Jahrgang 150, Heft 15/16 (2000) - Magnesium Gesellschaft
Jahrgang 150, Heft 15/16 (2000) - Magnesium Gesellschaft
Jahrgang 150, Heft 15/16 (2000) - Magnesium Gesellschaft
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<strong><strong>15</strong>0</strong> .. <strong>Jahrgang</strong><br />
<strong>Heft</strong> <strong>15</strong>/<strong>16</strong>, <strong>2000</strong><br />
Aus der Universitätsklinik für Innere Medizin IV. Wien<br />
Herausgegeben von Blackwell Wissenschafts<br />
Venag unter Mitwirkung der<br />
Institute und Kliniken der Medizinischen Fakultät<br />
in Graz und der Wissenschaftlichen <strong>Gesellschaft</strong><br />
der Ärzte in der Steiermark<br />
R. Smetana<br />
in der<br />
REDAKTION:<br />
Prof. Dr. G. Hitzenberger,<br />
Prof. Dr. G. S. Barolin, Dr. H. Kurz,<br />
Doz. Dr. J. G. Meran,<br />
Prof. Dr. P. Pietschmann, Prof. Dr. G. P. Tilz<br />
ANSCHRIFT DER REDAKTION:<br />
Die<br />
dinieren. Darüber hinaus<br />
sium essentielle Kofaktor von<br />
ATP für die<br />
GesmbH.<br />
müssen im wesentlichen den<br />
der<br />
dizin. sowohl durch den<br />
nellen Herzkatheterismus in Form<br />
wer<br />
Trotz all dieser Maßnahmen<br />
bleibt aber immer noeh eine Morialitätsrate<br />
von 12,5 bis 25% beim akuten<br />
bestehen. womit<br />
sich weiterhin die<br />
er-<br />
Einsatzmcthoden zu fin-<br />
in<br />
membran stabilisiert und sowohl auf<br />
die Koronararterien als auch auf die<br />
Arterien einen vasodilatorisehen<br />
r-:ffekt ausübt.<br />
vvurde<br />
venous<br />
al<br />
umfaßte<br />
und irn<br />
gegangenen<br />
erste. in der eHe<br />
Therapie neben der<br />
rapie ein Bestandteil der<br />
Wird erlaßt in ADONIS,<br />
CAB ABSTRACTS,<br />
ziumbloeker, hemmt<br />
einstrom in die<br />
latur und<br />
vor eventuellen Einsatz einer<br />
verabreieht werden<br />
Die Studiendaten erbrachten<br />
eindrucksvolle<br />
SUBIS Curren! Awareness in Biomedicine,<br />
VINITY·RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCE<br />
gncsium ischämische<br />
vor der KalziumaJ,kumuJation. besonders<br />
zum<br />
der<br />
Prof. Dr. R Smetana, Universitätsklinik für Innere<br />
Gürtel 18-20. A-l 090 Wien.<br />
11<br />
Ll.S. Clearance Center Statement: 0043-5:341/<strong>2000</strong>/50<strong>15</strong>-0319 $<strong>15</strong>.00/0
320<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
Reduktion der Langzeitmortalität von durchschnittlich<br />
4,5 Jahren ermittelt.<br />
Unter Bezug auf die Ergebnisse von LIMIT -2 wurde die<br />
intravenöse Applikation von <strong>Magnesium</strong> beim akuten<br />
Myokardinfarkt im Rahmen der 4 th International Study<br />
on Infarct Survival (ISIS-4) gemeinsam mit CaptopIiI und<br />
Isosorbid-Mononitrat untersucht, wobei die Thrombolyseintervention<br />
auch Bestandteil des Studienprotokolls<br />
gewesen ist. ISIS-4 wurde weltweit multizentrisch angelegt<br />
und umfaßte m ehr a ls 58.000 Patienten. Die Veröffentlichung<br />
der Studienergebnisse löste die "ISrS-Crisis"<br />
aus. da die Resultate ergaben, daß die Anwendung von<br />
<strong>Magnesium</strong> keinerlei günstigen Effekt auf die Mortalität<br />
ausübte und darüber hinaus Risikogrößen wie das Auftreten<br />
von Bradykardie und Hypotonie ergab.<br />
Die unterschiedlichen Ergebnisse aus LIMIT -2 und<br />
ISIS-4 wurden retrospektiv einem Protokollvergleich unterzogen,<br />
