Diabetes = Insulinmangel

Diabetes = Insulinmangel
Insulin macht die Zellmembran durchgängig für Glucose
Akute Auswirkungen:
‣ Blutglucose steigt
‣ Nüchternwert normal 90-120 mg/dl (5-7 mmol/L) im
Kapillarblut; darüber Diabetiker (nach WHO-Definition)
‣ Besser: oraler Belastungstest mit 75 g Glucose
nach 2 h >200 mg/dl (11 mmol/L): Diabetiker (WHO)
140-200 eingeschränkte Glucosetoleranz
‣ Polyurie, Polydipsie
‣ Versuch der Reparatur
‣ Erhöhte Gluconeogenese
‣ Hohe Glucosekonzentration als Versuch, genügend Glucose
in die Zellen zu bekommen
‣ Störung des Citratzyklus: Mangel an Brenztraubensäure
führt zu Anhäufung von Acetat Acetonämie (Uhu-
Geruch), Acidose

Diabetes: Typen
‣ Typ 1 = juveniler Diabetes
‣ Insulin produzierende B-Zellen des Pankreas
sterben völlig ab
‣ A: immunologisch vermittelt
‣ B: idiopathisch
‣ Typ 2 = “Altersdiabetes“
‣ Zunehmende Einschränkung der Insulinproduktion
‣ periphere Insulintoleranz
‣ Häufig adipöse Patienten
‣ Typ 2a: normal oder untergewichtig (10-20%)
‣ Typ 2b: übergewichtig (80-90%)
‣ Keine Ketoacidose

‣ Fettsucht
Manifestationsfördernde Faktoren
des Typ-2-Diabetes
‣ Ernährung
‣ Überernährung
‣ Mangel an ballaststoffhaltiger
Kost
‣ Alter
‣ Diabetes-Morbidität nimmt zu
‣ Glucose-Toleranz nimmt ab
‣ Lebensweise
‣ Stress
‣ Infektionen
‣ Operationen
‣ Akut bedrohliche Zustände
‣ Mangel an Bewegung
Außerdem
‣ Alkohol
‣ Pankreatitis
‣ Fettleibigkeit
‣ Leberzirrhose
‣ Iatrogener Diabetes
‣ Corticosteroide
‣ Thiazid-Präparate
‣ Ovulationshemmer
‣ Schwangerschaft
‣ Endokrine Erkrankungen

Bewegungsmangel
Stammfettsucht
Apfelform
waist to hip ratio
(Taille/Hüfte)
Gesteigerte
Nahrungszufuhr
androide
Fettsucht
Muskuläre
Insulinresistenz
Hyperinsulinismus
Genetische Faktoren
hohe genetische
Penetranz:
ein Elternteil... 50%
beide Eltern... 70%
der Kinder bekommen
auch Typ-2-Diabetes
Risikogene ??
früher bei Unterversorgung
mit Nahrung ein Vorteil?
heute bei Überversorgung
eine Krankheit?
Typ-2-Diabetes
Dyslipoproteinämie
Hypertonie

Insulinsekretion
Glucose
Hypo-, , Normo- und Hyperinsulinämie in
der Pathogenese des Typ-2-Diabetes
Insulinsekretion
IGT
frühe Phase
späte Phase
MS
fTyp2
Insulinsekretion
Normal
Metabolisches Syndrom
N
sTyp2
IGT = gestörte Glucosetoleranz
fTyp2 = früher Typ-2-Diabetes
sTyp2 = später Typ-2-Diabetes

Spätsch
tschäden bei Diabetes (1)
Hauptursache: Glykosylierung von Strukturproteinen
Mikroangiopathie Verdickung der Basalmembran kleiner und
kleinster Gefäße praktisch überall, aber bes. in Niere und
peripheren Nerven
Nachweis: Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin Hb A1c (normal 7%
sollte bei eingestelltem Diabetiker unter 10% liegen
Wichtigste Auswirkungen:
‣ Nephropathie
‣ 30-50% aller Dialysepatienten sind Diabetiker
‣ Hockdrucktherapie, reduzierte Eiweißzufuhr
‣ Retinopathie
‣ Typ I: nach 20 Jahren fast bei jedem; Typ II: 20% haben
schon bei Diagnose Photokoagulation

