Einfluß einer Gewichtsabnahme

Einfluss einer Gewichtsabnahme
um 30 () bzw. 21 () kg*
Prävalenz
vor Diät
‣ Hypertonie (RR >140/90) 41%
‣ RR normalisiert, keine Pharmaka 71%
‣ RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12%
‣ RR weiterhin erhöht 17%
‣ Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41%
‣ normalisiert 73%
‣ erniedrigt 27%
‣ Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41%
‣ normalisiert 77%
‣ erniedrigt 23%
‣ Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8%
‣ Orale Antidiabetika abgesetzt 100%
‣ Insulintherapie abgesetzt 87%
‣ Insulindosis reduziert 10%
*Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

Einfluss einer Gewichtsabnahme
um 30 () bzw. 21 () kg*
‣ Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8%
‣ Orale Antidiabetika abgesetzt 100%
‣ Insulintherapie abgesetzt 87%
‣ Insulindosis reduziert 10%
Prävalenz
vor Diät
‣ Hypertonie (RR >140/90) 41%
‣ RR normalisiert, keine Pharmaka 71%
‣ RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12%
‣ RR weiterhin erhöht 17%
‣ Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41%
‣ normalisiert 73%
‣ erniedrigt 27%
‣ Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41%
‣ normalisiert 77%
‣ erniedrigt 23%
*Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

Lipoproteine des menschlichen Plasmas
Lipoproteine Dichte Beweglich- Durch- Gehalt in %
keit in der messer
Elektrophorese (nm) Protein Cholesterin Triglyceride
Chylomikronen < 0,95 keine 100 - 2 5 85
VLDL 0,95 - prä-ß 25 -75 5 - 10 25 50
IDL 1,006 - ß / prä-ß 25 15 - 20 35 10
LDL 1,019 - ß 20 - 25 20 - 25 45 10
HDL 1,063 - 5 - 12 40 - 55 20 10
VLDL = very low density lipoproteins
IDL = intermediate density lipoproteins
LDL = low density lipoproteins
HDL = high density lipoproteins

AcCoA
Leber
HDL
1 : 2
LDL
1 : 4,5
MVA
C
remnants
VLDL
2 : 1
GS
C bis zu 50%
GS
C
TG Darm
Chylomikronen
17 : 1
LPL
LPL
C
C
FFS
FFS
Peripherie
Endothel

LDL
Acetat
Hemmung der
HMG-CoA-
Reduktase
Normalperson
Cholesterin
Rezeptordefekt
Acetat
LDL
Patient mit familiärer
Hypercholesterinämie
Cholesterin

Abhängigkeit der intrazellulären Cholesterinsynthese
von den LDL-Rezeptoren in Fibroblasten
Acetateinbau (mmol/h)
0,4
0,2
0
0
50 100
LDL im Medium (g/ml)
Homozygote FHC
Normalpersonen

Cholesterinumsatz (mg/Tag)
Orale Aufnahme ca. 500 mg,
davon werden nur 40%
resorbiert 200 mg
Endogene Synthese
700-900 mg
Hormonsynthese
Cholesterin-Pool
Baustein für
Membranen
Ausscheidung
Stuhl
1) Neutrale Steroide:
Cholesterin, Koprosterin,
500 mg
2) Saure Steroide:
Gallensäuren, 400 mg
Urin
Abbauprodukte von
1) Nebennierenrinden-
Hormonen
2) Gonadenhormonen,
50 mg
Haut
Cholesterin,
Squalen,
85 mg

Wünschenswerte Lipid-und Lipoproteinspiegel
nach G. Schlierf
Ohne weitere Risikofaktoren
(Rauchen,
Hochdruck, Diabetes,
niedriges HDL (

Alterskorrigierte Sechsjahresmortalität
pro 1000 Männer
Abhängigkeit der Mortalität t vom Cholesterin
(MRFIT-Studie)
40
35
30
25
20
15
10
5
Gesamtmortalität
KHK-Mortalität
0
140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
Plasmacholesterin (mg/dl)
KHK = koronare
Herzkrankheit

