Behandlung mit niedermolekularen Heparinen ... - Vascularcare.de

Herausgeber:
Univ.-Prof. Dr. med. Job Harenberg
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Univ.-Prof. Dr. Dr. Holger Kiesewetter
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny
Charité – Universitätsmedizin Berlin
vascular care
Praxis und Forschung im Trend
1|2010
Einzelpreis: EUR 3,99
Alternative Applikationsform
NMH: In welchen Situationen
ist eine i.v.-Gabe sinnvoll?
Update „Tumor und Thrombose“
Bedeutet Thrombosehemmung
auch Tumorhemmung?
NMH bei Niereninsuffizienz
Welche Substanzen sind geeignet?

Titel Impressum
Herausgeber:
Univ.-Prof. Dr. med. Job Harenberg
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Medizinische Fakultät Mannheim
Klinische Pharmakologie
Maybachstraße 14
68169 Mannheim
Univ.-Prof. Dr. Dr. Holger Kiesewetter
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Institut für Transfusionsmedizin
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10117 Berlin
Priv.-Doz. Dr. med. Jürgen Koscielny
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Institut für Transfusionsmedizin
Luisenstraße 65
10117 Berlin
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Schwerpunkt Hämostaseologie
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Fachbereich Chirurgie
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Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
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und Transfusionsmedizin
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RWTH Aachen
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Freie Universität Berlin
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Fachbereich Physiologie
Univ.-Prof. Dr. med Abdulgba Salama
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Institut für Transfusionsmedizin
Luisenstraße 65
10117 Berlin
Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Helmut Schinzel
Universitätsmedizin Mainz
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Univ.-Prof. Dr. med. Reinhard Schneppenheim
Universitätskrankenhaus Eppendorf
Kinderklinik
Abt. für Pädiatrische Hämatologie
und Onkologie, Fachbereich Pädiatrie
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die dort ausgesprochene Empfehlung zur Verwendung der Substanzen hinsichtlich der Dosierung und der Beachtung der Kontraindikationen von den Angaben in dieser Zeit schrift
abweicht. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Hinsichtlich der Verwendung von Präpa raten, die sich für das Indikations gebiet im Stadium der
noch nicht zugelassenen Erprobung befinden, gilt dies in ganz besonderer Weise.
2 Vascular Care 1/2010 Vol. 18

Referat
Patienten mit Niereninsuffizienz: aktuelle Daten zur
Behandlung mit NMH
REVIEW VON SCHMID P ET AL.
NMH haben sich als mindestens
ebenso sicher und
wirksam, aber angenehmer
als UFH zur Prophylaxe und
Therapie venöser Thromboembolien
(VTE) erwiesen.
In vielen klinischen Situationen hat sich die
Anwendung von niedermolekularen Heparinen
(NMH) als sicherer, wirksamer und für die Patienten
angenehmer im Vergleich zur Behandlung
mit unfraktioniertem Heparin (UFH) erwiesen.
Aufgrund einer möglichen Bioakkumulation
werden NMH bei niereninsuffizienten Patienten
allerdings nur begrenzt eingesetzt. SCHMID P
et al. haben die bisher dazu vorliegende Literatur
ausgewertet und die pharmakokinetischen
Eigenschaften der verfügbaren Substanzen in
einem Übersichtsartikel zusammenfassend dargestellt.
Auf Basis der derzeit verfügbaren Daten
geben die Autoren Empfehlungen, welche niedermolekularen
Heparine bei Patienten mit
Niereninsuffizienz aktuell angewendet werden
können.
Der Einsatz von niedermolekularen Heparinen
(NMH) hat sich in vielen klinischen Situationen
gegenüber UFH durchgesetzt. NMH haben sich
als mindestens ebenso sicher und wirksam, aber
angenehmer als UFH zur Prophylaxe und Therapie
venöser Thromboembolien (VTE) erwiesen.