Prävalenz der Retinopathie in Abhängigkeit
von der Diabetesdauer
Retinopathie
(%)
100
Manifestationsalter
(Jahre)
80
0 - 4
5 - 9
10 - 14
60
15 - 19
20 - 24
25 - 29
40
20
0
9 14 19 24 >24
Diabetesdauer (Jahre)

‣ Polyneuropathie
Spätsch
tschäden bei Diabetes (2)
‣ peripher sensomotorisch (Schmerzen, Parästhesien, Taubheit)
‣ autonom (Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit etc, Miktions-,
Erektionsschwäche, Osteoarthropathien)
‣ verminderte Wahrnehmung und Gegenregulation der
Hypoglykämie
‣ Herz, arterielle Verschlusskrankheit
‣ Angina pectoris, Infarkt, Schlaganfall, Ischämien (neben
Neuropathie und Hochdruck auch durch Makroangiopathie),
erhöhte Thromboseneigung
‣ Dyslipoproteinämie
‣ Hypertriglyceridämie, Cholesterin: LDL , HDL
‣ Hypoglykämien
‣ dreifach erhöhtes Risiko beim Versuch normoglykämischer
Einstellung
‣ Erhöhtes Krebsrisiko ?

Speciesunterschiede: früher
häufige Ursache für allergische
Reaktionen

Im Jahr 2000 wurden 1,35 von 5,35 Millionen Diabetikern in
Deutschland mit Insulin behandelt
Anzahl Diabetiker weltweit: 2000 18 Mio Typ 1 157 Mio Typ 2
Prognose für 2010 23 Mio Typ 1 215 Mio Typ 2

Wirkung von Insulin auf die Galaktoseverteilung
in nephrektomierten, pankreatektomierten und eviszerierten Hunden
500
400
300
Anstieg des Verteilungsraums von
Galaktose (schlecht metabolisiert)
von 45% auf 70% des KGW
ohne Insulin
200
100
0
mit Insulin
0 1 2 3
Stunden

Insulin
Insulinrezeptor
Internalisierung
führt zur Verminderung der
Rezeptoren (Down regulation)
Zellstoffwechsel
Glykogenaufbau ↑
(Leber, Muskel)
Proteinsynthese ↑
Fettsynthese ↑
Triglyceridsynthese ↑
(Fettzellen)
Glucosetransporter
Glucose

Insulinpräparationen
parationen
Präparate-Typen
Schnell wirkende Insuline
(reguläres I., Normal-I., Alt-I.)
Lis-Pro-Insulin
Intermediär wirkende Insuline
(NPH-I., Semilente-I., Surfen-I.)
HOE 901 (Insulin Glargine)
beginnt in
½Std.
¼Std.
Cave Hypoglykämie
Wirkung nach subkutaner Injektion:
1 Std.
ist ausgeprägt
in
2-3 Std.
¾Std.
4-8 Std.
klingt ab
nach
5-8 Std.
3-4 Std.
12-18 Std.
NPH = neutrales Protamin-Insulin Hagedorn... der
Zink-NPH-Komplex muss erst abgebaut werden
gleichmäßige Blutzuckersenkung
über 24 Std.
Lang wirkende Insuline (Ultralente-I.,
Long-I., Ultratard-I.)
2-3 Std.
7-24 Std.
28-34 Std.
unsinnig weil unphysiologisch; besser Normalinsulin
1/4 Std. vor den Mahlzeiten, dazu NPH-Insulin früh
und abends als Basalwert

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie
Blutglucose (mg/dl)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Gegenregulation
Autonome Symptome

Hypoglykämie
(1)
‣ Autonome Symptome
‣ Schwitzen
‣ Zittern
‣ Herzklopfen
‣ Blässe
‣ Hunger
‣ Nervosität/Angst

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie
Blutglucose (mg/dl)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Gegenregulation
Autonome Symptome
Neuroglukopenische Symptome

Hypoglykämie
(2)
‣ Neuroglukopenische Symptome
‣ verminderte intellektuelle Funktionen
‣ visuelle Störungen
‣ Wortfindungs-/Artikulationsstörungen
‣ Schwindel
‣ Schläfrigkeit
‣ Stimmungsschwankungen

Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie
90
80
Blutglucose (mg/dl)
70
60
50
40
30
Koma
Gegenregulation
Autonome Symptome
Neuroglukopenische Symptome
Lethargie
20
Konvulsion
10
Permanente Schäden, Tod
0