Komplikationen der Koronarsklerose a nach
Gesamtcholesterinklassen
CARE-Studie an 4159 Patienten
22,7% 24,3%
Komplikationen
Komplikationen
keine Komplikationen
keine Komplikationen
Cholesterin:
(mg/dl) 209 > 209 bis < 240
a Plötzlicher Herztod, Herzinfarkt mit und ohne Todesfolge, Bypass-Op., Herzkatheter
(CARE = Cholesterol and Recurrent Events)

Komplikationen der Koronarsklerose nach LDL-Klassen
Prozent
80
70
60
50
40
30
20
10
0
LDL (mg/dl):
78,61
76,02 77,33
74,08
21,39
23,97 22,67
25,92
115-124 125-137 138-150 151-174
keine Komplikationen
Komplikationen
CARE-Studie an 4159 Patienten

Cholesterin in mg/dl
400
Empfohlene Grenzwerte:
ohne Risikofaktoren 215 mg/dl
mit Risikofaktoren 200 mg/dl
95. Perzentile
300
215
200
Median
5. Perzentile
100
Frauen
Männer
25-29 30-39 40-49 50-59 60-69
Alter in Jahren

Todesfälle durch ischämische Herzkrankheiten
Vergleich zwischen 1979 und 1992
-23%
standardisierte Sterbeziffern/100 000
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
35-40
Männer Frauen
-28%
-29%
-43%
-47%
-35%
-46%
-33%
40-45 50-55 60-65
45-50 55-60 65-70
70-75
1979 1992

Todesfälle durch ischämische Herzkrankheiten
Vergleich zwischen 1979 und 1992
+29%
standardisierte Sterbeziffern/100 000
5000
4000
3000
2000
1000
0
60-65
Männer Frauen
-1,0%
+0,3%
-23%
-28%
-29%
65-70
75-80
85-90
70-75
80-85
+11%
1979 1992
>90

Wichtige Schritte der Atherogenese
‣ Endothelschädigung
‣ Bildung von Adhesionsmolekülen
‣ Adhäsion von Monozyten am Endothel
‣ Durchlässigkeit für Serumlipide und zelluläre Blutbestandteile
‣ Bildung von "fatty streaks"
‣ Lipidakkumulation in der Intima
‣ Transmigration von Monozyten in die Intima und Transformation zu Makrophagen
‣ Phagozytose und Oxidation von Lipiden durch Makrophagen

Zelluläre Prozesse bei der Entstehung der
arteriosklerotischen Frühläsion
MCP1 = Monozytäres Chemotaktisches Protein-1

Prädiktiver Wert von C-reaktivem Protein und
LDL für den Erstauftritt kardiovaskulärer
Erkrankungen
aus Ricker et al., N.Engl.J.Med. 347:1557-65 (2002)
Adjustiertes relatives Risiko (± 95% CI)
2,5
2
1,5
1
0,5
0
CRP
LDL
1. Quintil 2. Quintil 3. Quintil 4. Quintil 5. Quintil
CRP (mg/L) 0,49 >0,49-1,08 >1,08-2,09 >2,09-4,19 >4,19
LDL (mg/dl) 97,6 >97,6-115,4 >115,4-132,2 >132,2-153,9 >153,9

Wichtige Schritte der Atherogenese
‣ Endothelschädigung
‣ Bildung von Adhesionsmolekülen
‣ Adhäsion von Monozyten am Endothel
‣ Durchlässigkeit für Serumlipide und zelluläre Blutbestandteile
‣ Bildung von "fatty streaks"
‣ Lipidakkumulation in der Intima
Chlamydia pneumoniae: in 80%
der Schäden mit Verschlußkrankheit,
aber nur in 4% nicht
arteriosklerotischer Schäden
LDL
‣ Transmigration von Monozyten in die Intima und Transformation zu Makrophagen
‣ Phagozytose und Oxidation von Lipiden durch Makrophagen
‣ Bildung einer Neointima
‣ Immigration von Gefäßmuskelzellen
‣ Plaquewachstum durch Proliferation von Muskelzellen und Makrophagen
‣ Bildung einer extrazellulären bindegewebigen Matrix
‣ Gefäßverschluss
‣ Organisation und Verkalkung der Plaques
‣ Retraktion und Plaqueruptur
‣ Anlagerung von Thrombozyten und Thrombose
oxidiertes LDL
Minitumoren ?