Gleiches gilt für die Therapie bei akuter kardiovaskulärer
Erkrankung. Die Studienauswertungen
ergeben, dass NMH mit einem besseren
Outcome und einem geringeren Blutungsrisiko
zur Thromboseprophylaxe bei orthopädischen,
chirurgischen und internistischen Patienten
sowie zur Therapie bei venösen Thromboembolien
und bei akutem Koronarsyndrom eingesetzt
werden können. Geeignet sind sie auch für spezielle
Patientengruppen wie z.B. Krebspatienten.
Insbesondere die Langzeitgabe von NMH zur
VTE-Prophylaxe hat sich als vorteilhaft bei chirurgischen
und internistischen hospitalisierten Patienten
sowie bei an Krebs Erkrankten erwiesen.
Die Vorteile von NMH
NMH verfügen über eine Bioverfügbarkeit von
über 85 % nach subkutaner Gabe. Die Bioverfügbarkeit
von UFH s.c. erreicht dagegen nur 15 bis
40 % und schwankt interindividuell sehr stark.
Außerdem zeichnen sich NMH durch eine lineare
Eliminationskinetik aus. Ihre pharmakodynamische
Wirkung lässt sich folglich sehr gut vorhersagen,
und sie sind in vielen klinischen Situationen
ohne Labormonitoring sicher einsetzbar.
Das Risiko einer heparininduzierten Thrombozytopenie
ist unter NMH geringer als unter UFH.
All diese Vorteile haben dazu geführt, dass NMH
in vielen Bereichen UFH verdrängt haben und zu
den am häufigsten verwendeten Substanzen im
Krankenhaus gehören.
NMH in besonderen
Krank heitssituationen
Es gibt allerdings noch einige spezielle Situationen
wie Niereninsuffizienz, Über- oder Untergewicht,
Schwangerschaft und Kindheit, in denen
die pharmakokinetischen Eigenschaften der
NMH nicht so gut untersucht sind und ein Vorteil
ihres Einsatzes für die Patienten weniger eindeutig
belegt ist. SCHMID und Kollegen beziehen
sich in ihrem Review-Artikel auf Patienten
mit Niereninsuffzienz. Eine eingeschränkte Nierenfunktion
ist bei hospitalisierten Patienten
häufig zu beobachten. Etwa 25 % der stationär
in der Klinik befindlichen internistischen Patienten
leiden unter einer mittleren Nierenschwäche
und etwa 10 % haben eine ausgeprägte renale
Insuffizienz.
32 Vascular Care 1/2010 Vol. 18

Bereits bewährt haben sich NMH bei der Hämodialyse.
In Dialysezentren werden diese Substanzen
daher heute schon vielfach routinemäßig
appliziert. Dass der intermittierende Einsatz
von NMH bei Hämodialyse zu vermehrten Blutungskomplikationen
im Vergleich zu UFH führen
würde, ist nicht bekannt. Weniger gut untersucht
ist die adäquate Dosierung von NMH bei
nicht dialysepflichtigen Patienten mit reduzierter
Nierenfunktion. Daten zum Einsatz von NMH bei
Patienten unter Peritonealdialyse gibt es ebenfalls
nur wenige.
Pharmakokinetische
Eigenschaften der NMH
Es hat sich gezeigt, dass die verschiedenen NMH
– und hier vor allem Dalteparin, Enoxaparin und
Nadroparin – eine unterschiedlich hohe renale
Clearance im Verhältnis zur Gesamt-Clearance
aufweisen: So beträgt beispielsweise der Anteil
der renalen Clearance für Dalteparin 3 %, für
Enoxaparin 6 bis 8 % und für Nadroparin 4 %.
Untersuchungen im Tiermodell haben zwar ergeben,
dass über die Nieren etwa 69 % radioaktiv
markierten Dalteparins ausgeschieden werden.
Dabei muss aber berücksichtigt werden, dass die
überwiegende Radioaktivität, die im Urin festgestellt
werden konnte, sich auf nicht funktionale
Metaboliten bezieht. Bei gesunden Probanden
betrug die im Urin gemessene Anti-Xa-Aktivität
unter 10 % der applizierten NMH-Dosis.