Therapie der leichten Hypoglykämie
Einnahme von 15-20 g rasch
verwertbarer Kohlenhydrate
10 g Zucker sind enthalten in:
‣ 3-4 Traubenzuckertabletten
‣ 3-4 Würfelzucker (à 4 g)
‣ 1 dl Fruchtsaft, Cola etc
‣ 2-3 gedörrten Aprikosen
‣ 15 g Rosinen (ca. 40 Stück)

115
130
Glukose
Karotten
Corn-flakes
Honig
Kartoffelbrei
Glykämischer Index
von Nahrungsmitteln
70
100%
85
Weißbrot; Schwarzbrot
Zwieback
Trauben
Bananen
Zucker; Reis; gekochte Kartoffeln;
Mais; Haferflocken
Teigwaren
Orangen
AUC (0-2 h)
= Referenz (100%)
40
55
Äpfel; Joghurt;
Speiseeis; Milch
Erbsen; Bohnen
Linsen; Gerste;
Schokolade; Grapefruit
Vorteilhaft wegen tiefem
glykämischen Index
25
Fruktose
Erdnüsse

Orale Antidiabetika: Sulfonylharnstoffpräparate
1. Generation
2. Generation
R1 SO 2
N
H
C
3. Generation
1956
Cl
1955
O
N
H
Tolbutamid
R2
H 3
C
C C C CH 3
H2 H2 H2
Carbutamid
H 2
N
C C C CH 3
H2 H2 H2
mg pro
Tablette
500-
1000
HWZ
(h)
5,7
genetisch
variabel:
2,5-15,5
500 36
1969
C H 3
N
N
CO
OMe
CO
N
H
N
H
C
H 2
C
H 2
C
H 2
C
H 2
Glibenclamid 3,5
Glipizid
5
9
Spätphase:
20
7
H 3
C
C
H2
1995
Glimepirid
CH
N CO N C C 3
H H 2 H2
H
H 3
C O
1-3 5-8

B-Zelle
Nährstoff
(Glucose)
Substrat
Insulinsynthese
Citratzyklus
NAD(P)H
Insulin
Granulum
Atemkette
Exocytose
Ca ++
Ca ++
K +
ATP
Tolbutamid u.a.
Hemmung des
K + -Ausstroms
K +
Weitere “indirekte”
Wirkungen:
Senkung der basalen
Insulinsekretion,
Erhöhung der Rezeptorzahl
auf der Oberfläche,
etc.

Dualer Wirkungsmechanismus:
Stimulation der Glucoseaufnahme
in der Peripherie...
Glucosetransporter

Repaglinide
‣ kein Sulfonylharnstoffderivat
‣ wirkt auch am Kalium-Kanal der B-Zellen
‣ Vorteile
‣ keine Hemmung der Proteinsynthese (also auch nicht
der Insulinproduktion
‣ keine kontinuierliche Insulinfreisetzung
(ohne Glucose-Reiz)
‣ kaum Hypoglykämien
A4

‣ Acarbose
Alpha-Glucosidase
Glucosidase-Hemmer
‣ modifiziertes Tetrasaccharid
‣ bindet 15 000-fach stärker als Saccharose an die -Glucosidase
‣ reversible, kompetitive Hemmung
‣ verzögerte postprandiale Glucoseresorption
‣ unvollständige Zuckerresorption führt zu Nebenwirkungen
‣ Vorteile (Acarbose)
‣ Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie
‣ Abschwächung der Insulinresistenz
‣ Keine Hypoglykämiegefahr
‣ Keine Nebenwirkungen außer am Gastrointestinaltrakt
‣ Praktisch keine Kontraindikationen
‣ Nachteile (Acarbose)
‣ Frühes Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen bei zu hoher Dosierung
(Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich)