der folgende Erklärungsvarianten eröffnete:<br />
Die Applikation von <strong>Magnesium</strong> nach Auftreten der<br />
Myokardinfarktsymptomatik erfolgte in LIMIT -2 etwa 5<br />
Stunden früher; ungefähr doppelt so viele Patienten aus<br />
ISIS-4 wurden thrombolysiert, wobei das rsrS-4 Protokoll<br />
verlangte, daß die Thrombolyse vor der Gabe von <strong>Magnesium</strong><br />
durchzuführen ist; die Gesamtdosis über 24 Stunden<br />
von <strong>Magnesium</strong> wa r in ISIS-4 höher als in LIMIT -2.<br />
Die globale Schlußfolgerung daraus ist, daß die Anwendung<br />
von intravenösem <strong>Magnesium</strong> sowohl einem Zeitfenster<br />
als auch einem Dosisfenster unterliegt, um die<br />
höchstmögliche Effektivität der <strong>Magnesium</strong>intervention<br />
am ischämischen Myokard zu erreichen. Die Ergebnisse<br />
aus LIMIT -2 stehen im Einklang mit der Hypothese, daß<br />
die frühest mögliche Anwendung von <strong>Magnesium</strong> vor<br />
dem Einsatz einer Thrombolyseintervention in Beziehung<br />
steht mit der Reduktion d er Mortalität beim akuten Myokardinfarkt.<br />
Das National Heart. Lung and Blood Institute des National<br />
Institute of Health in den Vereinigten Staaten hat<br />
in der Folge das klinische Projekt "<strong>Magnesium</strong> in CoronaIies"<br />
(MAGIC) der Harvard Medical School approbiert.<br />
MAGIC soll n euerlich die Effektivität der intravenösen<br />
<strong>Magnesium</strong>gabe beim akuten Myokardinfarkt in Bezug<br />
a uf die 30-Tage-Mortalität überprüfen. MAGIC wird weltweit<br />
multizentrisch als doppelblind plazebokontrollierte<br />
Studie angelegt werden und soll 10.500 Patienten mit<br />
akutem Myokardinfarkt einschließen. Zielgruppe ist der<br />
Hochrisikopatient. Die <strong>Magnesium</strong>- oder Plazebogabe<br />
muß innerha lb von 6 Stunden nach Auftreten der Myokardinfa<br />
rktsymptome in Form eines <strong>15</strong>-Minuten-Infusionsbolus<br />
und einer nachfolgenden 24-Stunden-Dauer <br />
infusion verabreicht werden. MAGIC wurde mittlerweile<br />
initiiert und ist in Österreich durch 10 prominente Herzzentren<br />
repräsentiert. Die ersten Ergebnisse aus MAGIC<br />
sind im Verlaufe des Folgejahres zu erwarten.<br />
Die grundsätzliche klinische Akzeptanz von <strong>Magnesium</strong><br />
als therapeutisches Agens ist bereits in den BehandlungsIichtlinien<br />
für den akuten Myokardinfarkt des<br />
American College of Cardiology und der American Hea rt<br />
Association festgehalten. Das Rationale bezieht sich a uf<br />
die günstige Wirkung der intravenösen Magnesiu mtherapie<br />
in Bezug auf die Reduktion von lebensbedrohlichen<br />
Arrhythmien und Linksherzversagen durch die Membra n<br />
stabilisierende Wirkung als ATP-Kofaktor und Mediator<br />
der Katecholamin-induzierten energie abhängigen Metabolismusprozesse<br />
im Myokard sowie die vasodilatoIische<br />
Wirkung, besonders an den Koronararterien, welche konsekutiv<br />
den koronaren Blutfluß erhöht und somit für<br />
eine Verbesserung der myokardialen Sauerstoffversor <br />
gung den Weg bereitet. Der Einsatz von intravenösem<br />
<strong>Magnesium</strong> in pharmakologischer Dosis b eim akuten<br />
Myokardinfarkt ist somit eine stimulierende Option für<br />
die Erweiterung der therapeutischen Strategien . Wunsch<br />