Das bedeutet, dass die Nierenfunktion das Risiko
einer Bioakkumulation dieser Substanzen nur eingeschränkt
beeinflusst. Zudem ist das Verhältnis
der renalen Elimination zur Gesamt-Clearance
umso geringer, je größer das Molekulargewicht
des applizierten NMH ist.
Daraus kann man ableiten, dass die Clearance
von NMH mit hohem Molekulargewicht wie
Dalteparin und Tinzaparin weniger von der Nierenfunktion
abhängt als die Clearance von NMH
mit niedrigerem Molekulargewicht, z.B. Enoxaparin
und Nadroparin.
Zusammenfassend lässt sich aus den bisher
gewonnenen Erkenntnissen festhalten, dass die
Pharmakokinetik jeder dieser Substanzen gesondert
analysiert werden muss. Die niedermolekularen
Heparine können nicht gemeinsam als
Substanzgruppe hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen
Eigenschaften bei Patienten mit Niereninsuffizienz
diskutiert werden.
Blutungsrisiko
bei Niereninsuffizienz
Unabhängig von den verwendeten Antikoagulanzien
ist das Blutungsrisiko von renal geschädigten
Patienten erhöht. Die Ursachen für Blutungsereignisse
bei schwerer Niereninsuffizienz
sind multifaktoriell und die Mechanismen bis
heute noch nicht völlig geklärt. Eine Metaanalyse
von Studien mit Enoxaparin ergab ein relatives
Risiko für größere Blutungsereignisse von
2,25 (CI 1,19 – 4,27) bei Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten, die
über eine bessere renale Leistung verfügten. Im
allgemeinen Patientengut hat sich gezeigt, dass
die Gabe von NMH mit einem niedrigeren Blutungsrisiko
assoziiert ist als die Behandlung mit
UFH. Bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz
ist dieser Unterschied aber weniger stark
ausgeprägt.
Bereits bewährt haben sich
NMH bei der Hämodialyse. In
Dialysezentren werden diese
Substanzen daher heute
schon vielfach routinemäßig
appliziert.
Die Ursachen für Blutungsereignisse
bei schwerer
Niereninsuffizienz sind multifaktoriell
und die Mechanismen
bis heute noch nicht
völlig geklärt.
Vascular Care 1/2010 Vol. 18 33

Referat
Es zeigte sich aber, dass die
Gabe von UFH mit einer
signifikant höheren Rate an
tödlichen Lungenembolien
vergesellschaftet war als die
Behandlung mit NMH.
Algorithmen zur Dosisadjustierung
müssen daher
beide Ziele berücksichtigen:
das Risiko von Blutungen
zu minimieren ebenso wie
thromboembolische Komplikationen
zu verhindern.
In einer Metaanalyse ergaben sich keine Unterschiede
hinsichtlich der Blutungsereignisse bezogen
auf den intermittierenden Einsatz von NMH
bzw. UFH bei Hämodialyse. Auch in einer Registerstudie
waren die beobachteten Blutungsraten
unter NMH und UFH zur VTE-Therapie
bei Patienten mit Nierenschwäche vergleichbar.
Es zeigte sich aber, dass die Gabe von UFH
mit einer signifikant höheren Rate an tödlichen
Lungenembolien vergesellschaftet war als die
Behandlung mit NMH.
Ein weiteres Register ließ unter NMH bei niereninsuffizienten
Patienten mit akutem Koronarsyndrom
einen Trend zu einer niedrigeren Mortalität
und einer geringeren Zahl von Blutungsereignissen
während des Krankenhausaufenthalts erkennen
(vs. UFH). Eine höhere Mortalitätsrate unter
UFH bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
wurde auch in einer Subgruppen-Analyse
zweier randomisierter kontrollierter Studien festgestellt.
Insgesamt gibt es keine gesicherten signifikanten
Unterschiede hinsichtlich des Blutungsrisikos
unter NMH bzw. UFH bei renal schwer geschädigten
Patienten. Dennoch sind Hinweise zu verzeichnen,
dass NMH nicht nur ebenso wirksam
wie UFH sind, sondern möglicherweise eben
auch sicherer als UFH bei schwerer Niereninsuffizienz
eingesetzt werden können, wie dies
von Patienten mit normaler Nierenfunktion her
bekannt ist.
