Transaminasenerhöhung - Institut für Klinische Chemie

Prof. Edouard Battegay
Prof. Arnold von Eckardstein
Internistische
Differentialdiagnose:
Transaminasen-Erhöhung
P 24 • abnormal liver function tests
C IM 294 - C IM 312 • disorders of liver, gall bladder and pancreas
S 90 - S 96 • examination of abdomen • 2
C IM 410 • biopsy of muscle, kidney, liver [C SU 314] • 1 G
C PT 13 • prescribing in liver disease (pharmacokinetic and pharmacodynamic
changes, drugs best avoided, hepatotoxic drugs, estimation of initial and
maintenance doses according to hepatic drug clearance) • 1
C SU 164 - C SU 181 • surgery of liver, gall bladder, gall ducts and pancreas •1-2
Dienstag, 10. Mai 2011
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin USZ
Institut für Klinische Chemie USZ
1. Bedeutung
Zufallsbefund bei asymptomatischen Patienten 1-9%
Keine einheitliche Definition der Erhöhung:
milde Erhöhung entspricht < 250 U/l
oder < 3-4-mal obere Norm
chronische Erhöhung wenn > 6 Monate
Abklärungen bei Symptomatik und/oder erhöhten
Transaminasen über > 6 Monate empfohlen
2. Pathophysiologie
4 prinzipielle pathobiochemische Reaktionen der geschädigten Leber:
Nekrose – Cholestase – Metabolische Insuffizienz – Fibrose
1. Leberzellnekrose: Leber-Spezifität:
Aspartat-Aminotransferase (AST) (Glutamin-Oxalat-Transferase/GOT) -
Alanin-Aminotransferase (ALT) (Glutamin-Pyruvat-Transferase/GPT) (+)
Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) +
2. Cholestase:
Hyperbilirubinämie konjugiertes [direktes] - unkonjugiertes [indirektes] Bilirubin
Gallensäuren
Gesamt-Gallensäuren-Konzentration
Desoxycholsäure-Konzentration
Litocholsäure-Konzentration
Plasma-Enzymaktivitäten alkalische Phosphatase (unspezifisch)
Gamma-Glutamyltransferase (γ-GT) (hepatobiliär sensitiv, spezif.)
3. Metabolische Insuffizienz: Ammoniak 4. Fibrose: Keine direkten Marker
Prothrombinzeit (Quick, INR)
Indirekte Marker s.o.
Pseudocholinesterase
Albumin, Präalbumin
3. DD erhöhte Transaminasen (I)
Alkohol
(ca. 30%)
Viral
HBV, HAV, HCV, EBV, CMV (ca. 30%)
NASH
Non alcoholic steatohepatitis, nicht-alkoholische
Leberkrankheit (ca. 20%)
Ohne Krankheitswert
(bei 5% der Bevölkerung)
3. DD erhöhte Transaminasen (II)
Medikamentös-toxisch
Analgetika, Anästhetika, Antikonvulsiva, Neurotropika,
Antabus (!) etc.
Stauung
Rechtsherzinsuffizienz
Malignom
Metastasen, hepatozelluläres Karzinom
Andere Ursachen
Hämochromatose, Autoimmunhepatitis, M. Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-
Mangel, Schilddrüsenerkrankungen, Muskelerkrankungen, Sprue,
Nebenniereninsuffienz, Anorexia nervosa
Differentialdiagnostischer Wert des
Quotienten (ALT + AST/GLDH)
Quotient
Hinweis auf
< 20 Verschlussikterus
Biliäre Zirrhose
Metastasenleber
Akute hypoxische oder toxische Schädigung
20 - 50 Akute Schübe einer chronischen Hepatitis
Cholestatische Hepatosen
> 50 Akute Virushepatitis
Akute Alkoholhepatitis
1

ALT-Erhöhungen bei verschiedenen
Erkrankungen der Leber und Gallenwege
4. Abklärungen: 1. Schritt
Anteil (%) Patienten mit ALT Aktivität (U/L)
2000
Fettleber 25 72 3 0 0 0
Metastasenleber 35 55 8 2 0 0
Leberzirrhose (ohne PBC*) 14 70 10 5 0 0
Gallenwegsverschluss 14 61 14 11 0 0
medik.-tox. Leberschaden 19 42 17 19 3 0
Chronische Hepatitis 1 42 40 13 4 0
Cholangitis, PBC* 0 64 20 8 8 0
Akute Virushepatitis 0 0 0 9 34 57
Akute Durchblutungsstörung 0 0 0 0 19 81
4.1 Häufige wichtige Ursachen
Medikamente
Alkoholabusus
Virale Hepatitis
Hämochromatose
Lebersteatose
*PBC = Primär biliäre Cirrhose
4.2 Medikamente
Häufig:
Paracetamol, NSAR, Antibiotika, Statine, Antabus (!),
Antiepileptika, antituberkulöse Medikamente
Nicht vergessen:
Kräuterpräparate, Drogen, Anabolika,
Antikonzeptiva
Therapie: Absetzen der Medikamente
4.3 Alkohol
Wird oft verschwiegen
CAGE-Test: > 2 Fragen positiv (Vd. auf Alkohol-Abhängigkeit)
Cut Down: erfolglos versucht Alkoholkonsum zu reduzieren?
