Biochemie-Seminar 16 - wilmnet.de
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Biochemie-Seminar 16 Biochemie-Seminar 16 – Hormone2 Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno Verweise mit [L] beziehen sich auf „Biochemie und Pathobiochemie“ von Löffler, Petrides, Heinrich in 8. Auflage. [H] bezieht sich auf „Biochemie des Menschen“ von Horn in Auflage3. [DR] steht für „Duale Reihe Biochemie“ von Rassow, Netzer, Hauser, Deutzmann in Auflage 2. Katecholamine: Adrenalin und Noradrenalin von Ferdi Allgemeine Informationen - Sind Aminogruppen enthaltende Derivate des 1,2-Dihydroxybenzols - Werden im Nebennierenmark gebildet ( NNM ist Abkömmling eines sympathischen Ganglions, das Axone verloren hat) - 80% Adrenalin und 20% Noradrenalin in Blut abgeben = Hormon - Noradrenalin auch im Sympathikus in synaptischen Endköpfen der adrenergen Neuron gebildet = Neurotransmitter - Werden zur Stoffwechsel/ -Durchblutungsanpassung zusätzlich zu Insulin und Glucagon bei körperlicher Belastung eingeschaltet - Essentiell für die Bewältigung von Stress-Situationen und schwerer körperlicher Arbeit Biosynthese der Katecholamine „Ausgangspunkt für die Katecholaminbiosynthese ist die Aminosäure Tyrosin, welche aus der Nahrung stammt oder in der Leber aus Phenylalanin synthetisiert worden ist.“ - Tyrosin wird durch die Tyrosin-Hydroxylase zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin ( Dopa) umgewandelt o Geschwindigkeitsbestimmender Schritt o Molekularer Sauerstoff als Cosubstrat notwendig o 1 0 2 – Atom wird in aromatischen Ring eingeführt , das andere zu H 2 0 reduziert o Tetrahydrobiopterin als Cofaktor benötigt o Wird zu Dihydrobiopterin oxidiert und anschließend durch Reduktion mit NAD(P)H (NADH bevorzugt) regeneriert [L], S. 828, Abb. 26.16 - 1 -
- Seite 2 und 3: Biochemie-Seminar 16 - Hormone2 Era
- Seite 4 und 5: Molekulare Wirkmechanismen der Kate
- Seite 6 und 7: Biochemie-Seminar 16 - Hormone2 Era
- Seite 8 und 9: Insulin-Sekretion Biochemie-Seminar
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- Seite 22: hormonelle Regulation des Calcium-S
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong><br />
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
Verweise mit [L] beziehen sich auf „<strong>Biochemie</strong> und Pathobiochemie“ von Löffler, Petri<strong>de</strong>s, Heinrich in<br />
8. Auflage. [H] bezieht sich auf „<strong>Biochemie</strong> <strong>de</strong>s Menschen“ von Horn in Auflage3. [DR] steht für<br />
„Duale Reihe <strong>Biochemie</strong>“ von Rassow, Netzer, Hauser, Deutzmann in Auflage 2.<br />
Katecholamine: Adrenalin und Noradrenalin<br />
von Ferdi<br />
Allgemeine Informationen<br />
- Sind Aminogruppen enthalten<strong>de</strong> Derivate <strong>de</strong>s 1,2-Dihydroxybenzols<br />
- Wer<strong>de</strong>n im Nebennierenmark gebil<strong>de</strong>t ( NNM ist Abkömmling eines sympathischen<br />
Ganglions, das Axone verloren hat)<br />
- 80% Adrenalin und 20% Noradrenalin in Blut abgeben = Hormon<br />
- Noradrenalin auch im Sympathikus in synaptischen Endköpfen <strong>de</strong>r adrenergen Neuron<br />
gebil<strong>de</strong>t = Neurotransmitter<br />
- Wer<strong>de</strong>n zur Stoffwechsel/ -Durchblutungsanpassung zusätzlich zu Insulin und Glucagon bei<br />
körperlicher Belastung eingeschaltet<br />
- Essentiell für die Bewältigung von Stress-Situationen und schwerer körperlicher Arbeit<br />
Biosynthese <strong>de</strong>r Katecholamine<br />
„Ausgangspunkt für die Katecholaminbiosynthese ist die Aminosäure Tyrosin, welche aus <strong>de</strong>r<br />
Nahrung stammt o<strong>de</strong>r in <strong>de</strong>r Leber aus Phenylalanin synthetisiert wor<strong>de</strong>n ist.“<br />
- Tyrosin wird durch die Tyrosin-Hydroxylase zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin ( Dopa)<br />
umgewan<strong>de</strong>lt<br />
o Geschwindigkeitsbestimmen<strong>de</strong>r Schritt<br />
o Molekularer Sauerstoff als Cosubstrat notwendig<br />
o 1 0 2 – Atom wird in aromatischen Ring eingeführt , das an<strong>de</strong>re zu H 2 0 reduziert<br />
o Tetrahydrobiopterin als Cofaktor benötigt<br />
o Wird zu Dihydrobiopterin oxidiert und anschließend durch Reduktion mit NAD(P)H<br />
(NADH bevorzugt) regeneriert<br />
[L], S. 828, Abb. 26.<strong>16</strong><br />
- 1 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- Bildung von Dopamin durch Dopa – Decarboxylase<br />
o Dopamin = biogenes Amin<br />
o Pyridoxalphosphat als Cofaktor benötigt<br />
o Decarboxylase hat breite Substratspezifität für aromatische AS Biosynthese von<br />
Serotonin, Histamin und Tyramin<br />
o Im ZNS ist Dopamin Endprodukt <strong>de</strong>r Synthese, in <strong>de</strong>r NNM geht´s weiter<br />
- Durch die Dopamin – β – Hydroxylase wird eine weitere OH-Gruppe eingeführt <br />
Noradrenalin<br />
o Benötigt molekularen Sauerstoff, Ascorbinsäure (Vit. C) und Kupfer<br />
o NA ist Hauptprodukt noradrenerger Neurone<br />
o Im NNM 80% weiter umgesetzt<br />
- Durch Phenylethanolamin –N – Methyltransferase entsteht aus Noradrenalin Adrenalin<br />
o S-A<strong>de</strong>nosylmethionin ist hier Methylgruppendonator<br />
o fin<strong>de</strong>t im Cytosol statt<br />
[L] Abb.26.15, S. 827<br />
Regulation <strong>de</strong>r Biosynthese<br />
- Von zwei sich gegenseitig ergänzen<strong>de</strong>n Faktoren abhängig; [L] Abb 26.17, S. 828<br />
1. Stimulierung durch Sympathikus (nervale Reize)<br />
a. Vor allem die Tyrosin – Hydroxylase und die Dopamin – β – Hydroxylase<br />
b. Durch Steigerung <strong>de</strong>r Enzymsynthese wird Katecholaminsynthese induziert<br />
2. Stimulierung durch Glucocorticoi<strong>de</strong> (Cortisol)<br />
a. Kommen aus benachbarter Nebennierenrin<strong>de</strong><br />
b. Induzieren Bildung von Phenylethanolamin – N – Methyltransferase<br />
c. Ebenfalls Transkription <strong>de</strong>r Tyrosin – Hydroxylase<br />