Ist eine Dosisreduktion sinnvoll?
Das Blutungsrisiko lässt sich durch eine Dosisreduktion
einschränken. Dabei ist jedoch zu
beachten, dass durch die Verringerung der Dosis
auch der therapeutische Effekt abnehmen kann.
Zur sicheren Antikoagulation muss ein bestimmter
Anti-Xa-Spitzenspiegel erreicht werden. Zu
niedrige Dosierungen beispielsweise von Enoxaparin
haben sich als ebenso unwirksam wie Plazebo
erwiesen, thromboembolische Komplikationen
zu verhindern. Zudem hat ein Register von
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz unter
VTE-Therapie ergeben, dass das Risiko, ein tödliches
thromboembolisches Ereignis zu erleiden,
höher war als das Risiko einer fatalen Blutung.
Algorithmen zur Dosisadjustierung müssen daher
beide Ziele berücksichtigen: das Risiko von Blutungen
zu minimieren ebenso wie thromboembolische
Komplikationen zu verhindern. Daneben
muss der antikoagulatorische Effekt über
die Anti-Xa-Spiegel überwacht werden.
Messung
der renalen Funktion
Die Nierenfunktion lässt sich nicht allein durch
die Creatinin-Clearance bestimmen. Am häufigsten
wird zur Messung der Nierenfunktion die
Gleichung nach „Cockcroft und Gault“ herangezogen.
Bei der Bestimmung der glomerulären
Filtrationsrate (GFR) ist zu beachten, dass diese
nicht stabil bleibt, also im Verlauf immer wieder
Kontrollmessungen erforderlich sind. Insbesondere
bei länger dauernden Untersuchungen zur
Pharmakokinetik von NMH sind deshalb immer
wieder Änderungen der renalen Funktion zu
erwarten und zu berücksichtigen.
34 Vascular Care 1/2010 Vol. 18

Monitoring
der Heparin-Behandlung
In vielen klinischen Situationen ist es nicht erforderlich,
die NMH-Gabe zu überwachen. Generell
erfolgt ein Monitoring bei NMH nicht wie
bei UFH über die aPTT, sondern mittels Anti-
Xa-Aktivität. Spitzenspiegel der Anti-Xa-Aktivität
lassen sich zwischen drei und fünf Stunden
nach subkutaner Applikation messen. Die
Anti-Xa-Aktivität ist eigentlich ein pharmakodynamischer
Effekt, der hier als pharmakokinetische
Messgröße verwendet wird. Auch wenn zu
diskutieren bleibt, inwiefern die Anti-Xa-Werte
mit klinischen Ereignissen wie Blutungen oder
thromboembolischen Ereignissen korrelieren,
stellt die Anti-Xa-Aktivität den besten verfügbaren
Surrogat-Parameter für die klinische Routine
dar und wird in vielen Studien verwendet.
Pharmakologische Aspekte
Eine wichtige Rolle spielt die – gemessen an
dem Dosierungsintervall bei prophylaktischer
Gabe – relativ kurze Halbwertszeit von NMH.
Dadurch bleibt eine aufgrund der Niereninsuffizienz
verlängerte Halbwertszeit ohne klinisch
signifikanten bioakkumulatorischen Effekt.
Außerdem erklärt dies, warum die Dosierungsempfehlungen
für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
bei prophylaktischer Gabe (niedrige
Dosis alle 24 h) nicht notwendigerweise
dieselben wie bei therapeutischer Behandlung
(niedrige Dosis alle 12 h oder hohe Dosis alle
24h) sind. Eine Bioakkumulation aufgrund einer
Niereninsuffizienz tritt somit eher bei therapeutischer
Anwendung der NMH auf.
Viele der verfügbaren pharmakokinetischen
Daten basieren auf Messungen nach Applikation
einer einzelnen Dosis. Die Fragen zur Pharmakokinetik
einer Substanz und folglich die Fragen
nach Effektivität und Sicherheit lassen sich
jedoch nicht anhand von Studien mit Single-Dosis-Design
klären. Ebenso sind Untersuchungen
mit kurzer Beobachtungsphase von zwei bis drei
Tagen nur begrenzt geeignet. Um evidenzbasierte
Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften
der NMH zu erhalten, werden aussagekräftige
Langzeitstudien benötigt.