Annoyed: geärgert, weil Trinkverhalten von anderen kritisiert?
Guilty: Schuldgefühle wegen des Trinkens?
Eye Opener: Alkohol benutzt, um morgens in Gang zu kommen?
Labor: v.a. für Monitoring/Verlauf, weniger zur Diagnose
AST/ALT = 2/1 oder grösser
Gamma-GT > 2mal Norm (zu unspezifisch)
Makrozytäres Blutbild, Thrombopenie
Carbohydratdefizientes Transferrin(CDT); Ethyglucuronid
Lebersymptome: Fettleber, Alkoholhepatitis, Leberzirrhose, HCC
Therapie: Alkoholabstinenz
4.4 Virale Hepatitis: A, B, C
Akute Virushepatitis
Screening HBs-AG, IgM HBc-AK, HAV-AK
Hepatitis B: anamnestisch Herkunft und Sexualverhalten
Erhöhte Prätestwahrscheinlichkeit bei Patienten mit parenteraler
Exposition oder aus Südostasien, China, Südafrika
Screening mit HBs-AG, HBs-AK, HBc-AK
Hepatitis C
Erhöhte Prätestwahrscheinlichkeit bei Patienten mit parenteraler
Exposition (Bluttransfusionen, Drogenabusus, Tatoos, Body piercing,
sexuelles Risikoverhalten)
Screening mit HCV-AK
Therapie:
Chronische Hepatitis B: Interferon 6-24 Monate, alternativ Lamivudin
Chronische Hepatitis C: Interferon-Ribavirin 6-12 Monate
4.5 Hereditäre Hämochromatose
Autosomal rezessiv vererbte Eisenstoffwechselstörung
Prävalenz in Westeuropa: 10 % heterozygot, 0.5% homozygot
Verdacht bei: nüchtern Ferritin (> 300 ng/ml),
Transferrinsättigung > 45%
Genetische Tests (einwilligungspflichtig!): 85% sensitiv ( kein
Screening-Test!)
HFE-Mutation: homozygot C282Y/C282Y
heterozygot C282Y/H63D
Leberbiopsie: hepatic iron index > 1.9
(hepatische Eisenkonzentration in Micromol pro Gramm
Lebertrockengewicht, geteilt durch das Alter des Patienten)
Keine Leberbiopsie nötig bei Patienten mit genetisch definierter
Hämochromatose unter 40 Jahren mit normalen Leberfunktionstests
Therapie: Aderlass bis Ferritin im Normbereich
2

4.6 Hepatosteatose und NASH
Screening:
Transaminasen (meist < 4x Norm, ASAT/ALAT < 1)
Sonographie Abdomen
Ausschluss Alkohol, virale Hepatitis, Hämochromatose
NASH: häufiger bei Frauen, assoziiert mit Adipositas und
Diabetes mellitus II; Lipidstoffwechselparameter und Glukose
bestimmen (metabol. Syndrom!)