- zus. Verstärkersysteme über Katecholamine CRH- und ACTH-Sekretion im Hypothalamus <br />
- Vermin<strong>de</strong>rung <strong>de</strong>r Biosynthese über neg. Rückkoppelung durch Adrenalin und Noradrenalin<br />
o Allosterische Hemmung von Tyrosin - Hydroxylase und<br />
Phenylethanolamin- N-Methyltransferase<br />
Speicherung <strong>de</strong>r Katecholamine<br />
- In NNM sowie sympathischen Nervenendigungen in spezifischen von Membran umhüllten,<br />
chromaffinen Granula gespeichert<br />
- Konzentriert durch einen noch weitgehend unebaknnten,Mg 2+ - und ATP abhängigen Vorgang<br />
- Bil<strong>de</strong>n Komplex mit ATP im Verhältnis 4:1<br />
- Sekretgranula enthalten dazu noch Dopamin – β – Hydroxylase und Chromogranine<br />
- Chromogranine sind an Sekretgranulamembran assoziiert und man hat absolut keine Ahnung<br />
was die machen!<br />
Katecholaminsekretion<br />
- Sekretgranula wan<strong>de</strong>rn auf Ca 2+ -Signal hin zur Zellmembran, verschmelzen mit ihr und geben<br />
Katecholamine und allen an<strong>de</strong>ren Inhaltstoffe nach außen ab<br />
- In sympathischen Nervenendigungen wird Freisetzung durch Erregung von präganglionären<br />
Neuronen ( Acetylcholin) getriggert<br />
- Ähnlich auch im NNM:<br />
o<br />
o<br />
Ach aus präganglionären Neuronen<br />
Löst über Depolarisation <strong>de</strong>r postsynaptischen Membran Ca 2+ -Einstrom in<br />
sekretorische Zellen aus = Signal für Hormonsekretion<br />
- 2 -
Abbau <strong>de</strong>r Katecholamine<br />
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- Adrenalin und Noradrenalin wer<strong>de</strong>n durch Catechol -O-Methyltransferase (COMT)<br />
methyliert<br />
o Hier Methylgruppendonor: S-A<strong>de</strong>nosylmethionin<br />
- Anschließen wird durch die Monoaminoxidase (MAO) die Aminogruppe zur Al<strong>de</strong>hydgruppe<br />
oxidiert<br />
o Cu 2+ -abhängig<br />
- Kann leicht zur Carbonsäure weiteroxidieren<br />
- Als Produkt erhält man Vanillinman<strong>de</strong>lsäure (3-Methoxy-4-hydroxyman<strong>de</strong>lsäure)<br />
- In sympathischen Nervenfasern wird großer Teil <strong>de</strong>s Noradrenalins wie<strong>de</strong>r in das Axon<br />
aufgenommen (Reuptake)<br />
[DR] S.579. Abb. 20.7<br />
- 3 -
Molekulare Wirkmechanismen <strong>de</strong>r Katecholamine<br />
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- Adrenalin und Noradrenalin bin<strong>de</strong>n an 3 verschie<strong>de</strong>ne G-Protein gekoppelte Rezeptoren<br />
- Adrenerge Rezeptoren ( Adrenozeptoren)<br />
- α 1 und α 2 - Rezeptoren wer<strong>de</strong>n von A und NA sehr gut aktiviert<br />
- es gibt 3 α 1 und 3 α 2 -Subtypen<br />
- A und NA haben gleich Affinität zu β 1<br />
- Allerdings wirkt vornehmlich A an β -Rezeptoren<br />
- β 2 – Rezeptoren durch A viel stärker innerviert als durch NA<br />
- näheres sie unten o<strong>de</strong>r auch [DR] Abb. 20.2, S. 579<br />
- ↓ [L] S. 829, Tabelle 26. 4, „Vorlesung Hormone 2, 2010, Folie 45<br />
Zelluläre Wirkmechanismen <strong>de</strong>r Katecholamine<br />
- Vorab aus <strong>de</strong>r VL:<br />
o Bei schwerer Arbeit wird vor allem Noradrenalin Freigesetzt sympathische<br />
Steuerung <strong>de</strong>r Herzleistung<br />
o Unter Stress wird Adrenalin und Noradrenalin aus <strong>de</strong>m NNM ausgeschüttet<br />
o Bei Hypoglykämie wird vor allem Adrenalin (β 2 – Rezeptoren) freigesetzt<br />
- Wirkung lässt sich in 2 Gruppen teilen:<br />
1. Wirkungen auf <strong>de</strong>n Stoffwechsel: Mobilisierung von Energiespeichern<br />
2. Wirkungen auf Organsysteme: Regulation <strong>de</strong>s Herz-Kreislaufsystems und <strong>de</strong>r Kontraktion<br />
<strong>de</strong>r glatten Muskulatur von Organen<br />
- Stoffwechsel<br />
o NA beson<strong>de</strong>rs ausgeschüttet wenn Organ stark sympathisch aktiviert (z.B.<br />
Fettgewebe)<br />
o A bereitet Körper auf Bewältigung und Belastung vor<br />
• Energiebereitstellung<br />
• dafür Abbau Glykogenspeicher und Fett<strong>de</strong>pots<br />
o Glucosestoffwechsel:<br />
• A stimuliert <strong>de</strong>n Glykogenabbau in Leber und Skelettmuskel<br />
Durch cAMP-abhängige Phosphorylierung <strong>de</strong>r<br />
Glykogenphosphorylase (Aktivierung)<br />
Hemmung <strong>de</strong>r Glykogensynthase<br />
Muskel braucht so freigesetzt Glucose nur für <strong>de</strong>n Eigenbedarf<br />
• in Leber wird Glykolyse gehemmt und Gluconeogenese stimuliert<br />
Abbau <strong>de</strong>s allosterischen Aktivators Fructose-2,6-bisphosphat (durch<br />
PFK 2/F-BP-2) Aktivität <strong>de</strong>r PFK1↓ und Aktivität Fructose-1,6-<br />
bisphosphatase ↑<br />
• Im Herzmuskel wird Glykolyse stimuliert<br />
Hier Isoform <strong>de</strong>s bifunktionellen Enzyms durch Phosphorylierung<br />
Kinasedomäne aktiviert<br />
• Im Herzmuskel hat A. keinen Effekt<br />
Hier dritte Isoform <strong>de</strong>s bifunktionellen Enzyms ohne PKA-<br />
Phosphorylierungsstellen<br />
o Fettstoffwechsel<br />
• Über β- Rezeptoren Lipolyse gesteigert<br />
Aktivierung <strong>de</strong>r hormonsensitiven Lipase<br />
• Über α 2 – Rezeptoren parallel Insulinausschüttung inhibiert ( keine<br />
Wie<strong>de</strong>rauffüllung <strong>de</strong>r Depots)<br />
• über β 1 - β 2 - β 3 – Rezeptoren wird im braunen Fettgewebe von<br />
Neugeborenen und Säuglingen die Lipolyse stimuliert<br />
- 4 -
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
o<br />
• dann im Fettgewebe Thermogenin ( UCP1) durch A./NA. induziert <br />
Entkoppler <strong>de</strong>r Atmungskette, Wärme anstelle ATP produziert<br />
• beim Erwachsenen dann Kältezittern und zitterfreie Wärmeproduktion (<br />
siehe Physiologie)<br />
Transkriptionsaktivierung<br />
• cAMP abhängige Aktivierung von CREB<br />
• viele Gene unter CREB-Beteiligung exprimiert nicht nur Enzyme son<strong>de</strong>rn<br />
auch Modulation physiologischer Prozesse<br />