und Wirklichkeit befinden sich in Form einer asymptotisch<br />
en Annäherung.<br />
{
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der 321<br />
....................................... ~~_ .....<br />
Aus der Klinischen für der Medizinische Universätsklinik. Graz<br />
intrazelluläres <strong>Magnesium</strong> im<br />
Messung und physiologische Rolle<br />
State of the Art<br />
H. Köppe/.. R. Gasser und Ursula<br />
Schlüsselwörter: -- intrazelluläres<br />
ionensensitive Mikroelektrode.<br />
sensitive microelectrode.<br />
inlracellular - ion<br />
Zusammenfassung:<br />
ist ein wesentliches<br />
intrazelluläres Kation. an über 300 Ul~I1Uis''''Ll<br />
Reaktionen Zelle teilnimmt. Der Großteil des intrazellulären<br />
ist an intrazelluläre Strukturen gebunden<br />
und nur 5 % sind und bio<br />
Klinische Daten über Sinn und Unsinn<br />
verschiedenen Krankheitsbilsind<br />
derzeit noch<br />
da weder die Werte von<br />
noch das Verhalten von<br />
Ischämie oder extrabekannt<br />
sind. Versensitive<br />
Farbstoffe,<br />
oder ionenselektive<br />
um diese<br />
beinhaltet<br />
[Wien. Med. Wschr <strong>2000</strong>:<br />
Free Intracellular <strong>Magnesium</strong> in Myocardium<br />
Measurement and Physiological Role -<br />
aState ofthe Art<br />
Probleme und Methodik der Messung<br />
intrazellulären<br />
(Mg 2 +)i<br />
freies<br />
Gasser,<br />
UniversätskUnik. Auenionen<br />
stellen nur einen kleinen Teil 5 %) des Gesamtder<br />
Zelle dar, das bei rund [7 mmol<br />
Diese Tatsaehe zeigt. daß intrazelluläres<br />
sium sehr<br />
ist und das meiste des<br />
lären<br />
an andere intrazelluläre Strukturen<br />
ist. Eine Methodik, die die<br />
der<br />
trazellulären<br />
erla ubt. ist<br />
ein absolutes<br />
Holle von intrazellulärem<br />
zu können. Dies<br />
äußerst<br />
Alle Teehniken, die bis<br />
entvviekelt wurden. um intrazelluläres<br />
Muskelzellen genau zu bestimmen, haben<br />
taUonen,<br />
<strong>Magnesium</strong>sensitive Farbstoffe<br />
Um intrazelluläres <strong>Magnesium</strong> zu messen, wurden verschiedene<br />
Farbstoffe, wie Arsenazo I!l Azo 1 (1)<br />
verw'endet. Die Limitationen dieser Techniken werden in<br />
einer Publikation<br />
etaL (I) beschrieben. wo die<br />
daß in derselben<br />
(Frosehdie<br />
Werte von<br />
zwischen 0.2 und 6 mmol, in<br />
deten Farbstoff und des<br />
schwanken um einen Faktor<br />
werden kann. Die Limitatio<br />
Farbstoffen zum<br />
der Farbstoffe, um ein<br />
zu<br />
an intrazelluläres<br />
muß. und dadurch die<br />
verändert, Dieser<br />
des Farbstofres ab ent·<br />
\viekelte, Iluoreszierende Farbstoffe hoher Affinität<br />
einen sehr viel kleineren Fehler). Die<br />
in der Aktivität intrazellulären<br />
wiedCI1J111<br />
beeinllußt die Prozesse, die mit intrazellulärem<br />
wodurch deren<br />
zu untersuchen ist.<br />
Farbstoffe, auch wenn sie für<br />
an andere intrazelluläre Strukturen,<br />
chondrien, Proteine oder andere Ionen,<br />
binden, Es ist auch bemerkenswert. die<br />
konstante des Farbstoffes von anderen Ionen<br />
Auch durch<br />
des intrazellulären<br />
les (vvic etwa während<br />
(7), Eine<br />
die<br />
(NMR)<br />
vielver-<br />
Resonanz-Spektroskopie<br />
Seide<br />
(14) und<br />
verwendet, um intrazelluläre<br />
nen mittels<br />
(NMR) zu bestimmen, Die Resonanzen<br />