Differenzierung von Lebersteatose und NASH
nur via Leberbiopsie möglich
Indikation: periphere Stigmata von Leberzirrhose, Splenomegalie,
Zytopenie, abnormer Eisenstatus, Diabetes und/oder Adipositas
bei > 45-jährigen
Therapie: Behandlung des metabolischen Syndroms
5. Abklärungen: Schritt 2
5.1 Ausschluss nicht-hepatischer Ursachen
für erhöhte Transaminasen:
Muskelerkrankungen
-> Screening: Kreatinkinase, LDH
z.B. Marathonläufer, Polymyositis, Krampfanfälle
Schilddrüsenerkrankungen
-> Screening: TSH
Sprue
Patienten mit Diarrhoe und unklarem Eisenmangel
-> Screening: Anti-Endomysium-AK, Anti-Transglutaminase-AK
Nebenniereninsuffizienz
Bis 3-fach erhöhte Transaminasen
Anorexia nervosa
5.2 Herzinsuffizienz + Schlaf-Apnoe
Häufige Ursache für unklare TA-Erhöhung: die (akute)
Herzinsuffizienz. Besonders die Rechtsherzinsuffizienz
ist assoziiert mit sehr hoher und rascher TA-Erhöhung,
die sich bei hämodynamischer Verbesserung innerhalb
von Stunden normalisieren.
Die chronische Herzinsuffizienz kann zu Erhöhung von
TA sowie -GT und AP führen.
6. Abklärungen: Schritt 3
6.1 Abklärung seltener Ursachen:
Autoimmunhepatitis
Morbus Wilson
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Die Leber ist sehr empfindlich gegenüber Hypoxie:
Schlaf-Apnoe-Syndrom mit nächtlichen
Sättigungsabfällen kann zu TA-Erhöhung führen.
Normalisierung meist mit Therapie (z.B. CPAP)
Norman D et al., Sleep 2008;31:121-126. Chin K et al., Am J Med 2003;114: 370-376.
6.2 Akutes Leberzellversagen:
häufige Ursachen und Abklärung
Unterschiedliche Ursachen des akuten Leberversagens!
Monitoring des Leberversagens
Blutbild (Leukozyten, Hämöglobin, Plättchen)
Elektrolyte (Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium, Phosphat)
Metabolite: Harnstoff, Ammoniak, Glukose, Bilirubin, Kreatinin
Laboruntersuchungen zur ätiologischen Abklärung
des akuten Leberversagens
- Acetaminophen-Spiegel - Caeruloplasmin
- Hepatitis-Virusserologie - Amanitin
- Drogen-Screening - Anti-mitochondriale Antikörper AMA
- Alkohol
Blutgase: pH, pCO 2 , Bicarbonat, pO 2
Gerinnung: Quick
Proteine: Gesamteiweiss, Albumin
Enzyme: ALT, AST, PCHE
3

Autoimmunhepatitis
v.a. Frauen, 50% vor 30 Lebensjahr
Screening:
Serumelektrophorese: Hypergammaglobulinämie (> 80%)
ANA, SMA, Anti-LKM (anit-smooth muscle and liver-kidney
microsomal antibodies)
Bestätigung mit Leberbiopsie
Therapie: Steroide, Azathioprin
Morbus Wilson (I)
Autosomal rezessive vererbte Störung der biliären
Kupferausscheidung mit pathologischer
Kupferspeicherung
Manifestation zwischen 5. und 30. Lebensjahr
Symptome
Leber: chronische oder fulminante Hepatitis, Leberzirrhose
Stammganglien: parkinsonähnliches Syndrom mit Tremor,
Dysarthrie und Ataxie
Auge: Kayser-Fleischer Kornealring
Morbus Wilson (II)
Screening:
erniedrigtes Coeruloplasmin im Serum (85% der Patienten)
Nachweis Kayser-Fleischer Kornealring
Bei hohem Verdacht: 24-h-Kupferausscheidung im Urin >
100 mcg/d
Bestätigung: erhöhter Kupfergehalt in Leberbiopsie > 250
g/g Trockengewicht
Genetische Testung nur bei Familienangehörigen eines
Patienten mit bekannter Mutation, nicht als Screening
(da grosse Anzahl spezifischer Mutationen)
Monitoring-Parameter (Komplikation hepatorenales
Syndrom) :
Kreatinin
Morbus Wilson (III)
Therapie
Kupferarme Diät
D-Penicillamin
Bei terminaler Leberzirrhose: Lebertransplantatation
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel
Sehr seltene Ursache von Leberzirrhose in Erwachsenen
Phänotyp PIZZ schwere Form
PISZ milde Form
A1-AT wird in der Leber gebildet und ist ein Proteaseinhibitor
Mangel in der Lunge -> Emphysem
Sekretionsstörung in der Leber -> Leberzirrhose
Screening: A1-AT-Spiegel im Serum erniedrigt,
Serumelektrophorese: erniedrigte Alpha-1 Zacke
Bestätigung: A1-AT-Phänotypbestimmung
7. Abklärungen: Schritt 4
7.1 Observation
Transaminasen < 2 mal Norm
Keine Zeichen einer chronischen Lebererkrankung
Abklärung auf virale, metabolische und autoimmune
Hepatitis negativ
7.2 Leberbiopsie
Persistierende Transaminasen > 2 mal Norm
Meist zur Beruhigung des Patienten und des Arztes
Therapie: A1-AT-Substitution bei schwerem Mangel
4