Zu den einzelnen Substanzen
Auch wenn die NMH sich klinisch durchaus als
vergleichbar erwiesen haben, differieren sie hinsichtlich
ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften
und damit hinsichtlich unterschiedlicher
pharmakodynamischer Wirkungen bzw. Risiken
bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Welche Studien
zu pharmakokinetischen Daten einzelner
NMH im Hinblick auf Niereninsuffizienz vorliegen,
listen SCHMID et al. in ihrer Arbeit detailliert
auf.
Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten zu
den einzelnen Substanzen sind in der folgenden
Tabelle zusammengefasst.
Auch wenn zu diskutieren
bleibt, inwiefern die Anti-
Xa-Werte mit klinischen
Ereignissen wie Blutungen
oder thromboembolischen
Ereignissen korrelieren, stellt
die Anti-Xa-Aktivität den
besten verfügbaren Surrogat-Parameter
für die klinische
Routine dar und wird in
vielen Studien verwendet.
Vascular Care 1/2010 Vol. 18 35

Referat
Tabelle: Pharmakokinetische Eigenschaften der NMH bei Niereninsuffizienz – derzeitiger Kenntnisstand
NMH Dalteparin Enoxaparin Nadroparin Tinzaparin
Prophylaxe
Etliche Daten vorhanden; eine
kürzlich durchgeführte Studie
ergab Anti-Xa-Werte zwischen
0,29 und 0,34 I.E./ml bei im Mittel
7-tägiger Behandlung (Range
4 – 12 Tage); möglicherweise
sind die Spitzen-Anti-Xa-Spiegel
bei Intensivpatienten aufgrund
der Einnahme von Vasopressoren
niedriger als in anderen Kollektiven.
Etliche pharmakokinetische Studien
mit prophylaktischen Enoxaparin-Dosierungen
liegen vor.
Eine Dosisreduktion bis zu 50 %
bei Niereninsuffizienz wird auch
bei prophylaktischer Dosierung
empfohlen.
ALHENC-GELAS et al.
untersuchten die VTE-
Prophylaxe mit Nadroparin
bei 6 Patienten
mit nephrotischem
Syndrom. Die genaue
Größe der renalen
Funktion wurde aber
nicht angegeben, sondern
nur mit < 30 ml/
min aufgeführt.
MAHÉ et al. konnten
keine signifikante Bioakkumulation
nach
8-tägiger Tinzaparin-
Gabe bei 27 Patienten
(CrCl = 36 +/- 12,5 ml/
min) feststellen.
Therapie
Keine signifikant unterschiedlichen
Anti-Xa-Spitzen-Spiegel
(gemessen an Tag 1 und Tag 3)
bei normaler bzw. eingeschränkter
Nierenfunktion (CrCl = 26 ml/
min, Range: 16 – 38); allerdings
ist die Beobachtungszeit relativ
kurz (SHPRECHER et al.)
Etwa 2 % der Patienten aus den
Enoxaparin-Studien hatten eine
CrCl ≤ 30 ml/min (meistens Patienten
mit akutem Koronarsyndrom).
In dieser Subgruppe
erwies sich Enoxaparin, wie auch
in der Gesamtgruppe der Patienten,
gegenüber UFH als überlegen.
COLLET et al. entwarfen
ein einfaches Dosierungsschema,
das eine Dosisreduktion bis
zu 65 % der ursprünglichen Dosis
vorsieht. Darunter wurden vergleichbare
Blutungsraten und
Anti-Xa-Spitzenspiegel erzielt
wie bei normaler Nierenfunktion.
Vergleichbare Dosisreduktionen
errechneten sich nach dem
von HULLOT et al. entwickelten
Schema.
MISMETTI et al.
berichteten über
einen signifikanten
Anstieg der Anti-Xa-
Spitzenspiegel unter
Nadroparin bei Probanden
mit nur mäßig
eingeschränkter Nierenfunktion.