vom Ausmaß der zV,fisehen<br />
U,S, Clearance Center Code Statement: 0043-5341/<strong>2000</strong>/50<strong>15</strong>-0321 $<strong>15</strong>,00/0
322<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
ab. Daraus läßt sich leicht schließen, daß genaue <strong>Magnesium</strong>messungen<br />
von der Wahl einer Stabilitätskonstante<br />
für MgATP abhängt, die immer noch Gegenstand von Diskussionen<br />
ist. (14). Es sollte hier auch erwähnt werden,<br />
daß Veränderungen intrazellulären von ATP oder des intrazellulären<br />
pH die Bindung zwischen <strong>Magnesium</strong> und<br />
ATP beeinflussen und daher auch falsche bzw. ungenaue<br />
Messungen entstehen können. Diese spezielle Charakteristik<br />
macht diese Technik für Messungen während<br />
Ischämie. wo sowohl der intrazelluläre pH-Wert als auch<br />
das intrazelluläre ATP verändert sind, schwierig. Die<br />
Messungen von Veränderungen intrazellulären <strong>Magnesium</strong>s<br />
während Ischämie, wie sie kürzlich von Borchgrevink<br />
eta!. (4) und KirkeLs eta!. (20) durchgeführt wurden,<br />
sind daher mit Vorsicht zu betrachten.<br />
<strong>Magnesium</strong>selektive Mikroelektroden<br />
Ionenselektive Mikroelektroden stellen eine bessere Methode<br />
dar, um intrazelluläres <strong>Magnesium</strong> zu messen. Unglücklicherweise<br />
haben einige kommerziell erhältliche<br />
Träger, wie etwa ETH 1117, keine ausreichende Selektivität<br />
gegenüber anderen Ionen. Bei mmolaren Konzentrationen<br />
ist die Sensitivität zu Kalzium sogar höher als zu<br />
<strong>Magnesium</strong>, was toleriert werden könnte, weil intrazelluläres<br />
Kalzium vernachlässigbar niedrig ist . Die Selektivität<br />
von ETH 1117 für <strong>Magnesium</strong> gegenüber Kalium ist<br />
aber auch nur 25fach höher und für <strong>Magnesium</strong> gegenüber<br />
Natrium sogar nur 12fach höher (21). Wichtig dabei<br />
ist es daran zu denken, daß die intrazelluläre Kaliumkonzentration<br />
über 100fach höher ist als j ene von <strong>Magnesium</strong>.<br />
Außerdem kommt es während Ischämie zu<br />
einem starken Ausstrom von Kalium aus der Zelle,<br />
wodurch es zu einem signifikanten Abfall von intrazellulärem<br />
Kalium kommt. Das wiederum führt zu falschen<br />
Messungen an der <strong>Magnesium</strong>elektrode. Aufgrund der<br />
geringen Selektivität hängen die Ergebnisse, die durch<br />
ionenselektive Mikroelektroden erzielt werden, stark von<br />
Annahmen über die Höhe interferierender a nderer Ionenkonzentrationen<br />
ab. Kürzlich wurde ein neuer magnesiumselektiver<br />
Sensor (ETH 5214) entwickelt. der vielversprechende<br />
Ergebnisse zeigt. McGuigan eta!. haben in<br />
einer detaillierten Studie die Anwendung dieses neuen<br />
magnesiumselektiven Trägers untersucht und sie mit der<br />
alten Trägersubstanz (ETH 11 17) verglichen. Sie zeigen<br />
darin, daß Änderungen in der intrazellulären Natrium-,<br />
Kalium- und Kalziumkonzentration, die im Zytoplasma<br />
auftreten können, die Antwort bei dieser Art magnesiumselektiver<br />
Mikroelektroden nicht beeinflusst. Diese Eigenschaften<br />
machen diese Elektroden besonders gut geeignet<br />
für Messungen während myokardialer Ischämie.<br />
Mit der älteren magnesiumselektiven Mikroelektrode<br />
ETH 11 17 wurden im Papillarmuskel intrazelluläre <strong>Magnesium</strong>spiegel<br />