• z.B.:<br />
Katecholamine Niere Reninexpression<br />
Katecholamine Gehirn Gene für Lernprozesse#<br />
Katecholamine Plasma verän<strong>de</strong>rte kardiale Genexpression,<br />
noch stärkere Einschränkung <strong>de</strong>r Funktion bei Herzversagen<br />
- Organsysteme<br />
o Herzmuskel<br />
• über β 1 – Rezeptoren<br />
• ↑ Herzfrequenz positiv chronotrope Wirkung<br />
• ↑ Reizleitungsgeschwindigkeit positive dromotrope Wirkung<br />
• ↑Kontraktionskraft positiv inotrope Wirkung<br />
• ↑Herzzeitvolumen<br />
• ↓ Erregungsschwelle positiv bathmotrope Wirkung<br />
• ↑ Erschchlaffungsgeschwindigkeit positive lusitrope Wirkung<br />
• ↑ Reninsekretion führt zur Blutdrucksteigerung<br />
• Auch hier siehe Physiologie<br />
- 5 -
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
o<br />
o<br />
Glatte Gefäßmuskulatur<br />
• je nach aktiviertem Rezeptor wird Vasokonstriktion o<strong>de</strong>r Vasodilatation<br />
ausgelöst<br />
• Herzkranzgefäße und Gefäße <strong>de</strong>r Skelettmuskulatur wer<strong>de</strong>n erweitert<br />
• Meise Gefäße wer<strong>de</strong>n verengt ( z.Bsp Haut und Darm)<br />
• Blutversorgung zugunsten <strong>de</strong>r Arbeitsmuskulatur verschoben<br />
• α 1 –Rezeptoren Vasokonstriktion<br />
PLCβ aktiviert<br />
IP3-Bildung<br />
Ca 2+ -Freisetzung aus Sarkoplasmatischem Retikulum<br />
Ca 2+ bin<strong>de</strong>t an Calmodulin<br />
Aktiviert Myosin Leichte Ketten Kinase (MLCK)<br />
MLCK phosphoryliert regulatorische UE <strong>de</strong>r leichten Myosinketten<br />
Dadurch Hemmung <strong>de</strong>r Aktin-aktivierten ATPase-Aktivität <strong>de</strong>r<br />
Myosinköpfchen aufgehoben<br />
Kontraktion<br />
• β 1 – Rezeptoren Vasodilatation<br />
siehe Bild<br />
[DR] S. 582. B-20.8<br />
Glatte Organmuskulatur<br />
• Bronchien durch β 2 – Rezeptoren erweitert bessere Sauerstoffversorgung<br />
• Verdauungsprozesse wer<strong>de</strong>n gehemmt<br />
Glatte Muskulatur von Darm und Harnblase relaxiert<br />
Schließmuskeln kontrahieren sich<br />
- 6 -
Insulin und Glukagon<br />
von Leif<br />
Pankreas-Überblick<br />
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- exokrines Drüsengewebe<br />
o Hauptmasse <strong>de</strong>s Organs<br />
o sezerniert enzymreichen alkalischen Verdauungssaft ins Duo<strong>de</strong>num<br />
- endokrines Drüsengewebe<br />
o nur ca. 2% <strong>de</strong>r Organmasse<br />
o in ca. 1.000.000 kleinen Gruppen („LANGERHANS-Inseln“) im Gewebe verteilt<br />
o produziert u.a. Insulin und Glukagon<br />
• als Prä-Prohormon synthetisiert; posttranslational zu Prohormonen und<br />
Hormonen verkürzt<br />
• Speicherung <strong>de</strong>r Hormone in Sekretgranula; Ausschüttung auf spezifischen<br />
Reiz hin<br />
o Zelltypen:<br />
• B- (β-) Zellen (ca. 70%): Insulin; meist im Zentrum <strong>de</strong>r Insel<br />
• A- (α-) Zellen (ca. 20%): Glukagon<br />
• D- (δ-) Zellen (ca. 5%): Somatostatin<br />
• PP-Zellen (< 5%): Pankreatisches Polypeptid<br />
Insulin-Biosynthese<br />
siehe [L] S. 813 Abb. 813<br />
Synthese von Proinsulin<br />
- nach Transkription und Spleißen <strong>de</strong>s Insulin-Gens [hat 2 große Introns] entstehen<strong>de</strong> mRNA<br />
kodiert am rER für Prä-Proinsulin<br />
- synthetisiertes Prä-Proinsulin, bestehend aus A- und B-Kette und C-Peptid, wird in das ER-<br />
Lumen eingeschleust; unter Abtrennung eines Signalpeptids entsteht<br />
Proinsulin – ein einkettiger Insulinpräkursor<br />
Reifung <strong>de</strong>s Insulins<br />
- im Golgi-Apparat und in β-Granula<br />
- durch Prohormon-Convertase wird C-Peptid entfernt<br />
- Carboxypeptidase E verkürzt B-Kette und C-Peptid am C-Terminus um 2 Aminosäuren<br />
- es entstehen Insulin (A- und B-Kette, verbun<strong>de</strong>n durch Disulfidbrücken) und C-Peptid<br />
- bei Sekretion von Insulin wer<strong>de</strong>n Insulin und C-Peptid freigesetzt<br />
[C-Peptid-Konzentration lässt bei insulinpflichtigen Diabetikern Rückschlüsse auf eine<br />
Pankreas-Restfunktion zu]<br />
Regulation <strong>de</strong>s Expression<br />
- wichtigster Faktor ist Glucose: [Glc] EZ führt zu gesteigerter Prä-Proinsulinsynthese<br />
- Transkription erreicht Maximum bereits 30 Minuten nach Glucose-Reiz ermöglicht zügiges<br />
Wie<strong>de</strong>rauffüllen <strong>de</strong>s Insulinspeicher<br />
- extrazelluläres Insulin kann eigene Transkription stimulieren;<br />
längerfristig erhöhtes Insulin führt zu Hemmung <strong>de</strong>r Genexpression<br />
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Insulin-Sekretion<br />
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- Speicherung <strong>de</strong>s Insulins zusammen mit C-Peptid in vom Golgi-Apparat abgeschnürten<br />
Sekretgranula (β-Granula)<br />
- Sekretionsreiz bewirkt Wan<strong>de</strong>rung <strong>de</strong>r β-Granula zur Zellmembran, dort erfolgt<br />
Membranfusion und Ausschüttung <strong>de</strong>s Granula-Inhalts (= klassische regulierte Exozytose)<br />
- Prozess ist abhängig von physiologischer [Ca ++ ] EZ<br />
Glucose-stimulierte Sekretion<br />
- β-Zellen haben GLUT-2, mit hoher K M für Glucose (40 mmol/l) Transport von Glucose in<br />
die Zelle nur bei relativ hoher [Glc] EZ<br />
(„Glucosesensor“)<br />
- Glucokinase in <strong>de</strong>n β-Zellen ebenfalls mit hoher K M ,<br />
also muss [Glc] IZ relativ hoch sein muss für Glucose-Phosphorylierung und Glycolyse<br />
„nicht Glucosemolekül son<strong>de</strong>rn bei Glucose-Abbau gebil<strong>de</strong>tes ATP ist Signal für Insulinsekretion“<br />
- Glucoseumsatz in <strong>de</strong>r β-Zelle erhöht ATP/ADP-Ratio<br />
Hemmung eines ATP-sensitiven K+-Kanals in <strong>de</strong>r Plasmamembran Depolarisierung<br />
Öffnung eines Ca ++ V lässt zytosolisches Ca ++ steigen = Auslöser für β-Granula-Exozytose<br />
- Insulinsekretion beginnt bei [Insulin] EZ von ca. 2-3 mmol/l und hat Maximum bei 15 mmol/l<br />
