Das pädiatrische Komitee und die Prüfpläne - Pädiatrix

Quelle: NASA/bmp
Ein Jahr ist es nun her, dass am 26. Januar 2007
die lang ersehnte neue Kinderarzneimittelverordnung
(EU 1901/2006) in Kraft getreten ist.
Zwar wurde schon 2000 der dringende Handlungsbedarf
vom Europäischen Parlament festgestellt,
doch erst sieben Jahre später war es so
weit.
Der Kern dieses Beschlusses: Bei Antrag auf
Zulassung für neue Arzneimittel muss der Antragsteller
in Zukunft ein pädiatrisches Prüfkonzept
(Paediatric Investigation Plans, PIP)
durch einen speziellen Pädiatrieausschuss, das
„pädiatrische Komitee“ genehmigen lassen
(siehe Pädiatrix 1/2006, Seiten 30 bis 33, und
5/2006, Seiten 23 bis 27).
Das pädiatrische Komitee tagte erstmals Anfang
Juli. Es setzt sich aus je einem Hauptmitglied
eines jeden EU-Mitgliedstaates zusammen
(27) plus jeweils einem Vertreter. Deutschland
wird durch Dr. Dirk Mentzer, Referatsleiter
Pharmakovigilanz des Paul-Ehrlich-Instituts
(PEI), Langen, vertreten.
Anlässlich des 35. Herbst-Seminar-Kongresses
2007 des Bundesverbandes der Kinder-
und Jugendärzte e.V., Bad Orb, berichtete
Mentzer über den aktuellen Stand und den
Einfluss der Kinderarzneimittelverordnung
auf die Umsetzung der Pharmakovigilanz
bei Kindern.
Das pädiatrische Komitee und die
Prüfpläne
Einmal monatlich tagt das pädiatrische Komitee,
dessen Kernaufgabe die Bearbeitung der
etwa 30 pädiatrischen Prüfpläne ist, die von
den Firmen monatlich vorgelegt werden. Darin
stellen die Firmen dar, wie sie ihren für die Zulassung
vorgesehenen Wirkstoff in klinischen
Studien bei Kindern prüfen wollen. Sollten
Arzneimittel für Kinder nicht vorgesehen sein
oder möchte der Hersteller einen Aufschub der
klinischen Studien für Kinder erwirken, muss
er dies entsprechend begründen. Das pädiatrische
Komitee prüft den Antrag, stimmt dem
Prüfplan zu oder fordert das Unternehmen auf,
den Prüfplan zu überarbeiten.
Wie Mentzer auf Anfrage mitteilte, sind
etwa 50 Prozent der Anträge mit einer Zurückstellung
der klinischen Prüfung in mindestens
einer Altersgruppe (bei Kindern und Jugendlichen
werden vom Neugeborenen bis zum Jugendlichen
normalerweise Studien in fünf definierten
Altersgruppen notwendig) versehen.
Der Grund kann zum Beispiel sein, dass es die
Krankheit in der Altersgruppe der Jugendlichen
nicht gibt oder die Prüfung beispielsweise
bei Neugeborenen aufgrund der Sicherheitsdaten
noch zu risikoreich ist. Bei etwa einem
von
Dr. Corinna Volz-Zang
Pädiatrix 2/2008

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Arzneimittelsicherheit
Viertel der Anträge wird mindestens in einer
Altersklasse eine komplette Freistellung der
klinischen Prüfung bei Kindern beantragt.
Europäisch geht’s besser
Was ist aber mit Arzneimitteln für seltene Erkrankungen
bei Kindern, für die sich Zulassungsstudien
für Pharmaunternehmen nicht
lohnen bzw. bei denen der Patentschutz bereits
abgelaufen ist?
Die EMEA hat mit der Vorgängergruppe des
Pädiatrischen Komitees, der „Paediatric Working
Party“ bei der Erhebung des Bedarfsplans
von Arzneimitteln in der Pädiatrie festgestellt,
dass Arzneimittel in Europa unterschiedlich
zugelassen sind. So hat Finnland beispielsweise
ein Arzneimittel bereits ab einem Alter von
sechs Monaten zugelassen, in Deutschland erst
ab ein bzw. zwei Jahren. Auch gibt es zum Teil
unterschiedliche Darreichungsformen und Dosierungen.