Sicherer Einsatz über
10 Tage (1 x 175 I.E. kg
KG /pro Tag s.c.) ohne
Bioakkumulation bei
Patienten mit schwerer
Niereninsuffizienz
(CrCl = 20 – 29 ml/min,
n = 8). Bei Patienten
mit CrCl von 51,2 +/-
22,9 ml/min kamen bei
Applikation von Tinzaparin
über 30 Tage
Blutungen nur in 1,5 %
der Fälle vor; dies ist
vergleichbar mit den
Ergebnissen bei Patienten
mit normaler
Nierenfunktion.
Terminales
Nierenversagen
Der Einsatz von Dalteparin als
Antikoagulanz bei Hämodialyse
ist in der Klinik Routine; die
Gabe von 5.000 I.E. s.c. für mindestens
5 Tage ist ohne klinische
Zeichen einer Bioakkumulation
möglich; SCHRADER et al.
berichten über die sichere und
effektive Behandlung (intraperitoneale
Gabe) einer tiefen
Venenthrombose bei einem Patienten
während der Peritonealdialyse.
Enoxaparin hat sich als effektives
und sicheres Antikoagulanz
bei Hämodialyse und Hämofiltration
erwiesen. Es wurden
zwei Single-Dose-Studien zu
Enoxaparin bei Patienten unter
Peritonealdialyse durchgeführt.
Außerdem gibt es einen Fallbericht
über die intraperitoneale
Applikation von Enoxaparin zur
VTE-Therapie bei einem Kind
während der Peritonealdialyse.
Etliche Studien belegen,
dass Nadroparin
ein sicherer und effektiver
Ersatz für UFH
zur Thromboseprophylaxe
bei Patienten
unter Hämodialyse ist.
Tinzaparin wurde
sicher bei Hämodialyse
selbst in Langzeitanwendung
eingesetzt.
HAIMER et al. haben
ein detailliertes pharmakokinetisches
Profil
von Tinzaparin nach
i.v.- und s.c.-Einzeldosen
erstellt.
Gesamt
Eines der größten NMH, daher
ist die Clearance am wenigsten
von der renalen Funktion abhängig.
Dalteparin hat sich bei Niereninsuffizienz-Patienten
über
eine Dauer von bis zu 10 Tagen
als sichere Thromboseprophylaxe
erwiesen. Gleiches gilt für
die Therapie, hier jedoch nur für
eine Periode von 3 Tagen belegt.
Viele Daten verfügbar; meistens
handelte es sich bei den Studienteilnehmern
um Patienten mit
akutem Koronarsyndrom.
Enoxaparin ist somit gut untersucht,
Dosisreduktion ist empfohlen,
allerdings führt eine zu
ausgeprägte Verminderung der
Dosis zu einem Anstieg der Rate
thromboembolischer Komplikationen.
Die wenigen bisher
vorliegenden Daten
deuten auf eine Bioakkumulation
von
Nadroparin selbst bei
mild ausgeprägter
Nierenschwäche hin.
Tinzaparin ist das
NMH mit dem größten
Molekulargewicht,
strukturell kommt es
daher UFH am nächsten.
Die verfügbaren
Daten zeigen keine
Bioakkumulation bei
Niereninsuffizienz.
• Certoparin: zur Bioakkumulation liegen keine Daten vor
• UFH: wird vor allem i.v. appliziert, wird an Plasmaproteine gebunden, über den Urin in inaktiver Form ausgeschieden, Monitoring (aPTT)
erforderlich, Vorteile aufgrund i.v.-Applikation insbesondere bei instabilen Patienten und wegen des verfügbaren effektiven Antagonisten
(Protamin-Sulfat).
36 Vascular Care 1/2010 Vol. 18

Termine Referat
Termine – Kongresse 2010
Februar 2010
24.02. – 27.02. 54. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung
(GTH); 1. Joint Meeting GTH & NVTH Symposium of the Nederlandse Vereniging
voor Trombose en Hemostase (NVTH)
Nürnberg
24.02. – 27.02. 29. Deutscher Krebskongress der Deutschen Krebsgesellschaft Berlin
März 2010
05.03. – 07.03. 12. Bundeskongress der niedergelassenen Chirurgen Nürnberg
17.03. – 20.03. 51. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin
e.V.