[Glc-Toleranztest: nur bei normaler Insulinsekretion ist [Glc] Blut nach 30 Minuten möglich]<br />
Modulation <strong>de</strong>r Insulinsekretion<br />
- durch Monosacchari<strong>de</strong>, Fettsäuren, Ketonkörper<br />
o Anwesenheit von Glucose ist zwingend erfor<strong>de</strong>rlich<br />
o die Verbindungen verstärken lediglich die Glucose-stimulierte Sekretion<br />
- durch insulinotrope Hormone (Inkretine)<br />
o gastroinhibitorisches Peptid (GIP); steigt nach kohlenhydratreicher Mahlzeit an und<br />
stimuliert Insulinsekretion über spezielle Rezeptoren an <strong>de</strong>r β-Zelle und resultieren<strong>de</strong><br />
Aktivierung <strong>de</strong>r A<strong>de</strong>nylatcyclase<br />
o Glucagon-like-pepti<strong>de</strong>-1 (GLP-1) aus intestinalen Mukosazellen; wirkt wie GIP<br />
Hemmung <strong>de</strong>r Insulinsekretion<br />
- durch Noradrenalin und beson<strong>de</strong>rs Adrenalin, wahrscheinlich über α 2 -Rezeptoren<br />
- durch Somatostatin<br />
[aus δ-Zellen <strong>de</strong>r LANGERHANS-Insel]<br />
Insulin-Abbau<br />
- HWZ von nur 7-15 Minuten da rascher Abbau durch aktive enzymatische Systeme<br />
- spezifische Glutathion-Insulin-Transhydrogenase spaltet die A- und B-Kette verbin<strong>de</strong>n<strong>de</strong>n<br />
Disulfidbrücken<br />
- isolierte Ketten wer<strong>de</strong>n proteolytisch abgebaut; Insulin-Insulinrezeptor-Komplex wird<br />
internalisiert und abgebaut<br />
- 8 -
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Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
Insulin-Rezeptor und Signalwege<br />
[L] S. 822 Abb. 26.10<br />
biologische Wirkungen <strong>de</strong>s Insulin<br />
„Insulin ist wichtigstes anaboles Hormon <strong>de</strong>s Organismus“<br />
- nicht alle Zellen <strong>de</strong>s Organismus sind Insulin-empfindlich<br />
o Erythrozyten<br />
o intestinale Mukosa<br />
o Nieren<br />
- bei Insulin-empfindlichen Geweben fallen beson<strong>de</strong>rs ins Gewicht Muskulatur, Fettgewebe<br />
und Leber aufgrund ihrer Masse und Stoffwechselwirkung<br />
Steigerung <strong>de</strong>s Glucosetransports im Fettgewebe und Muskel<br />
- zuständiger Transporter ist GLUT-4; katalysiert die erleichterte Diffusion<br />
o kommt nicht nur in <strong>de</strong>r Plasmamembran vor son<strong>de</strong>rn ist auch intrazellulär in Vesikeln<br />
gespeichert (zur schnellen Mobilisierung)<br />
- Insulinwirkung: Verlagerung Transporter aus Vesikeln in die Membran<br />
Erhöhung <strong>de</strong>r Maximalgeschwindigkeit V max (nicht K M !)<br />
- hierdurch Glucoseabfall im Gesamtorganismus [weil Glucose in die Zellen abwan<strong>de</strong>rt]<br />
Wirkung auf Glucosemetabolismus<br />
- in Muskelzelle:<br />
o Zunahme <strong>de</strong>r Glycogenbiosynthese und Glycolyse<br />
- in Fettzelle:<br />
o vermehrt Pentosephosphatweg<br />
o erhöhte Glycolyse; gebil<strong>de</strong>tes Pyruvat wird zu Acetyl-CoA <strong>de</strong>carboxyliert (hier<br />
wichtig: Insulin aktiviert Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex) und in<br />
Fettsäurebiosynthese verwen<strong>de</strong>t;<br />
dann Einbau <strong>de</strong>r FS in TAGs<br />
- 9 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
Senkung <strong>de</strong>s cAMP-Spiegels<br />
- in Hepatozyten:<br />
o beson<strong>de</strong>rs <strong>de</strong>utliches Gegenspiel zu Glukagon/ Katecholamin<br />
o [Insulin kann nicht Glc-Aufnahme regulieren da in Leber Insulin-unabhängig]<br />
o Insulin aktiviert Phosphodiesterase cAMP-Abbau<br />
Hemmung Glycogenabbau und Stimulation Glycogensynthese<br />
o niedrige cAMP-Konzentration vermehrte Phosphorylierung <strong>de</strong>r Frc-6-Phophat-2-<br />
Kinase gesteigerte Bildung von Frc-2,6-Bisphosphat gesteigerte Glycolyse<br />
- in Fettzellen:<br />
o antilipolytischer Effekt<br />
Stimulation <strong>de</strong>r K + -Aufnahme<br />
- ubiquitär; beson<strong>de</strong>rs in Fettgewebe und Muskel<br />
- Insulin stimuliert Translokation von Na + /K + -ATPasen aus intrazellulären Vesikeln in die<br />
Zellmembran<br />
Stimulation <strong>de</strong>r Aminosäuren-Aufnahme<br />
- stimuliert Aufnahme von Alanin, Glycin, Serin, Threonin, Prolin, Histidin und Methionin<br />
insulinabhängige Genregulation<br />
- hauptsächlich Schlüsselenzyme <strong>de</strong>s KH- o<strong>de</strong>r Fettstoffwechsels; siehe [L] S. 819 Tab. 26.3<br />
- im Fettgewebe<br />
o Transportproteine und Enzyme für Umwandlung von Glucose in Fettsäuren<br />
o Lipoproteinlipase für Aufnahme von TAGs aus VLDLs<br />
- in <strong>de</strong>r Leber<br />
o<br />
o<br />
induziert Glycolyse-spezifische Enzyme<br />
• Glucokinase<br />
• Phosphofructokinase (PFK)<br />
• Pyruvatkinase<br />
induziert Schlüsselenzyme für die Gluconeogenese<br />
• Pyruvatcarboxylase<br />
• Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEP-CK)<br />
• Fructose-1,6-Bisphosphatase<br />
• Glucose-6-Phosphatase<br />
langfristige Insulinwirkung<br />
- benötigt erhebliche Latenzzeiten<br />
- Wirkung auf Wachstum und Proteinbiosynthese auf Ebene von Induktion/ Repression<br />
einzelner Enzyme o<strong>de</strong>r allgemeiner Wachstumsstimulation [nicht nur durch gesteigerten AS-<br />
Transport (s.o.) son<strong>de</strong>rn auch durch Phosphorylierung ribosomaler Proteine beschleunigte<br />
Translation]<br />
- 10 -
Glucagon-Synthese<br />
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
Synthese <strong>de</strong>s Proglucagon<br />
- Synthese als Präkursor-Molekül Prä-Proglukagon am rER<br />
(kommt auch in intestinaler Mukosa und ZNS vor)<br />
- Einschleusung ins ER-Lumen; dort Abtrennung <strong>de</strong>r Signalsequenz und dadurch Entstehung<br />
von Proglucagon<br />
Reifung <strong>de</strong>s Glucagon<br />
- Proglucagon wird proteolytisch durch Prohormon-2-Konvertase zu Glicentin und Major-<br />
