
Ausbeute der Chargen
Phase 0 Phase 1 Phase 2 Phase 3
Ausbeute der Chargen
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
34315
1
34469
1
34912
1
35937
37287
37324
Charge
1
91,3 % 93,7 % 94,1 % 94,7 %
38068
38178
1
38333
1
38794
_ UC L=1,0191
X=0,9470
LC L=0,8748
Phase 0 Phase 1 Phase 2 Phase 3
1
0,60
1
Moving Range
0,45
0,30
0,15
0,00
34315
34469
1
1
34912
1
35937
37287
37324
Charge
1
1
38068
38178
1
1
38333
1
38794
__ UC L=0,0886
MR=0,0271
LC L=0
Ausbeute bezogen auf die maximal theoretische Ausbeute
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 20

Control
Defekte in der Stichprobe
Anzahl der Defekte in der Stichprobe
120
90
60
30
0
Phase 0 Phase 1 Phase 2 Phase 3
1
1 1
1
1
26,3 3,8 4,7 10,3
1
1 1
1
1
1 1
1
1
1 1
1
1
1 1 1 1 1
11 1
1
1 1
1
1
1
1
1 1
1
1 11 111 1
34315
34470
35042
36200
37291
37325
Charge
37637
38093
38329
38791
UC L=28,0
_
X=10,3
LC L=-7,3
Phase 0 Phase 1 Phase 2 Phase 3
1
120
1
Moving Range
90
60
30
0
1
1
1
1 1 1
1
1
1
1
1
1 1 1
1
1 1
1 11 1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
__
UC L=21,7
MR=6,6
LC L=0
34315
34470
35042
36200
37291
37325
Charge
37637
38093
38329
38791
Anzahl der defekten Tabletten in einem Muster von 2500 Tabletten
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 21

Control
Kritische Defekte
Kritische Defekte in der T eilcharge
600
450
300
150
0
34315
Phase 0 Phase 1 Phase 2
34331
1
1
34800
1
35937
52,2 27,0 1 1,9
1
1
36206
37286
Charge
37308
37318
37490
38298
1
_ UCL=9,1
X=1,9
LC L=-5,2
600
Phase 0 Phase 1 Phase 2
Moving Range
450
300
150
1
1
1
11
1
11
0
34315
34331
34800
35937
36206
37286
Charge
37308
37318
37490
38298
1
__ UCL=8,8
MR=2,7
LC L=0
Anzahl der Tabletten mit kritischen Defekten in einer Teilcharge von ca. 300.000 Tabletten
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 22

Control
Zielerreichung
1. Die Ausbeute, der in den ersten 3 Monaten 2006 von Pha F2
abgelieferten Chargen, soll mindestens 95,0 % sein.
– IST: 94,7 % (ohne VISITAB 95,7 %)
2. Es ist keine 100 % Kontrolle aller Teil-Chargen mehr notwendig
am Ende der „Control“-Phase.
– IST: keine Kontrolle mehr notwendig
3. Nicht mehr als 3 gebrochene und/oder gedeckelte Tabletten pro
Teil-Charge (300.000 Tabletten)
• in der 20 tägigen „Control“-Phase (100 % Kontrolle aller Teil-
Chargen) und
• in der abgelieferten Chargen der ersten 3 Monate 2006 (basierend
auf der 100 % Kontrolle jede 2. Teilcharge)
- IST: Im Mittel 1,9 kritische Defekte pro 300.000 Tabletten
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 23

Control
Zielerreichung
4. Ab 2006 keine berechtigten Reklamation aus Frankreich wegen
gedeckelter oder gebrochener Tabletten.
(berechtigt: ≥ 3 gedeckelte oder gebrochene Tabletten pro Teil-
Charge)
– IST: Kann erst im März 2007 bewertet werden
5. Die Fehlerbewertung der Stichprobe ist repräsentativ für
tatsächliche Fehlerzahl der Charge.
- IST: Fehlerbewertung ist geeignet
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 24

Im Projekt haben wir Six Sigma
erfolgreich angewendet.
Sehr Robusten Prozess
Wir haben seit April keine Chargen mit gebrochenen Tabletten!
Wenn wir abgelaufene Ränder oder gedeckelte Tabletten hatten, konnten wir die
Ursache ermitteln und abstellen.
Verbesserte Ausbeute
Die Ausbeute ist im Schnitt um 4 %-Punkte gestiegen. (Im September 97 %)
Veränderung in der Einstellung der Mitarbeiter
Fehlerursachen kennen, nicht nur das Problem beheben.
Bereitschaft neue Techniken anzunehmen.
Finanzieller Erfolg seit April
500.000 €
22.11.2006 Dr. S. Wedemeyer Seite 25