In England beispielsweise gibt es
sehr viele flüssige Applikationen von Arzneimitteln.
Die europäische Zusammenarbeit macht
hier manches leichter. Mit dem gegenseitigen
Anerkennungsverfahren, der „Mutual Recognition
Procedure“, erkennen die EU-Mitgliedsländer
die Zulassung des erstzulassenden Mitgliedslandes
an und ersparen sich damit ein
vollständiges Zulassungsverfahren im eigenen
Land. „Bei den Standards, die in Europa herrschen,
ist es in der Regel so, dass man sich gegenseitig
die Zulassungsbescheide anerkennen
kann“, erläutert Mentzer.
Kinderstudien für Nachbewertung
Ein weiterer Weg, der zu mehr zugelassenen
Kinderarzneimitteln führen soll, ist die Nachbewertung
von Arzneimitteln: Bis Ende Januar
2008 müssen die Pharmaunternehmen alle Informationen
zu Studien vorlegen, an denen Kinder
beteiligt waren. Für Arzneimittel mit „well
established use“, die also auch ohne Zulassung
für Kinder schon lange in der Praxis eingesetzt
werden und auch von den verschiedenen Fachkreisen
akzeptiert sind, könnte es bei geeigneten
Studiendaten Zulassungen geben.
„Da wird es sicher für einige der Arzneimittel,
die im täglichen Gebrauch genutzt werden,
eine Nachzulassung für Kinder geben, sodass
sie aus dem Off-Label-Use in den zugelassenen
Bereich wandern.“ Während bei national
zugelassenen Arzneimitteln diese Nachbewertung
von den einzelnen Ländern vorgenommen
werden muss, geschieht dies bei zentral
zugelassenen Arzneimitteln durch die europäische
Zulassungsbehörde EMEA. Damit nicht
alle Länder parallel die Daten prüfen, gibt es
für einzelne Arzneimittelgruppen „Reference
Member States“, also Referenzstaaten, die die
zentrale Anlaufstelle für Fragen zu diesen Produkten
sind. Die Nachbeurteilung wird dann
durch das entsprechende Referenzland und
damit durch den entsprechenden Rapporteur
erfolgen, der wiederum der jeweiligen nationalen
Zulassungsbehörde angehört und sich bei
Fragen im Bereich der Pädiatrie an sein nationales
Mitglied im pädiatrischen Komitee wenden
wird.
Das pädiatrische Komitee hat sich hier ehrgeizige
Ziele gesetzt: Bis spätestens Ende 2009
will es die Nachbewertung der in Frage kommenden
Substanzen durchgeführt haben.
EU gibt Geld für klinische Studien
bei Kindern
Doch auch mit gegenseitiger Anerkennung und
Nachbewertung werden Lücken bleiben – für
wichtige Arzneimittel, die in der Erwachsenenmedizin
schon lange etabliert sind und damit
keinen Patentschutz mehr genießen. Von der
Europäischen Kommission werden deshalb
jährlich etwa 30 Millionen Euro zur Verfügung
gestellt, um für wichtige Wirkstoffe in der Pädiatrie
klinische Studien durchzuführen. Pro
Jahr können mit diesem Etat etwa 10 bis 15 Projekte
durchgeführt werden. Im September 2007
wurde eine Prioritätenliste verabschiedet, die
als Grundlage für die Bewertung von Anträgen
dient (siehe Tabelle Seite 19). Wenn ein Arzneimittel
auf der Liste steht und ein nicht kommerzielles
Forschungsinstitut klinische Studien
durchführen möchte, hat es gute Chancen, dies
finanziert zu bekommen.
Wie Dr. Raunhild Butzer, Koordinierungszentrale
des Pädiatrischen Netzwerks (PAED-
Net) am Koordinierungszentrum für Klinische
Studien, Mainz, mitteilte, sind einzelne
Module des Netzwerks an Anträgen anderer
Antragsteller beteiligt. Das PAED-Net (www.