Procluagonfragment gespalten; letzteres wird abgebaut<br />
- Glicentin wird durch Prohormon-2-Konvertase weiter gespalten zu 9K-Glucagon o<strong>de</strong>r<br />
Oxyntomodulin bei<strong>de</strong> wer<strong>de</strong>n rasch zu fertigem Glukagon prozessiert<br />
Glucagon-like-pepti<strong>de</strong> (GLP)<br />
- in Mukosa und ZNS wird Proglucagon durch Prohormonkonvertasen 1 und 2 zu GLP-1 und -2<br />
prozessiert; diese wer<strong>de</strong>n bei Nahrungsaufnahme freigesetzt<br />
- GLP-1 ist ein Inkretin (siehe „Modulation <strong>de</strong>r Insulinsekretion“)<br />
- GLP-2 reguliert Motilität und Nährstoffresorption <strong>de</strong>s Dünndarms sowie Wachstum <strong>de</strong>s<br />
gastrointestinalen Epithels<br />
Glucagon-Sekretion<br />
- auslösen<strong>de</strong>r Stimulus ist [Glc] EZ <br />
- Sekretion auch durch Nahrungszusammensetzung beeinflusst:<br />
o nach proteinreicher Mahlzeit steigen Insulin und Glukagon<br />
o Stimulus sind hier die Aminosäuren und das Cholezystokinin-Pankreozymin<br />
[Mechanismus dient vermutlich <strong>de</strong>m Schutz vor Hypoglykämie, die durch wegen AS-<br />
Überschuss stimuliertem Insulin ausgelöst wer<strong>de</strong>n könnte]<br />
biologische Wirkungen <strong>de</strong>s Glucagon<br />
„wichtigste Funktion ist Sicherung und Aufrechterhaltung <strong>de</strong>r Glucosefreisetzung aus <strong>de</strong>r Leber“<br />
- stimuliert am Hepatozyten die A<strong>de</strong>nylatcyclase<br />
cAMP <br />
o führt zu gesteigerte Glycogenolyse und Gluconeogenese<br />
o gleichzeitig gehemmte Glycogenbiosynthese und Glycolyse<br />
- also wirken Insulin und Glucagon an <strong>de</strong>r Leber antagonistisch<br />
- Glucagon ist bei kataboler Stoffwechsellage nötig<br />
langfristige Glucagonwirkung<br />
- langfristige Wirkung von cAMP auf die Genexpression<br />
- Repression von Schlüsselenzymen <strong>de</strong>r Glycolyse und Induktor von Schlüsselenzymen <strong>de</strong>r<br />
Gluconeogenese<br />
extrahepatische Glucagonwirkungen<br />
- Nebennierenrin<strong>de</strong><br />
o Stimulation <strong>de</strong>r Glucokortikoidsynthese<br />
o physiologische Relevanz nicht erforscht<br />
- Fettgewebe<br />
o Aktivierung <strong>de</strong>r AC lipolytische Wirkung (Insulin-antagonistisch)<br />
- 11 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
molekularer Wirkungsmechanismus <strong>de</strong>s Glucagon<br />
[L] S. 826 Abb. 26.14<br />
Diabetes mellitus Typ 1<br />
- tritt meist im juvenilen Alter auf<br />
Ursache:<br />
- durch Virusinfektion o<strong>de</strong>r Autoimmunreaktion Zerstörung <strong>de</strong>r β-Zellen<br />
akuter Insulinmangel<br />
Konsequenzen:<br />
- vermin<strong>de</strong>rte Glucoseaufnahme und –verwertung<br />
- Insulinantagonisten überwiegen<br />
o Lipolyse gesteigert Überangebot an Fettsäuren und Glycerin <br />
Fettsäureoxidation in Leber steigt mit überschießen<strong>de</strong>r Ketonkörperproduktion <br />
Ketonämie und Ketonurie<br />
o Vermin<strong>de</strong>rung <strong>de</strong>r Glycogenbiosynthese, Steigerung <strong>de</strong>r Glycogenolyse <br />
Hyperglycämie<br />
o Hemmung <strong>de</strong>r Proteinbiosynthese (v.a. in Skelettmuskulatur); Stimulation <strong>de</strong>r<br />
Proteolyse Aminoacidämie<br />
o gesteigerte Gluconeogenese aus AS in <strong>de</strong>r Leber Hyperglycämie<br />
o gesteigerte Harnstoffbiosynthese<br />
Coma diabeticum (siehe [L] S. 834 Abb. 26.21)<br />
• Hyperglycämie Glucosurie Wasser- und E-lyt-Verluste<br />
• Ketonämie metabolische Azidose<br />
Therapie:<br />
- Insulinsubstitution<br />
- 12 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
[L] S. 834 Abb. 26.21<br />
Diabetes mellitus Typ 2<br />
- typisch für das höhere Lebensalter<br />
- <strong>de</strong>utliche Hyperglykämie mit normaler o<strong>de</strong>r leicht erhöhter Insulinkonzentration aber<br />
insuffizienter metabolischer Antwort <strong>de</strong>s Organismus<br />
- geht häufig mit Übergewicht, Hyperlipidämie und Hypertonie einher<br />
metabolisches Syndrom<br />
Ursache:<br />
- Insulinresistenz v.a. in <strong>de</strong>r Skelettmuskulatur; vermutlich durch Postrezeptor<strong>de</strong>fekt<br />
diabetisches Spätsyndrom<br />
- chronischer Insulinmangel und immer wie<strong>de</strong>r auftreten<strong>de</strong> Hyperglykämie verursachen<br />
Schä<strong>de</strong>n im Bereich <strong>de</strong>r kleinen Blutgefäße (Mikroangiopathie)<br />
- dadurch kommt es zu<br />
o diabetische Retinopathie<br />
• führt unbehan<strong>de</strong>lt zu Erblindung<br />
o diabetische Nephropathie<br />
• Verän<strong>de</strong>rungen <strong>de</strong>r glomerulären Basalmembran<br />
• Übergang zum Nierenversagen<br />
o diabetische Neuropathie<br />
Ursache:<br />
- vermutlich die nichtenzymatische Glykierung von Proteinen<br />
- 13 -
Calcium-Haushalt<br />
von Enno<br />
allgemeine Infos zum Calcium<br />
Funktion <strong>de</strong>s Calciums<br />
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- Knochenmineralisierung<br />
o bil<strong>de</strong>t zusammen mit Phosphat <strong>de</strong>n anorganischen Teil <strong>de</strong>s Knochens<br />
• in Form einer Hydroxylapatit ähnlichen Struktur<br />
o Knochen dient auch als Speicherorgan für Calciumionen<br />
• bei Mangel wird ca. 1% <strong>de</strong>s Ca 2+ -Pools aus Knochen mobilisiert<br />
- Blutgerinnung<br />
o an Aktivierung <strong>de</strong>r extrinsischen und intrinsischen Blutgerinnung beteiligt<br />
• durch Komplexbildung mit Phospholipi<strong>de</strong>n und Gerinnungsfaktoren<br />
(siehe <strong>Seminar</strong> 14)<br />
- Stabilisierung <strong>de</strong>s Membranpotentials<br />
o extrazelluläre Ca 2+ -Konzentration beeinflusst neuromuskuläre Erregbarkeit<br />
- Zellaktivierung<br />
o durch Unterschied <strong>de</strong>r extra- und intrazellulären Ca 2+ -Konzentration besteht ein<br />