von 3 mmol gemessen (<strong>15</strong>). Mit der neuen<br />
Mikroelektrode, ETH 5214, hingegen wurden sehr viel<br />
niedrigere Werte (0.4-1 mmol) gemessen (3) . Abb. I zeigt<br />
ein typisches Experiment mit einer ionenselektiven Mikroelektrode,<br />
wo eine neue Trägersubstanz (ETH 7025)<br />
verwendet wurde.<br />
Andere Methoden zur <strong>Magnesium</strong>messung<br />
Andere Methoden der <strong>Magnesium</strong>messung basieren auf<br />
chemischer Analyse oder eiern radioaktiven Nachweis von<br />
transmembranären <strong>Magnesium</strong>bewegungen. Diese Techniken<br />
messen z. B. den <strong>Magnesium</strong>eflux nach Zugabe<br />
von Ca 2 + und K+freier Lösung, <strong>Magnesium</strong>abhängigkeit<br />
der Glykolyse oder <strong>Magnesium</strong>aufnahme etc. Anhand<br />
dieser Messungen wird dann auf die intrazellulären <strong>Magnesium</strong>spiegel<br />
hochgerechnet (22). Obwohl die direkte<br />
Messung intrazellulären <strong>Magnesium</strong>s schwierig ist, ist<br />
genaue Kenntnis über intrazeIluläl-e <strong>Magnesium</strong>spiegel<br />
doch notwendig , um Einblick in die entsprechenden Kontrollmechanismen<br />
zu erlangen.<br />
Die physiologische Rolle von intrazellulärem<br />
<strong>Magnesium</strong> im Herzmuskel<br />
Freies intrazelluläres <strong>Magnesium</strong><br />
im ruhenden Herzen<br />
Die Werte, die in der Literatur über intrazelluläres myokardiales<br />
MagneSium angegeben werden, variieren um<br />
einen Faktor von bis zu 7 (22). In Purkinje-Fasern von<br />
Schafen wird heute ein Wert von 3,5 mmol intrazellulärem<br />
<strong>Magnesium</strong> a ngenommen (<strong>15</strong>). In Herzmuskelzellen<br />
wurde aufgrund von Messungen mittels fluoreszierender<br />
Farbstoffe (Furaptral. 31 P-nmr oder ETH 5214 ein Wert<br />
von elwa 1 mmol intrazellulärem <strong>Magnesium</strong> angenommen.<br />
Anhand der Daten von 18 verschiedenen Publikationen<br />
haben wir einen Mittelwert von 1.4 ± 0,2 mmol<br />
intrazellulärem <strong>Magnesium</strong> errechnet. Dieser Wert entspricht<br />
weitgehend jenen, die in der jüngeren Literatur<br />
angegeben werden. Die große Bandbreite der Werte bezüglich<br />
intrazellulären myokardialen <strong>Magnesium</strong>s zeigt.<br />
wie wichtig die Ermittlung eines richtigen Referenzwertes<br />
ist.<br />
Transport von <strong>Magnesium</strong><br />
durch die Zellmembran<br />
Die Mechanismen, die an dem <strong>Magnesium</strong>transport<br />
durch die Zellmembran von Myokardiozyten beteiligt<br />
sind, sind immer noch weitgehend unbekannt. Man geht<br />
heule davon aus, daß es mindestens einen aktiven<br />
<strong>Magnesium</strong>transport durch die Zellmembran gibt, durch<br />
den die Spiegel intrazellulären MagneSium durch Hinauspumpen<br />
von <strong>Magnesium</strong> aus der Zelle kontrolliert<br />
werden (I 1). Diese Annahme beruht auf der Tatsache.<br />
daß das Equilibrium-Potential für <strong>Magnesium</strong> bei +3 mV<br />
liegt. Bei einem Membranpotential von -70 mV entsteht<br />
daher ein passiver <strong>Magnesium</strong>ionenstrom in die Zelle. Es<br />
ist bekannt, daß die austauschbare Fraktion des gesamten<br />
zellulären <strong>Magnesium</strong>s etwa 98 % ausmacht und daß<br />
die Austauscmate von <strong>Magnesium</strong> bei einer Flußrate von<br />