18.03 – 20.03. DGHO: Frühjahrstagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie
und Onkologie 2010
Hannover
Berlin
April 2010
10.04. – 14.04. 116. Kongress der Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) Wiesbaden
20.04. – 23.04. 127. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie Berlin
23.04. – 25.04 5 th International Conference on Thrombosis and Hemostasis Issues in Cancer Stresa, Italy
13.04. – 16.04. 13 th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Galveston, Texas
Mai 2010
05.05. – 07.05. Hauptstadtkongress Medizin und Gesundheit Berlin
10.05. – 12.05 International Society for Laboratory Hematology (ISLH 2010) Brighton,
United Kingdom
11.05. – 14.05. 113. Deutscher Ärztetag Dresden
14.05. – 18.05. 6 th International Platelet Symposium (Platelets 2010) Ma‘ale Hachamisha,
Israel
Neu
Kongress-Service
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Vascular Care 1/2010 Vol. 18 37

Referat
Eine noch in den ACCP-Leit
linien empfohlene Umstellung
der Antikoagulation auf
UFH bei diesem speziellen
Patientengut verhindert
zwar eine mögliche Bioakkumulation
des Antikoagulanz,
verwehrt den Patienten
aber auch die bestmögliche
Therapie.
Neuerungen seit den ACCP-
Guidelines von 2008
Seit der Veröffentlichung der ACCP-Guidelines
2008 sind zur Dosierung von NMH bei Patienten
mit Niereninsuffizienz zahlreiche neue Untersuchungen
durchgeführt worden. Die meisten
Erkenntnisse liegen derzeit zum Einsatz von Enoxaparin
vor.
Breiter geworden ist die Datenlage auch für
Dalteparin und Tinzaparin. Bioakkumulation
konnte für keine der beiden Substanzen festgestellt
werden, eine Dosisreduktion ist daher auch
in dieser besonderen Erkrankungssituation nicht
erforderlich. Dalteparin und Tinzaparin können
auf der Basis des heutigen Kenntnisstands als
sinnvolle Alternative zur Antikoagulation von
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen
werden. Dennoch sind weitere Studien
zur therapeutischen Dosierung bei Niereninsuffizienz
und Untersuchungen mit klinischen Endpunkten
notwendig.
Zur Bioakkumulation von Nadroparin oder Certoparin
weiß man bisher zu wenig, um diese
Substanzen bei Niereninsuffizienz anzuwenden.
Eine noch in den ACCP-Leitlinien empfohlene
Umstellung der Antikoagulation auf UFH bei diesem
speziellen Patientengut verhindert zwar eine
mögliche Bioakkumulation des Antikoagulanz,
verwehrt den Patienten aber auch die bestmögliche
Therapie. (Bitte lesen Sie dazu auch den
Beitrag von H. Schinzel zur Möglichkeit der i.v.-
Gabe von NMH bei Intensivpatienten ab Seite 8).
NMH haben sich – wenn auch noch mit limitierten
Daten – als sicherer und effektiver im Vergleich
zu UFH auch in der Subgruppe der Patienten
mit schwerer Niereninsuffizienz erwiesen.
Die in den Leitlinien der ACCP 2008 angeratenen
Dosisreduktionen sind aufgrund der aktuell
vorliegenden Erkenntnisse so nicht mehr haltbar.
Eine generelle Dosisreduktion von Enoxaparin
um 50 % kann eine Unterdosierung verursachen,
die zu einer erhöhten Rate thromboembolischer
Komplikationen führt. In diesem Zusammenhang
sei außerdem daran erinnert, dass in den USA
die Standarddosierung für die Thromboseprophylaxe
mit Enoxaparin 2 x 30 mg, also 60 mg
pro Tag, beträgt, während in Europa 40 mg pro
Tag verabreicht werden. Von einer Halbierung
der „europäischen“ Dosis von 40 mg auf 20 mg
raten die Autoren des vorliegenden Übersichtsartikels
ab.