1000-facher zelleinwärts gerichteter Ca 2+ -Strom<br />
o 90 % <strong>de</strong>s Calcium in <strong>de</strong>r Zelle als Calciumphosphat-Komplex in Mitochondrien o<strong>de</strong>r<br />
an Proteinen im ER gespeichert<br />
• sonst wür<strong>de</strong> sich freies Ca 2+ mit Phosphat zu unlöslichen Komplexen<br />
verbin<strong>de</strong>n (wie im Knochen)<br />
o Ca 2+ wirkt als als second messenger bei Signaltransduktion durch extrazelluläre<br />
Signalmoleküle „Aktivierung“ <strong>de</strong>r Zelle<br />
• Ca 2+ -Konzentration steigt dabei um Faktor 10-100 durch<br />
Ca 2+ -Einstrom aus Extrazellulärraum<br />
Mobilisierung intrazellulärer Ca 2+ -Speicher<br />
Calciumbedarf und Verteilung<br />
- Bedarf:<br />
o Kin<strong>de</strong>r: 1 g / Tag (=25 mmol)<br />
o Jugendliche: 1,2 g / Tag (=30 mmol)<br />
o Erwachsene: 0,8 g / Tag (= 20 mmol)<br />
o Schwangerschaft und Stillzeit: 1,5 g / Tag (= 37,5 mmol)<br />
- Verteilung im Organismus<br />
o Gesamtmenge etwa 400 mmol/kg Körpergewicht (=28.000 mmol/70 kg)<br />
o 99 % <strong>de</strong>s Körpercalciums befin<strong>de</strong>n sich im Knochen<br />
o restliche Mengen im Extra- und Intrazellulärraum verteilt<br />
- Calcium im Blut<br />
o gesamtes Ca 2+ im Plasma, da Erys es ständig heraus pumpen<br />
o ionisiertes Calcium (ca. 47%)<br />
• kann durch Kapillarmembran in interstitiellen Raum diffundieren<br />
(=diffusibles Calcium)<br />
• biochemisch am wichtigstens<br />
• Bindung an Plasmaproteine ist pH-abhängig<br />
Azidose weniger Ca 2+ kann gebun<strong>de</strong>n wer<strong>de</strong>n<br />
Alkalose vermehrte Bindung an Plasmaproteine<br />
- 14 -
o Proteingebun<strong>de</strong>nes Calcium (ca.40%)<br />
• kann nicht durch Kapillarmembran<br />
• v.a. an Albumin , aber auch an Fetuin gebun<strong>de</strong>n<br />
o komplexiertes Calcium (ca. 13%)<br />
• nur kleine Menge<br />
• wahrscheinlich als Citrat- und Phosphatkomplex<br />
• kann in interstitiellen Raum übertreten<br />
Aufnahme und Ausscheidung<br />
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- Resorption fin<strong>de</strong>t vor allem im Ileum statt<br />
o Vitamin D entschei<strong>de</strong>n<strong>de</strong>r Regulator<br />
- etwa 25-40% <strong>de</strong>r täglich zugeführten Menge wird resorbiert<br />
- je höher Ca 2+ -Zufuhr, <strong>de</strong>sto geringer die prozentuale Resorption und umgekehrt<br />
- Ausmaß <strong>de</strong>r Resorption sinkt mit zunehmen<strong>de</strong>m Alter<br />
- Ausscheidung vor allem über Niere<br />
- nicht an Protein gebun<strong>de</strong>nes Ca 2+ (60%) wird glomerulär filtriert<br />
o 90% davon im proximalen Tubulus und aufsteigen<strong>de</strong>r Henle-Schleife parazellulär und<br />
ohne Regulation resorbiert<br />
o Regulation im distalen Tubulus durch Parathormon und 1,25-(OH) 2 -Cholecalciferol<br />
• stimulieren Reabsorption und vermin<strong>de</strong>rn damit Ca 2+ -Ausscheidung<br />
o nur etwa 1% <strong>de</strong>s filtrierten Ca 2+ ausgeschie<strong>de</strong>n<br />
• max. können 1 g / 24 h (=25 mmol) ausgeschie<strong>de</strong>n wer<strong>de</strong>n<br />
• bei höheren Konzentrationen fällt Ca 2+ zusammen mit an<strong>de</strong>ren Stoffen als<br />
Nierensteine aus<br />
o über Darm auch noch etwa 150-450 mg ausgeschie<strong>de</strong>n (=3,75-11,25 mmol)<br />
o weiterer Ca 2+ -Verlust durch Schweiß (0,3-15 mmol/l), plazentaren Kreislauf und<br />
Lactation<br />
Vitamin D (Calciferol)<br />
Chemische Struktur<br />
- Vitamin D gehören zur Gruppe <strong>de</strong>r Steroi<strong>de</strong><br />
- wichtigste Vertreter:<br />
o Vitamin D 2 (Ergocalciferol)<br />
o Vitamin D 3 (Cholecalciferol)<br />
entstehen aus Provitaminen Ergosterol bzw. 7-Dehydrocholesterin durch<br />
Spaltung <strong>de</strong>s B-Rings (durch UV-Strahlung <strong>de</strong>r Sonne katalysiert)<br />
Vorkommen<br />
- hohe Konzentrationen in Meeresfischen (Lebertran)<br />
- viel in Milchprodukten und Eiern (jahreszeitlich schwankend)<br />
Stoffwechsel<br />
- 7- Dehydrocholesterin (Provitamin D 3 ) kann in Leber aus Squalen synthetisier wer<strong>de</strong>n<br />
daher Son<strong>de</strong>rstellung unter Vitaminen<br />
- in Haut abgelagerte Provitamin durch Sonnenlicht (UV) in Vitamin D 3 (Cholecalciferol)<br />
umgewan<strong>de</strong>lt<br />
o erhöhter Vitaminbedarf bei Wachstum, Schwangerschaft, Stillzeit und bei Rachitis<br />
- Cholecalciferol noch nicht biologisch aktive Form<br />
- 15 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- wird hydroxyliert<br />
o in Leber zu 25-Hydroxycholecaliferol<br />
o in Niere druch 1-Hydroxylase weiter zu 1, 25- Hydroxycholecaliferol (1, 25-(OH) 2 D 3 )<br />
(biologisch aktive Form)<br />
• in Niere auch 24, 25- Hydroxycholecaliferol gebil<strong>de</strong>t (Ausscheidungsform)<br />
[Institut für Klinische Chemie, Klinikum <strong>de</strong>r Universitaẗ zu Köln]<br />
- siehe [L] S. 688 Abb. 23.9<br />
- Regulation <strong>de</strong>r Biosynthese<br />
o Calciferole wichtig für Regulation <strong>de</strong>r extrazelluläre Ca 2+ -Konzentration<br />
Biosynthese von Vitmamin D sehr genau reguliert<br />
o für Transport im Blut wird Vitamin D-Bindungsprotein benötigt (DBP)<br />
bil<strong>de</strong>t mit Calciferol Komplex<br />
• Komplex wird glomerulär filtriert<br />
• Um Verlust an 25- Hydroxycholecaliferol zu verhin<strong>de</strong>rn, hat proximaler Tubulus<br />
<strong>de</strong>n Megalinrezeptor<br />
bin<strong>de</strong>t <strong>de</strong>n Komplex Internalisierung <strong>de</strong>s Komplex und intrazelluläre<br />
Freisetzung von 25-Hydroxycholecaliferol<br />
o<br />
o<br />
1-Hydroxylase auf Genexpressionseben reguliert<br />
• cAMP stimuliert Transkription<br />
• Phosphat, Calcium, 1, 25-(OH) 2 D 3 hemmen Transkription<br />
Parathormon (PTH) wird bei niedrigem Ca 2+ -Spiegel von Nebenschilddrüse<br />