paed-net.org/index.php?article_id=14) ist ein
vom Bundesministerium für Bildung und Forschung
(BMBF) gefördertes Netzwerk mit dem
Ziel, Infrastruktur und Expertise für Arzneimittelstudien
in der Pädiatrie aufzubauen, um zur
Verbesserung von Arzneimitteltherapie und
-sicherheit in Deutschland beizutragen (siehe
Pädiatrix 2/2008

Prioritätenliste für Studien mit patentfreien pädiatrischen Arzneimitteln
(modifiziert nach [1])
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Erkrankung
Migräne
Krämpfe/Epilepsie
(generalisierte und partielle
epileptische Anfälle)
maligne Erkrankungen
(hier wird darauf
hingewiesen, dass es für
einige der Wirkstoffe zugelassene
Indikationen
bei Kindern gibt)
• gastroösophagealer
Reflux (GER)
• Ösophagitis
• peptisches Ulkus
Betablocker
Topiramat
Clobazam
Wirkstoffe
Actinomycin D, Carboplatin, Cisplatin, Cladibrin, Cyclophosphamid,
Cytarabin, Daunorubicin, Doxorubicin,
Etopophos, Etoposid, Fludarabin, Gemcitabin, Idarubicin,
Ifosfamid, Lomustin, Mercaptopurin, Methotrexat,
Mitoxanton, Retinoide, Temozolomid, Thioguanin,
Thiotepa, Topotecan, Vinblastin, Vincristin, Vindesin,
Vinorelbin
Protonenpumpen-Inhibitoren
H 2
-Rezeptorantagonisten
spezifische
Fragestellung
Pharmakokinetik, Wirksamkeit
und Sicherheit
Pharmakokinetik, Wirksamkeit
und Sicherheit, altersadäquate
Arzneimittelformulierung
Pharmakokinetik, Wirksamkeit
und Sicherheit, teilweise auch
Bestimmung altersadäquater
Arzneimittelformulierungen
atopische Dermatitis topische Steroide Langzeitsicherheit
bronchopulmonale
Dysplasie (BPD)
chronisch obstruktive
Lungenkrankheit
Asthma
Tubulopathien
Sedierung
Schmerz
chronische Hypertonie
Steroide
Beta 2
-Agonisten
inhalative Steroide
Wirksamkeit und Sicherheit
(inklusive Langzeitsicherheit)
Altersgruppe
Kinder und Jugendliche
> 6 Jahre
< 3 Jahre
unterschiedliche Altersgruppen,
teilweise unter
2, 3 oder 6 Jahren, einige
auch für alle Altersgruppen,
genauer siehe [1]
Neonaten und Säuglinge
< 1 Jahr
Steroide (inhalativ, oral) Langzeitsicherheit alle Altersgruppen
Beta 2
-Agonisten
Indometacin
Hydrochlorothiazid
Chloralhydrat
Clonidin (Anwendung in der Intensivmedizin)
Propofol
Clonidin, Diclofenac, Fentanyl, Ipuprofen, Ketoprofen,
Morphin, Nalbuphin IV, S-Ketamin (oral), Tramadol
ACE-Inhibitoren, Betablocker, Kalziumkanalblocker,
Dihydralazin, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Prazosin,
Spironolacton
Wirksamkeit und Sicherheit
(inklusive Langzeitsicherheit)
teilweise altersadäquate Formulierung,
Wirksamkeit und
Sicherheit
alle Altersgruppen
von < 6 Monaten bis alle
Altersgruppen (Details
siehe [1]
alle Altersgruppen
akute Hypertonie Nicardipin, Nitroprussid, Nitroglyzerin alle Altersgruppen
Herzinsuffizienz (akut
und chronisch)
kardiale Arrhythmien
ACE-Inhibitoren, Carvedilol, Digoxin, Dobutamin,
Dopamin, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Milrinon,
Nitroprussid, Vasopressin (kardiovaskulärer Schock)
Adrenalin
Noradrenalin
Sotalol
Amiodaron
Adenosin
Daten zu Sicherheit und
Wirksamkeit
Hypercholesterinämie HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Risikopatienten < 8 Jahre
alle Altersgruppen
jüngere Altersgruppen
alle Altersgruppen
Infektionen Ciprofloxacin Antibiotikaresistenz Frühgeborene
Pilzinfektionen
Meningitis
Tuberkulose
Herpesviren
(systemische Infektionen,
Enzephalitis)
Itraconazol
Amphoterin B
Fluconazol
Meropenem
vorhandene Wirkstoffe
Foscarnet
Daten zu Pharmakokinetik,
Wirksamkeit und Sicherheit;
altersadäquate Formulierungen
HIV-Infektion antiretrovirale Wirkstoffe altersadäquate Formulierungen alle Altersgruppen