Prinzipien der Therapie von
Hypercholesterinämien
• Diät
‣ weniger Fett, höherer Anteil ungesättigter Fettsäuren
(P/S von 0,3 auf 0,8-1 erhöhen)
• Senkung des Cholesterins um 10-20%
• Starke Einschränkung des Butterverzehrs allein (bei 1164
von 4604 Probanden) hat aber keine Senkung bewirkt !
• Pharmaka
‣ Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs der
Gallensäuren
‣ Resorptionshemmung
‣ Hemmung der HMG-CoA-Reduktase
‣ Hemmung der Synthese von Lipoproteinen

Anionenaustauschharze zur Ausschleusung von
Gallensäuren und neutralen Sterolen mit den Fäces
a) Colestyramin
CH CH 2
+ -
CH CH 2
CH 2
CH CH 2
N (CH 3
)Cl
n
b) Colestipol
HN
CH 2
CH 2
N
CH 2 CH 2
N
CH 2
CH 2
N
CH 2
HC OH
CH 2
HC OH
CH 2
HC OH
CH 2
HC OH
CH 2
CH 2
N H CH 2
HC
OH
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
N CH 2
CH 2
N
CH 2
N
CH 2
CH 2
N CH 2
CH 2
N CH 2
CH 2
n

Stimulation des
LDL-Rezeptors:
Leber nimmt
mehr Ch. auf
LDL:
20- 30%
AcCoA
MVA
C
Leber
GS
C
GS
C
TG
Darm
ß-Sitosterin (6 g/d)
LPL
LPL
C
C
FFS
FFS
Resorptionsstörung anderer Pharmaka: 4 h Abstand;
Obstipation, Anorexie, Übelkeit, Sodbrennen, Blähungen
Endothel
Peripherie

AcCoA
Leber
Nicotinsäure
3 g/Tag
N
COOH N +
HDL
LDL
MVA
C
VLDL
15-70%
GS
C
GS
C
TG
Darm
C
C
im Handel sind nur noch
Derivate, z.B. Acipimox
C H 3
FFS
N
O
LPL
Hemmung der Lipolyse
COOH
FFS
und Komplexe
(Xanthinolnicotinat) oder
Ester (Inositolnicotinat)
der Nicotinsäure
LPL
Endothel
Peripherie

Zeitliche Reihenfolge der Wirkungen einer hohen Dosis
Nicotinylalkohol oder Nicotinsäure
Freie Fettsäuren
relative Veränderung
Cholesterin
Triglyceride
1 2 4 8 16 32
log h

HMG-CoA
Reduktasehemmer
Triglyceride
-25%
HDL
LDL
.... 50%
AcCoA
MVA
C
Leber
VLDL
GS
C
GS
C
TG
Darm
LPL
LPL
C
C
FFS
FFS
Endothel
Peripherie

OH
Cholesterin
R
Bioaktivierung
aktiver
Transport
HO
COO
HO
O
OH
O
F
H 3
C O
CH 3
CH 3
CH 3
N CH 3
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA
HO
COO
CH 3
O
SCoA
HO
HMG-CoA-
Reduktase
COO
HO
COO
CH 3
OH
C H 3
Lovastatin
inaktive Form
Erhöhung der
NO-Synthase
Mevalonat
Fluvastatin
aktive Form
Nebenwirkungen am Beispiel Lovastatin:
Leberenzyme , Myopathie (< 0,2%),
reversible Linsentrübung, Dyspepsien,
Flatulenz, epigastrale Schmerzen
Wechselwirkungen:
hauptsächlich auf Basis des Metabolismus
durch Cyp 3A4... Verlängerung der
Prothrombinzeit durch Phenprocoumon
HMG-CoA-Reduktasehemmer,
neuerdings CSE-Hemmer ("Statine"):
Cholesterin Synthese Enzym
binden an die Reduktase
20.000 mal stärker als
das natürliche Substrat
HMG-CoA
Fluvastatin, Cerivastatin, Atorvastatin
sind Salze, die als Säuren direkt wirken
Pravastatin ist als Säure direkt wirksam;
Lovastatin und Simvastatin sind Prodrugs
Koronare Morbidität und
Mortalität deutlich gesenkt