ausgeschüttet<br />
• renale Tubulusepithelzellen haben PTH-Rezeptor<br />
wichtigster Aktivator <strong>de</strong>r A<strong>de</strong>nylatcyclase cAMP-Spiegel steigt<br />
verstärkte Bildung von 1, 25-(OH) 2 D 3<br />
auch in proximalen Tubulus Ca 2+ -Sensoren<br />
Aktivierung durch hohe Ca 2+ -Konzentration<br />
Hemmung von A<strong>de</strong>nylatcyclase (über G-Protein)<br />
Senkung Ca 2+ -Spiegel Hemmung 1-Hydroxylase<br />
• steigen die Serum-Ca 2+ -Spiegel kein PTH ausgeschüttet<br />
Wirkung auf Niere bleibt aus<br />
Produktion von 1, 25-(OH) 2 D 3 gebremst<br />
Wirkung von Vitamin D<br />
- Wirkungsmechanismus:<br />
o 1, 25-(OH) 2 D 3 bin<strong>de</strong>t an nukleären Rezeptor<br />
o Vitamin-D-Rezeptor bil<strong>de</strong>t mit Retinsäurerezeptor (Typ RXR) ein Heterodimer<br />
• bin<strong>de</strong>t an DNA aktiviert Transkription spezifischer Gene<br />
- Hauptfunktion ist Regulation <strong>de</strong>r Calciumhomöostase<br />
immer Erhöhung <strong>de</strong>s Plasmacalciumspiegels durch:<br />
1. vermehrte intestinale Calciumresorption<br />
2. gesteigerte renale Calciumresorption<br />
3. gesteigerte Calciummobilisation aus Skelett<br />
- <strong>16</strong> -
1. Wirkung auf intestinale Calciumresorption<br />
- transzellulärer Transport, dafür wird gebraucht:<br />
o elektrogener Calciumkanal an luminaler Seite <strong>de</strong>r Enterozyten<br />
o Calbindin (Ca 2+ -bin<strong>de</strong>n<strong>de</strong>s Protein)<br />
o Calcium-ATPase auf basolateraler Seite <strong>de</strong>r Mukosazellen<br />
- 1, 25-(OH) 2 D 3 induziert Calbindin und Calcium-ATPase<br />
- 1, 25-(OH) 2 D 3 stimuliert auch intestinale Phosphatresorption<br />
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
2. Wirkung auf die Nieren<br />
- Steigerung <strong>de</strong>r Calciumrückresorption<br />
- Steigerung <strong>de</strong>r Phosphatrückresorption<br />
- 1, 25-(OH) 2 D 3 hemmt Transkription <strong>de</strong>s 1-Hydroxylase-Gens (feed back Regulation)<br />
o verringerte Produktion von 1, 25-(OH) 2 D 3<br />
o gleichzeitig 24-Hydroxylase stimuliert<br />
• entsteht Ausscheidungsform 24,25-(OH) 2D 3<br />
- 17 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
3. Wirkung auf Knochenstoffwechsel<br />
- in Osteoblasten durch 1, 25-(OH) 2 D 3 Proteine zum Aufbau <strong>de</strong>r Knochenmatrix und<br />
Calcifizierung induziert<br />
- in Osteoklasten (keine Vitamin D-Rezeptoren) wird bei Hypocalcämie die Demineralisierung<br />
stimuliert<br />
weitere Wirkungen von Calciferolen:<br />
- reguliert die Expression von Genen die beteiligt sind an:<br />
o Stimulierung und Differenzierung von hämatopoetischen Zellen<br />
o Stimulierung und Differenzierung epi<strong>de</strong>rmaler Zellen<br />
o Modulation <strong>de</strong>r Aktivität <strong>de</strong>s Immunsystems<br />
Pathobiochemie<br />
- Hypovitaminose<br />
o bekannteste Form ist Rachitis („Englische Krankheit“)<br />
• vor allem im Wachstumsalter, durch schwere Mineralisierungsstörungen<br />
gekennzeichnet<br />
• Ursachen sind mangeln<strong>de</strong> Zufuhr und mangeln<strong>de</strong> Sonneneinstrahlung<br />
o bei Erwachsenen Osteomalacie<br />
• als Folge einer Störung <strong>de</strong>r Vitamin D-Resorption<br />
• häufig bei chronischen Leber- und Nierenerkrankungen<br />
- Hypervitaminose<br />
o durch Ernährung unbekannt, nur durch Überdosierung von Vitamin D-Präparaten<br />
o führt zu Hypercalcämie und Osteoporose<br />
o in Extremfällen Ausfällung von Calciumphosphat im Urin Nephrocalcinose<br />
Parathormon (PTH)<br />
- Polypeptid aus 84 Aminosäuren<br />
- von Nebenschilddrüsen produziert<br />
- für Effekt <strong>de</strong>s PTH nur die ersten 27 AS notwendig<br />
Biosynthese von PTH<br />
- auf Chromosom 11 liegt Prä-Pro-PTH-Gen<br />
o codiert für 115 AS langes Prä-Pro-PTH<br />
- cotranslational wird im rER aminoterminale Signalsequenz (25 AS) abgespalten<br />
es entsteht Pro-PTH<br />
- im Golgi-Komplex proteolytische Abspaltung eines N-terminalen Hexapaptids (meist basische<br />
AS) es entsteht reifes PTH<br />
Regulation <strong>de</strong>r Sekretion<br />
- PTH wahrscheinlich kontinuierlich synthetisiert und sezerniert, da nur wenig Speichergranula<br />
in <strong>de</strong>n Zellen <strong>de</strong>r Nebenschilddrüse existieren<br />
- PTH-Sekretion durch die Konzentration an ionisiertem Ca 2+ reguliert<br />
o Anstieg Bindung von Ca 2+ an Calcium-Rezeptor<br />
Ca 2+ -Mobilisierung über IP 3 -Weg Hemmung <strong>de</strong>r A<strong>de</strong>nylatcyclase<br />
Sinken <strong>de</strong>r [cAMP] i in <strong>de</strong>n Epithelkörperchen<br />
keine PTH-Sekretion<br />
o Abfall Anstieg <strong>de</strong>r [cAMP] i in <strong>de</strong>n Epithelkörperchen<br />
gesteigerte PTH-Sekretion<br />
- 18 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
[L] S. 936 Abb. 28.34<br />
Abbau von PTH<br />
- in Epithelkörperchen, Leber und möglicherweise auch in Niere<br />
- proteolytische Spaltung im ersten Drittel <strong>de</strong>s PTH<br />
o entstan<strong>de</strong>ne Spaltprodukt mit AS 1-33 hat noch volle biologische Aktivität (an<strong>de</strong>re<br />
Bruchstück mit AS 34-84 nicht mehr aktiv)<br />
o Bruchstücke weiter abgebaut<br />
- im Blut ein Gemisch aus intaktem PTH und unterschiedlich biologisch aktiven Bruchstücken<br />
Wirkmechanismus von PTH<br />
- PTH bin<strong>de</strong>t an membranständigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (es gibt 2 Subtypen)<br />
- je nach Subtyp <strong>de</strong>s Rezeptors Aktivierung von verschie<strong>de</strong>nen Signalkaska<strong>de</strong>wegen:<br />
o PIP 2 IP 3 [Ca 2+ ] Anstieg Aktivierung PKC<br />
DAG Aktivierung PKC<br />
o A<strong>de</strong>nylatcyclase [cAMP] Ansteig Aktivierung PKA<br />
- verschie<strong>de</strong>ne Stoffwechseleffekte ausgelöst<br />
Wirkung von PTH<br />