Psychosen Risperidon Daten zu Wirksamkeit Kinder, Jugendliche
Glaukom-IOP
Timolol (Augentropfen)
Arzneimittelsicherheit
Pädiatrix 2/2008

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Arzneimittelsicherheit
Abbildung:
Meldewege für
unerwünschte
Wirkungen durch
Arzneimittel
AKdÄ: Arzneimittelkommission
der
deutschen Ärzteschaft
AMG: Arzneimittelgesetz
BfArM: Bundesministerium
für Arzneimittel
und Medizinprodukte
PEI: Paul-Ehrlich-
Institut
IfSG: Infektionsschutzgesetz
Quelle:
modifiziert nach
Dr. Dirk Mentzer, PEI
Ansprechpartner bei Fragen
zu Pharmakovigilanz
Paul-Ehrlich-Institut
Pharmakovigilanz I
Referatsleiter: Dr. Dirk Mentzer
Kontakt: Tel. +49 6103 77 1011
Fax: +49 6103 77 1263
E-Mail: arzneimittelsicherheit@pei.de
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Straße 51-59
63225 Langen
Deutschland
Pädiatrix 1/2006, Seiten 30 bis 33). Aufgrund
der Komplexität dieser Anträge sei jedoch für
das Netzwerk, das vor allem zum Aufbau von
regionalen Infrastrukturen für pädiatrische
Prüfungen gefördert wird und das an den sechs
Standorten zudem noch jeweils unterschiedliche
Indikationsschwerpunkte hat, ein eigener
EU-Antrag nicht realisierbar.
Noch lassen sich keine Aussagen darüber
machen, wie sich die Anzahl der klinischen Studien
bzw. Zulassungen für Arzneimittel auch
für Kinder durch die neue Gesetzgebung verändern
wird – hier müsse man mit einem Vorlauf
von etwa zwei Jahren rechnen, schätzt Mentzer.
Ein erster Eindruck, ob Studien bei Kindern
wirklich deutlich zunehmen, wird vielleicht
schon Ende 2008 zu bekommen sein, wenn die
Abteilung für klinische Prüfungen die Anzahl
klinischer Studien bei Kindern vor und seit der
neuen Gesetzgebung vergleicht.
Die Zulassung allein reicht nicht aus
Es ist ein wichtiger Schritt, Arzneimittel speziell
für Kinder und Jugendliche zuzulassen, also
die entsprechenden klinischen Studien durchzuführen.
„Wir sind aber darauf angewiesen,
Informationen über die Arzneimittel in der
täglichen Praxis zu bekommen“, erläutert Mentzer.
Das gilt grundsätzlich, aber es gilt ganz besonders
in der Pädiatrie. Denn durch die verschiedenen
Altersgruppen, die berücksichtigt
werden müssen, sind bei den Zulassungsstudien
die Patientengruppen in der Regel klein – es
kann sich durchaus auch um nur zehn oder
zwanzig Kinder pro Gruppe handeln. „Da werden
Sie keine seltenen Nebenwirkungen sehen,
sondern nur die häufigen, die im Bereich von
mehr als zehn Prozent liegen“, betont Mentzer.
Darum ist es so wichtig, nach der Zulassung die
Informationen zu sammeln und dies geschieht
Pädiatrix 2/2008

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über verschiedene Systeme (siehe Abbildung
Seite 20). Das eine ist die Arzneimittelkommission
der Deutschen Ärzteschaft (AKdÄ), die
nach Paragraph 6 der Berufsordnung vorsieht,
dass alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen,
die in der Behandlung des Patienten vom
Arzt als Verdachtsfälle gesehen werden, an die
AKdÄ gemeldet werden sollen.
Gemäß dem Infektionsschutzgesetz sind zudem
die Ärzte verpflichtet, alle im Rahmen einer
Impfung über das übliche Maß hinausgehende
Reaktionen als Verdachtsfälle zu melden. Diese
Meldungen müssen an die Gesundheitsämter
erfolgen, die dann anonymisiert an das Paul-
Ehrlich-Institut (PEI) weitermelden. Seit das Infektionsschutzgesetz
2001 in Kraft getreten ist,
wurden die gemeldeten Nebenwirkungen im
PEI in einer Datenbank erfasst. Unter www.pei.
de/db-verdachtsfaelle können sie eingesehen
werden. Zudem sind unter diesem Link auch
wichtige Informationen zur Meldepflicht und
Pharmakovigilanz erhältlich.