Zusammenfassung
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
haben sowohl ein erhöhtes Risiko für
Thromboembolien als auch für Blutungen.
Aktuell gibt es immer mehr Erkenntnisse
über das Ausmaß der Bioakkumulation
bei Niereninsuffizienz. Die Dosierungsstrategien
variieren abhängig von der applizierten
Substanz; dies hängt mit den molekularen
und strukturellen Unterschieden
aufgrund der unterschiedlichen Herstellungsprozesse
der einzelnen Substanzen
zusammen. Bei der Festlegung der Dosierung
sind außerdem das individuelle Blutungsrisiko
des Patienten, der prognostizierte
Verlauf der Erkrankung, mögliche
geplante oder notfallmäßige Interventionen
sowie Begleitmedikationen, die das
Gerinnungssystem beeinflussen könnten,
zu berücksichtigen.
38 Vascular Care 1/2010 Vol. 18

Abschließende Empfehlung
Es kann keine generelle Dosierungsanweisung
für NMH gegeben werden. Folgende
Punkte sind nach SCHMID et al. beim Einsatz
von NMH bei schwer nierengeschädigten
Patienten zu beachten:
1. Zu Beginn der Antikoagulation ist die
renale Funktion des Patienten zu bestimmen.
Da insbesondere Intensivpatienten
häufig nicht in einem Steady-State sind,
muss die Nierenleistung in bestimmten
Zeitabständen immer wieder überprüft
werden. Das individuelle Blutungsrisiko
muss auf Basis der Erkrankungsgeschichte
und des klinischen Zustands des Patienten,
seiner Begleitmedikation sowie bevorstehender
Interventionen und eventuell aufgrund
der Ergebnisse der Gerinnungstests
abgeschätzt werden.
2. NMH sind den UFH aufgrund ihrer Wirksamkeit
und Sicherheit sowie der für die
Patienten angenehmeren Applikation vorzuziehen.
3. Nur in ganz bestimmten Situationen sind
UFH besser geeignet (Instabilität, Notfall,
erhöhtes Blutungsrisiko), da die UFH-Gabe
schnell gestoppt werden kann und die
UFH-Wirkung mit Protamin-Sulfat antagonisierbar
ist.
4. Es sollen nur solche NMH angewendet
werden, deren pharmakokinetische und klinische
Eigenschaften bei schwerer Niereninsuffizienz
bekannt sind. Dies sind aktuell
Enoxaparin, Dalteparin und Tinzaparin.
5. Bei therapeutischer Gabe ist eine zweimal
tägliche Dosierung vorzuziehen, um zu hohe
Anti-Xa-Spitzenwerte zu vermeiden. Zur einmal
täglichen therapeutischen Gabe gibt es
bisher noch keine validen Dosierungsschemata.
6. In jedem Fall muss eine Unterdosierung
durch Dosisreduktion vermieden werden.
7. Ein Labormonitoring der Anti-Xa-Spiegel
soll regelmäßig erfolgen und die verabreichten
Dosierungen an die Ziel-INR angepasst
werden. Wie häufig die Anti-Xa-Spiegel
überprüft werden, hängt von der Nierenfunktion,
dem klinischen Verlauf und der
Erfahrung des Behandlers mit der verwendeten
Substanz ab.
8. Nicht eingesetzt werden sollten NMH bei
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz,
wenn die Möglichkeit zu einem Monitoring
der Anti-Xa-Aktivität fehlt.
9. Die zukünftigen Strategien zur Antikoagulation
von Patienten mit Niereninsuffizienz
sind dem jeweils aktuellen Kenntnisstand
anzupassen.
Literatur:
Schmid P, Fischer AG, Wuillemin WA: Low-molecular-weight heparin
in patients with renal insufficiency. SWISS MED WKLY 139 (2009)
(31 – 32) 438 – 452
Keine generelle Dosierungsanweisung
für NHM bei
Niereninsuffizienz.
Vascular Care 1/2010 Vol. 18 39

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