- Übersicht:<br />
o Steigerung <strong>de</strong>r Ca 2+ -Mobilisierung am Knochen<br />
o Senkung <strong>de</strong>r renalen Ca 2+ -Ausscheidung<br />
o Steigerung <strong>de</strong>r renalen Phosphatausscheidung<br />
o Stimulierung <strong>de</strong>r Calcitriol-Synthese<br />
<br />
Calcium-Konzentration im Blut <br />
Phosphat-Konzentration im Blut <br />
- 19 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
Knochen<br />
- PTH führt durch Aktivierung von Osteoklasten zur Freisetzung von Ca 2+<br />
o zusätzlich Aktivierung von Kollagenasen und lysosomalen Hyrdolasen in Osteoklasten<br />
Auflösung von Kollagen und Knochengrundsubstanz<br />
- erhöhte Ausscheidung dieser Verbindungen im Urin = diagnostischer Nachweis für erhöhter<br />
PTH-Aktivität<br />
Niere<br />
- Regulation <strong>de</strong>r renalen Ca 2+ -Ausscheidung im distalen Tubulus durch PTH und 1,25-(OH) 2 -<br />
Cholecalciferol<br />
o Ca 2+ -Resorption stimuliert<br />
- Regulation <strong>de</strong>r renalen Phosphat-Ausscheidung im proximalen Tubulus durch PTH und<br />
Calcitonin<br />
o Phosphat über Natriumcotransporter (NaPi) resorbiert<br />
o bis zu 20% <strong>de</strong>s filtrierten Phosphats im Urin ausgeschie<strong>de</strong>n Plasmaspiegel <br />
o Abfall Phosphat-Konzentration Anstieg Calcium-Konzentration<br />
• da Konz. von freiem Ca 2+ und Phosphat, sowie ihr Produkt Calciumphosphat<br />
im reversiblen chemischen Gleichgewicht stehen<br />
- PTH führt zur gesteigerten Expression von 1-Hydroxylase<br />
Hydroxylierung von 25-Hydroxycholecalciferol (in Leber gebil<strong>de</strong>t) zu 1,25-<br />
Dihydroxycholecalciferol<br />
o<br />
schafft damit Vorraussetzung zur intestinalen Ca 2+ -Resorption bei erniedrigten<br />
Serum- Ca 2+ -Konzentrationen<br />
Dünndarm<br />
- an Dünndarmmukosa stimuliert PTH die Resorption von Calcium und Magnesium<br />
o Effekt <strong>de</strong>s PTH nur von geringer Be<strong>de</strong>utung<br />
Abfall <strong>de</strong>r Calcium-Konzentraion<br />
<br />
Nebenschilddrüse<br />
Freisetzung von PTH<br />
<br />
Knochen<br />
vermehrte Ca 2+ -Freisetzung<br />
Niere<br />
vermin<strong>de</strong>rte Ca 2+ -Ausscheidung<br />
Dünndarm<br />
vermehrte Ca 2+ -Resorption<br />
<br />
Anstieg <strong>de</strong>r Calcium-Konzentration<br />
Thyreocalcitonin (=Calcitonin)<br />
- Peptid aus 32 AS<br />
o N-terminal eine Disulfidbrücke, C-terminales En<strong>de</strong> ist ein Glycinamid<br />
- in C-Zellen <strong>de</strong>r Schilddrüse gebil<strong>de</strong>t (parafollikulär)<br />
- ist Gegenspieler zum Parathormon<br />
- beson<strong>de</strong>rs für die Feinregulation <strong>de</strong>s Ca 2+ -Spiegels im Blut verantwortlich<br />
- 20 -
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
Synthese<br />
- Calcitonin vom Calc-I-Gen codiert, das auch für das CGRP (Calcitonin gene related pepti<strong>de</strong>)<br />
kodiert<br />
o CGRP in neuronalen Zellen produziert<br />
o CGRP beeinflusst die Blutdruckregulation, die Schmerzempfindung und endokrine<br />
Regulationen<br />
o CGRP ist auch Chemokin für eosinophile Granulozyten<br />
- Calcitonin entsteht durch proteolytischer Spaltung aus einem Präkursor (136 AS-Reste)<br />
o die Sequenz durch basische AS-Reste flankiert (=Signal für proteolytische Abtrennung<br />
und Aminierung <strong>de</strong>s C-terminalen Glycins<br />
- je<strong>de</strong> Erhöhung <strong>de</strong>s Spiegels an ionisiertem Ca 2+ stimuliert zur Calcitonin-Abgabe aus<br />
Schilddrüse<br />
o ähnliche Wirkung bei Gastrin und Pankreozymin<br />
Wirkungsmechanismus<br />
- Calcitonin bin<strong>de</strong>t an membranständigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor (es gibt auch hier<br />
2 Subtypen)<br />
- je nach Subtyp <strong>de</strong>s Rezeptors Aktivierung von verschie<strong>de</strong>nen Signalkaska<strong>de</strong>wegen:<br />
o PIP 2 IP 3 [Ca 2+ ] Anstieg Aktivierung PKC<br />
DAG Aktivierung PKC<br />
o A<strong>de</strong>nylatcyclase [cAMP] Ansteig Aktivierung PKA<br />
- es kommt zur Erhöhung <strong>de</strong>r Calcium-Konzentration<br />
Wirkung von Calcitonin<br />
- „Calcitonin senkt Ca 2+ -Konzentration im Blut durch Wirkung auf Knochen, Darm und Niere“<br />
- wirkt schneller als PTH ( in weniger als 30 min), aber kürzere HWZ (4-12 min)<br />
Knochen<br />
- Hemmung <strong>de</strong>r Osteoklasten-Tätigkeit<br />
- Stimulierung von Knochenaufbauprozessen<br />
- Ca 2+ -Freisetzung gehemmt<br />
Darm<br />
- verringert die intestinale Motilität<br />
o außer<strong>de</strong>m auch die Magensaft- und Pankreassekretion <br />
- dadurch Verlangsamung <strong>de</strong>r Verdauungsvorgänge und Ca 2+ -Resorption<br />
o damit vorrübergehen<strong>de</strong>r Hypercalciämie entgegen gewirkt<br />
Niere<br />
- Ca 2+ -Ausscheidung geför<strong>de</strong>rt<br />
- 21 -
hormonelle Regulation <strong>de</strong>s Calcium-Stoffwechsels<br />
<strong>Biochemie</strong>-<strong>Seminar</strong> <strong>16</strong> – Hormone2<br />
Erarbeitet von Leif, Ferdi, Enno<br />
- Konzentration <strong>de</strong>s freien Ca 2+ durch Parathormon (PTH), Thyreocalcitonin (CT) und<br />
1,25-Dihydroxycholecalciferol (biolog. Form <strong>de</strong>r D-Vitamine) konstant gehalten<br />
- Absinken <strong>de</strong>s Plasma- Ca 2+ -Spiegels<br />
o Sekretion von PTH durch Nebenschilddrüsen<br />
o Effekte auf Ca 2+ -Stoffwechsel von Knochen und Nieren;<br />
Biosynthese <strong>de</strong>s D-Hormons<br />
Normalisierung <strong>de</strong>s Plasma- Ca 2+<br />
- Anstieg <strong>de</strong>s Plasma- Ca 2+ -Spiegels<br />
o gesteigerte CT-Freisetzung<br />
o Hemmung <strong>de</strong>r Knochenresorption Absinken <strong>de</strong>s Plasma- Ca 2+<br />
- 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25-/OH) 2 -D 3 ) ist wichtigster Faktor für enterale<br />
Ca 2+ -Resorption<br />
- [L] S. 934 Abb. 28.32<br />
- 22 -