8. Wenn alles gesucht wurde ...
9. Zusammenfassung
Erhöhte TA
Ursache unklar
Lebererkrankung
Schritt 1
Anamnese
Medikamente? Kräuter? Drogen?
Alkohol? AST/ALT > 2:1
Virale Hepatitis? HBs-AG, HBs-AK, HBcAK, HCV-AK
Hämochromatose? Transferrin-Sättigung > 45%,
Ferritin > 300
Lebersteatose/NASH? AST/ALT < 1
Ultraschall (u.a. Gallengang-Erweiterungen?)
P.M. Lepper, J.-F. Dufour, Praxis 2009; 98: 330–334
Zusammenfassung
Schritt 2
Ausschluss Muskelerkrankung: Kreatinkinase, LDH
Schilddrüsenfunktion: TSH
Sprue (bei Diarrhoe, Eisenmangel):
Anti-Endomysium-AK, Anti-Transglutaminase-AK
Nebenniereninsuffizienz
Anorexia nervosa
Zusammenfassung
Schritt 3
Autoimmunhepatitis (v.a. Frauen, andere
Autoimmunerkrankungen):
Serumproteinelektrophorese, ANA, SMA
Morbus Wilson wenn < 45j: Coeruloplasmin, Kayser-
Fleischer-Kornealring
Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wenn < 45-j., Emphysem
in frühem Alter: Alpha-1-AT-Spiegel, Phänotyp
Schritt 4
Verlaufsbeobachtung wenn < 2 mal Norm
Leberbiopsie wenn ALT/AST > 2 mal Norm
Fragen zu
Transaminasen-Erhöhungen
Hochnormale Transaminasen ...
a) sind bedeutungslos.
b) sollten kontrolliert und ggf. abgeklärt
werden.
c) sollten durch eine Leberbiopsie evaluiert
werden.
d) sind in der Regel Artefakte.
5

Bei unklarer TA-Erhöhung ...
a) ist die Anamnese meist unerheblich.
b) sollte auch an das Schlafapnoe-Syndrom
gedacht werden.
c) ist die Leberbiopsie fester Bestandteil der
Abklärung.
d) kann die Bestimmung der CK hilfreich
sein.
Bei der Virus-Hepatitis ...
a) Bei einer chronischen Hepatitis C können
die Transaminasen normal sein.
b) In der Schweiz ist die Hepatitis C sehr selten.
c) Eine serologische Abklärung auf Hepatitis C
ist unnötig, wenn sich anamnestisch keine
Risikofaktoren eruieren lassen.
d) Als Screening werden bei Verdacht auf
Hepatitis C die HCV-Antikörper bestimmt.
Für eine Alkohol-bedingte Hepatitis
sprechen ...
a) Isoliert erhöhte ALT
b) Quotient AST/ALT > 2
c) Makrozytose der Erythrozyten
d) Thrombopenie
e) Lymphozytose
Möglich bei geringer TA-Erhöhung ...
a) Gesunde Leber
b) Chronische Hepatitis C
c) Akute Hepatitis A
d) Alkoholische Hepatitis
e) Ischämischer Leberschaden
Stimmts oder stimmts nicht ...
a) gamma-GT-Erhöhung ist sehr spezifisch für äthylische
Hepatopathie.
b) Erniedrigtes Serumalbumin und verlängerte Prothrombinzeit
sind ein Hinweis für verminderte Leberfunktion.
c) Auch eine geringe Erhöhung der Transaminasen muss
abgeklärt werden, wenn sie während 6 Monaten persistiert.
d) Bei chronischer Hepatitis C zeigt ein erhöhter Quotient
ADT/ALT eine Besserung an.
e) Patienten mit einem ausgeprägten Alkoholkonsum sollten
auf eine äthylische Leberkrankheit gescreent werden.
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