Biguanide
‣ Metformin (Phenformin, Buformin vom Markt wegen Lactacidosegefahr)
‣ hemmt ATP-Generation in den Mitochondrien
‣ energieabhängig Glucoseresorption im Dünndarm gehemmt
‣ verzögerte postprandiale Glucoseresorption
‣ auch starke Hemmung der Glucosefreisetzung in der Leber
‣ Förderung der Glucoseaufnahme in der Peripherie mit Erhöhung
der Glucosetransporter
‣ Vorteile (Metformin)
‣ Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie
‣ Abschwächung der Insulinresistenz
‣ Keine Hypoglykämiegefahr
‣ Günstiger Effekt auf Fettstoffwechsel (Senkung der Triglyceride)
‣ Anorexigener Effekt hilft weitere Gewichtszunahme zu verhindern
‣ Angioprotektive Effekte
‣ Praktisch keine Lactacidose-Gefahr, wenn Kontraindikationen berücksichtigt
‣ Nachteile (Metformin)
‣ Kontraindikationen (Niereninsuffizienz, hohes Lebensalter, anoxische Zustände)
‣ Bei höherer Dosierung häufig gastrointestinaler Nebenwirkungen
(Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich
‣ Lactacidose bei totaler Missachtung der Kontraindikationen
(Niereninsuffizienz!)

‣ Thiazolidindione
Glitazone
‣ Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon
‣ Insulin-Sensitizer:
Verbesserung der muskulären Insulinresistenz
(Mechanismus ???)
‣ auch antioxidativ (Wirkung gegen Gefäß- und
Nierenschäden ?)
‣ gute Verträglichkeit
‣ besonders geeignet für Kombinationstherapie...
Senkung der Nebenwirkung anderer oraler Diabetika,
verringerter Insulinbedarf

Wirkorte der oralen Therapie bei Typ-2-Diabetes
‣ Pankreas (Insulinsekretion)
Sulfonylharnstoffe
Repaglinide
Nateglinide
‣ Leber (Glucoseproduktion)
Metformin
Glitazone
‣ Muskel (Periphere Glucoseaufnahme)
Metformin
Glitazone
‣ Fettgewebe (Periphere Glucoseaufnahme) Metformin
Glitazone
‣ Magen/Darm (Glucoseresorption)
alpha-
Glucosidaseinhibitoren

Stufenschema der Differentialtherapie
bei Typ-2-Diabetes mit Übergewicht*
Diät allein
Ernährungs-/
Bewegungstherapie
Orale Mono-
Therapie
+
Diät
Orale
Kombinations-
Therapie
+
Diät
Kombinations-
Therapie:
Insulin plus
orale Antidiabetika
+
Diät
Insulin
allein
+
Diät
zunehmende Insulinresistenz und nachlassende Insulinsekretion
*Bei Typ-2-Diabetes mit Unter- oder Normalgewicht frühzeitige Insulintherapie
Die späteren Therapiestufen kommen bei vielen Patienten von Anfang an zum Einsatz, weil
die Diagnose „Typ-2-Diabetes“ oft um viele Jahre verspätet gestellt wird und die Kapazität
der Insulinsekretion schon weitgehend eingeschränkt ist.

Einfluss einer Gewichtsabnahme
um 30 () bzw. 21 () kg*
‣ Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8%
‣ Orale Antidiabetika abgesetzt 100%
‣ Insulintherapie abgesetzt 87%
‣ Insulindosis reduziert 10%
Prävalenz
vor Diät
‣ Hypertonie (RR >140/90) 41%
‣ RR normalisiert, keine Pharmaka 71%
‣ RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12%
‣ RR weiterhin erhöht 17%
‣ Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41%
‣ normalisiert 73%
‣ erniedrigt 27%
‣ Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41%
‣ normalisiert 77%
‣ erniedrigt 23%
*Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

Ende

Non-Insulin dependent diabetes mellitus Typ II (NIDDM) und Krebs
Hohe Kalorienzufuhr
Fettreiche Kost
Körperliches Training
Fettsucht
IR = Insulinrezeptor
IGF-IR =
Insulin-like growth factor I Rezeptor
Lösliche
Fasern
Glycämie
Insulin - Resistenz
SHR = Steroidhormonrezeptor
PUFA =
mehrfach ungesättigte Fettsäuren
Rezeptorstörungen
Hyperinsulinämie
Unlösliche Fasern
Östrogen/Testosteron
N-3 PUFA
N-6 PUFA
IGF-IR
IR
SHR
Stimulation
Hemmung
IGF-1
Aktivierung von Genen
Präneoplastische / Tumorzelle
Wachstum
Brust-, Kolon-, Leber-, Pankreasund
Gebärmutterkrebs

SUs = Sulfonylharnstoffderivate

schnellere, und weniger lang anhaltende Wirkung auf den Glucosereiz als bei SUs
der 1. und 2. Generation... geringe Gefahr von Hypoglykämien