Sehr geehrte Patientinnen und Patienten!
Leider müssen wir Ihnen mitteilen, dass Bayer mit sofortiger Wirkung weltweit die Vermarktung sämtlicher
Dosierungen des Cholesterinsenkers mit dem Markennamen Lipobay (Wirkstoff Cerivastatin) aussetzt.
Grund für diese freiwillige Maßnahme sind vermehrte Nebenwirkungsmeldungen über Muskelschwäche
(Rhabdomyolyse) bei Patienten, die trotz einer Kontraindikation und Warnhinweisen gleichzeitig den
Wirkstoff Gemfibrozil (Gevilon, Gemfi 450/-600-1 A Pharma Tabletten) erhielten.
Dennoch hat Bayer sich, angesichts seiner Verantwortung gegenüber der Patientensicherheit, zu diesem
freiwilligen Schritt entschlossen.
Soweit Sie bisher mit Lipobay (ohne begleitende Medikation mit Gemfibrozil) erfolgreich therapiert worden
sind, besteht kein Grund zur Beunruhigung. Wir bitten alle Patientinnen und Patienten, die mit Lipobay
behandelt wurden, ihren Arzt beim nächsten regulären Besuch hierauf anzusprechen.
Wir bedauern die den betroffenen Ärzten und Patienten hierdurch entstehende Umstände. Den Patienten
stehen weitere Therapiemöglichkeiten zur Behandlung ihres erhöhten Cholesterinspiegels zur Verfügung.
Sollten Sie noch Fragen haben, wenden Sie sich bitte vertrauensvoll an Ihren behandelnden Arzt oder
direkt an unsere Abteilung für Medizinische Information:
Telefon: 0214 / 30 - 8 22 10 Rhabdomyolyse häufiger als bei anderen Statinen: 46 von 104 (02/2001)
Der Verhinderung von ca. 4 Todesfällen durch Rhabdomyolyse stehen etwa
2000 verhinderte Todesfälle/Jahr durch die Behandlung von Risikopatienten
gegenüber ? A2

Fibrate
Bezafibrat
Fenofibrat
HDL
AcCoA
MVA
C
VLDL
LDL
Leber
GS
C
GS
C
TG
Darm
LPL
LPL
C
C
FFS
FFS
Endothel
Peripherie
Durchfall, Übelkeit, Myositis, Haarausfall, Potenzstörungen, Lithogenität
der Galle steigt; nicht lebensverlängernd, mehr Gallen-Op, mehr Colon-Ca

mg/dl
400
300
200
Gesamtcholesterin
LDL Cholesterin
-13% -25% -21% -17% Abnahme bei -14% hohem HDL-Basiswert
-31% -25% -24%
-11% -29% -14% -13% Abnahme bei -16% niedrigem -39% HDL-Basiswert -13% -17%
200
100
100
0
Diät Statine Fibrate Nic.Säure
Einfluss des HDL-Basiswerts auf die Effektivität
der Therapie mit Diät oder Lipidsenkern:
vor Therapie: HDL >39 mg/dl
nach 3 Monaten Therapie
vor Therapie: HDL