Während Deutschland bei der Meldung von
Nebenwirkungen von Arzneimitteln für Erwachsene
im europäischen Vergleich den dritten
Platz belegt, liegt es bei der Meldung von
Nebenwirkungen bei Kindern nur im hinteren
Mittelfeld. Da die Meldewege bekannt sind,
vermutet Mentzer dahinter die Sorge bei Pädiatern,
dass Nebenwirkungen bei Anwendung im
Off-Label-Bereich als Behandlungsfehler ausgelegt
werden könnten. Und genau diese Angst
möchte Mentzer seinen Kollegen nehmen, denn
die Meldung kann anonym erfolgen, wenn die
initiale Meldung an die AKdÄ gerichtet wird,
da die AKdÄ die Meldungen ohne die Kontaktadresse
weiterleitet. Natürlich kann auch
namentlich gemeldet werden, zumal sich die
Ärzte hierbei auch vom Paul-Ehrlich-Institut
beraten lassen können.
Dass bei der Arzneimittelsicherheit bei
Kindern noch viel passieren muss, zeigen die
Zahlen: Zehn Prozent der stationären Einweisungen
von Kindern erfolgt aufgrund von
Arzneimittelnebenwirkungen – beispielsweise
durch Überdosierungen.
Besteht also ein Verdacht auf eine medikamenteninduzierte
Nebenwirkung, sollte unbedingt
gemeldet werden. Ein Stolperstein kann
hierbei der geforderte zeitliche Zusammenhang
zwischen der Arzneimittelgabe und der beobachteten
Nebenwirkung werden, weil Nebenwirkungen
durchaus unerwartet spät auftreten
können. Mentzer empfiehlt bei Zweifelsfällen,
sich an seine Abteilung Pharmakovigilanz im
PEI zu wenden (Kontakt siehe Kasten Seite 20).
Zwar haben auch derartige Spontanberichte
ihre Schwächen, weil keine Bewertungsstandards
vorhanden sind und häufig der Kausalitätsnachweis
schwierig ist. Trotzdem: „In Spontanberichten
liegt ein riesiges Potenzial für die
Erkennung von Gefahren von Arzneimitteln
bei Kindern“, betont Mentzer und ergänzt:
„Spontanberichte sind das, was wir ausbauen
müssen, insbesondere für die Erfassung der
Nebenwirkungen bei der Anwendung an Kindern.“
Und auch hier bietet das europäische
Zusammengehen große Vorteile: „Es gibt eine
große europäische Datenbank, die alle Berichte
aus den europäischen Registern sammelt. Wir
können jetzt auf die Erfahrung der gesamten
europäischen Mitgliedsstaaten und der Pädiater
in diesen Mitgliedsstaaten zurückgreifen.“
Arzneimittelsicherheit
Kinderärzte melden zu selten
li-la li-la
Licht und Lachen für kranke Kinder.
Effizienz in der Medizin e.V.
Veranstaltungskalender 2008
1.–3. Mai 2008, Kloster Banz (D)
Li-La Brainstorming
8.–9. Mai 2008, Göttingen (D)
PD Dr. A.-K. Hell
Kinderorthopädischer Kurs I für Pädiater
Norm und Normvarianten in der täglichen Praxis –
Wann beginnt die Pathologie?
19.–23. Mai 2008, Montecorice (I)
Dr. R. Kraus
Indikationen in der Kindertraumatologie
Die besprechungsstabile Indikation
4.–5. September 2008, Oberhof (D)
Dr. P. Richter
Konservativ-Technischer Kurs
Korrektur von Posttraumatischen Deformitäten
Oktober 2008
Kinderorthopädischer Kurs II für Pädiater
Norm und Normvarianten in der täglichen
Praxis – Wann beginnt die Pathologie?
November 2008, Karlsruhe (D)
Prof. Dr. P. Schmittenbecher
Prof. Dr. L. Wessel
Kinderchirurgischer Kurs I
Anmeldung und weitere Informationen unter:
www.li-la.org • lila@conventus.de
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