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HIV-Therapie
Sylvère Störmann
HIV, HI-Virus
engl.: human immunodeficiency virus
Retroviren vom Typ C; verursachen die HIV-Infektion u. deren Vollbild AIDS; seit 1986 international gültige Bez.
Roche Lexikon, 4. Auflage (http://www.gesundheit.de/roche)
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Synapse 50 / Juni 2004
synapse@fachschaft-medizin.de
Ganz allgemein bestehen Viren aus Nukleinsäure und einer
Proteinkapsel. Da sie keine Enzyme zur Energieerzeugung oder
Proteinbiosynthese haben, sind sie auf Wirtszellen angewiesen,
die sie dazu missbrauchen, ihr Genom und sich selbst zu
vervielfältigen. Die Art des Genoms bestimmt maßgeblich, wie
Viren klassifiziert werden. Das HI-Virus gehört zur Virusfamilie
der Retroviren, genauer zum Genus der Lentiviren (vom Lat.
lentus = langsam)
Schätzungsweise 40 Millionen Menschen sind mit HIV infiziert,
davon alleine 25 Millionen in Südafrika. Seit seiner Entdeckung
im Jahre 1981 wurde viel über den Virus herausgefunden; heute
ist es „das am besten
erforschte Virus“
Mit einem Durchmesser
von 100 nm gehört es zu
den Viren mittlerer
Größe. Seine Hülle besteht
aus einer Phospholipid-
Doppelschicht, die einst
beim Ausschleusen des
Virus aus der Wirtszelle
„mitgenommen“ wurde. Er
besteht aus den
Glykoproteinen gp120
(mit
einem
Molekulargewicht von
120 Da) und gp41. Das
Genom besteht aus zwei
Kopien einzelsträngiger
RNA-Moleküle (diploides
Genom)
Über das gp120 bindet der
HI-Virus an die
aminoterminale Domäne
des CD4-Rezeptorproteins (über zusätzliche Interaktion mit
Chemokinrezeptoren entweder dockt der Virus an T-
Lymphocyten oder Makrophagen), während er mit gp41 die
Fusion der Hülle mit der Wirtszellenmembran einleitet. Ist das
Capsid erst in der Wirtszelle angelangt, wird die virale RNA
freigesetzt (uncoating) und mit dem vom Virus mitgebrachten
Enzym Reverse Transcriptase zu einem doppelsträngigen DNA-
Strang umgeschrieben. Mittels der viralen Integrase wird diese
DNA an willkürliche Stellen in das Genom der Wirtszelle
integriert (Provirus). Diese DNA produziert dann tatkräftig
durch die viralen Proteine tat (transactivator of transcription)
und rev (regulator of expression of virion proteins) unterstützt
Virus-RNA, Capsid-Proteine und Membranproteine, die
anschließend neue Viren hergeben (Knospung). Von den neun
Genen des Virus sind drei Strukturgene (pol – „Polymerase“,
env – envelope = „Hülle“, gag – gruppenspezifisches Antigen),
die übrigen sechs Gene codieren für regulierende Proteine. Nach
der Abschnürung des Virus von der Wirtszelle wird das dritte
Virusenzym aktiv: die Protease. Sie baut den Virus vollständig
zusammen – meist fehlerhaft, aber oft genug richtig. Die Folgen
einer Virus-Infektion sind zunächst eine heftige Immunantwort,
woraufhin eine lange Latenzphase beginnt. Nach einigen Jahren
dann bricht AIDS aus und die Zahl der HI-Viren steigt analog
zum Abfall der CD4-Zellen. Das Immunsystem wird stark
geschwächt, der Patient stirbt an opportunistischen Infektionen
Mittlerweile hat man Mittel und Wege gefunden, die HIV-
Infektion relativ gut zu kontrollieren. Mit einer sogenannten
Dreifachkombination wird dem HI-Virus entgegengewirkt. Die
drei Enzyme, die der Virus mitbringt, sind dabei primäre
Angriffspunkte, da sie in
humanen Zellen nicht
vorkommen
Blockt man sie ab, kann
die Vermehrung des HI-
Virus gestoppt werden.
Seit 1987 existiert das
Nukleosidanalogon
Azidothymidin (AZT), die
die Reverse Transcriptase
inhibiert, indem sie die
DNAKettensynthese
abbricht. Wegen der
Nebenwirkungen wurden
auch noch Nicht-
Nukleosidale-
RTInhibitoren (NNRTI)
entwickelt
Mehr Erfolg versprechen
allerdings Protease-
Inhibitoren, die durch
Bindung im aktiven
Zentrum des Enzyms zu
dessen Hemmung führen. Als erstes Medikament dieser Gruppe
ist Saquinavir im Dezember 1995 in den U.S.A. zugelassen
worden. Allerdings zeigen diese Medikamente, wie etwa Ritonavir
und Indinavir (sprich: Protease-Inihibitoren), bei zahlreichen
Medikamenten Wechselwirkungen
Monotherapien haben sich als recht wirkungslos erwiesen,
weswegen Kombinationstherapien den richtigen Weg zu weisen
scheinen
Ein Heilmittel gibt es nach wie vor nicht, da der Virus eine hohe
Variabilität besitzt, was die Herstellung und Findung von
Gegenmitteln erschwert. Daran sind die Reverse Transcriptase
und die RNA-Polymerase II schuld: beide arbeiten nicht sehr
präzise und sind für die hohe ‚Mutationsrate’ des Virus
verantwortlich