Ende

Unerwünschte Wirkungen: Statine
Unerwünschte Wirkungen - und Interaktionen, s. u. - sind vor allem mit
Lovastatin, dem am längsten angewandten Präparat beobachtet worden,
gelten aber wohl für die ganze Stoffklasse. Asymptomatische passagere
Anstiege der Serum-Transaminasen und der CPK sind bei der
Anwendung aller sechs Präparate aufgetreten. Eine klinisch manifeste
Myopathie ist selten (weniger als 0,2% unter Lovastatin). ‘typisch sind
ziehende Schmerzen, vor allem in der Extremitätenmuskulatur. Hintere
Schalentrübungen der Augenlinse, wie sie hei Beaglehunden während
hochdosierter Therapie aufgetreten sind und die hei Unterbrechung der
Therapie reversibel waren, wurden beim Menschen nur vereinzelt
festgestellt. Gelegentliche Augenuntersuchungen während einer Therapie
mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind deshalb wohl anzuraten.
Bisweilen treten Dyspepsien, Flatulenz und epigastrale Schmerzen
milder Ausprägung, noch seltener Hautausschläge, Kopfschmerzen oder
Schlafstörungen auf. Nach den bislang vorliegenden Daten sind die
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gut verträgliche Substanzen mit
relativ seltenen Nebenwirkungen, wenn die im folgenden genannten
Interaktionen bedacht werden.

Interaktionen: Statine
Bei einzelnen Patienten ist bei gleichzeitiger Therapie mit HMG-CoA-
Reduktase-lnhibitoren und Phenprocoumon eine Verlängerung der
Prothrombinzeit aufgefallen. Daher sollte der Quick-Wert überprüft
werden, wenn diese Substanzen gleichzeitig zum Einsatz kommen.
Während einer Therapie mit Lovastatin und Ciclosporin, Gemfibrozil,
Nicotinsäure oder Erythromycin sind Fälle akuter Rhabdomyolyse mit
Myoglobinurie und akutem Nierenversagen beobachtet worden.
Messungen des Plasma-Lovastatinspiegels während einer Ciclosporintherapie
zeigen, dass es zu einer verminderten Ausscheidung von
Lovastatin kommt und der Plasmaspiegel bei gleicher Lovastatindosis
deutlich höher ist als bei alleiniger Lovastatintherapie. Bei immunsupprimierten
Patienten, insbesondere nach Herztransplantation, muss
deshalb die Lovastatindosis reduziert werden und sollte 20 mg/Tag nicht
überschreiten.

Rhabdomyolyse

Rhabdomyolyse bei verschiedenen Statinen
Mehr als 10-fach höhere Rate an Todesfällen durch Rhabdomyolyse bei Cerivastatin
als bei allen anderen Präparaten!
Bioverfügbarkeit von Cerivastatin ca. 60%, andere 5-29%
Cerivastatin hat die höchste Lipophilie
Cerivastatin erreicht in peripheren Geweben relativ zur Leber höhere
Konzentrationen
(in der Leber aktiver Transport unabhängig von Lipophilie... Statine hemmen die
HMG CoA Reduktase während des first pass durch die Leber, bevor sie über den
Blutstrom andere Gewebe erreichen).

FIGURE 1. Cholesterol-independent actions of statins on the endothelial nitric oxide (NO) system. Endothelial NO synthase
(eNOS) mediates the anti-inflammatory and vasodilatory functions of the cerebral endothelium. eNOS is upregulated by the
protein kinase Akt and downregulated by Rho. Rho also reduces eNOS messenger RNA (mRNA) stability via effects on the
endothelial cell actin cytoskeleton. 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors reduce
isoprenylation (and activity) of Rho through reductions in geranylgeranylpyrophosphate. This leads to increased nitric
oxide bioavailability. Mevalonate, the product of HMG-CoA reductase, inhibits phosphatidylinositol 3–kinase (PI3K). PI3K
converts phosphatidylinositol 4,5 biphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), which in turn
activates Akt via phosphoinositide-dependent kinase–1 (PDK-1). Accordingly, a reduction in mevalonate leads to enhanced
activity of Akt and eNOS. aus: Vaughan CJ, Prevention of Stroke and Dementia with Statins: Effects Beyond Lipid Lowering.
Am J Cardiol 2003;91(suppl):23B–29B