0.21 pmol/cm 2 182 min beträgt (24). Der Mechanismus<br />
--<br />
V(Mg);<br />
in rruV1<br />
"[<br />
,<br />
l<br />
OA<br />
-80<br />
I ETH 7025 CaJibra.ion I I Original Trace I<br />
mV mM ,-<br />
I~~l~<br />
I<br />
I<br />
V(Mg), \<br />
O,J<br />
\-<br />
10 70 ''1''<br />
V(Mg)i in rnV 60 O.J ~<br />
V m in rnV [<br />
l<br />
-100<br />
-<br />
Mgo 10 2.0 5.0 0.0 7.0 1.0<br />
inmM I I ,<br />
I \ I I<br />
30 min<br />
---<br />
Abb. 1. Typisches Experiment mit einer <strong>Magnesium</strong>-seLektiven<br />
Mikroelektrode, wo ETH 7025 als Trägersubstanz verwendet<br />
wurde.<br />
), I
WMW ,<strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> Themenheft<br />
,---"""""",,""""""""'"<br />
in der Kardiologie"<br />
323<br />
nären Ionenflusses stellt den<br />
trazellulären<br />
Zusammenfassend kann man daß trotz der Ent,<br />
neuer Techniken die<br />
intrazellulären<br />
immer noch<br />
ist; auch in der<br />
Literatur schwanken die die für Herz,<br />
werden, beträchtlich,<br />
z, B, eine<br />
von l'iutzen ist oder nicht.<br />
werden, wenn die tatsächlichen intrazelluläbekannt<br />
sind und das Verhalten<br />
Ischämie<br />
Literatur<br />
(I)<br />
Diese Beobach'<br />
<strong>Magnesium</strong><br />
IP'I1,m,r. Am<br />
von Herzmuskeln un,<br />
auch untersucht. \:vie sich<br />
extrazelluläre<br />
von Kalium, Kalzium, Ma,<br />
gnesium und pH auf das intrazelluläre<br />
aus,<br />
wirkerL<br />
Effekt von <strong>Magnesium</strong> auf Ionenkanäle<br />
kardialer Ionenkanäle<br />
1m besonderen werden<br />
das kardiale<br />
wortlich durch intrazelluläre<br />
in der Konzentration sowohl intra,<br />
extrazellulären<br />
können<br />
Effekte auf die<br />
haben und<br />
Aus\:virkungen, \lJie<br />
Herztod oder<br />
verschiedene von Arrmnn<br />
kontrollieren dabei erster Linie die<br />
unterschiedlicher kardialer Kalium,<br />
das intrazelluläre<br />
auf 0 sinkt,<br />
werden Kaliumionen<br />
in beicle<br />
der<br />
Metabolism in HealUl and<br />
Ion<br />
or (he available colorimetric<br />
experiment
324<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
(22) McGuigan JAS. Blatter LA, Buri A: The use of ion-seJective<br />
microelectrocles to measure intracellular free magnesium. Proceeclings<br />
of the satellite symposium on magnesium helcl in Turin,<br />
1990.<br />
(23) Murphy E, Steenbergen C, Levy LA, Raju B. Lonclon RE: Cytosolic<br />
free magnesium levels in ischernic rat heart. J Biolog Chem<br />
1989:264:5622-5627.<br />
(24) Page E, Polimeni PI: <strong>Magnesium</strong> exchange in ral ventriele. J<br />
PhysioI1972;224:121-139.<br />
(25) Roclen DM: <strong>Magnesium</strong> treatment of ventricular arrhythmias.<br />
Am J Carcliol 1989;63:43G-46 G<br />
(26) Rose DM, Bleam ML. Recorcl MT: 25MgNMR in DNA solutions:<br />
clominance of site bincling effeets. Proceeclings of the National Acaclemy<br />
of the Sciences of the USA 1980;77:6289-6292.<br />
(27) Vanclenberg CA: lnwarcl recUfication of a potassium channel in<br />
carcliac ventricular cells clepencls on internal magnesium ions.<br />
Proceeclings of the National Acaclemy of the Sciences of the USA<br />
1987;84:2560-2564.<br />
(28) White RE, Hartzell HC: Effects of intracelluJar free magnesium<br />
on calcium cUITent in isolatecl carcliac myocytes. Science 1988:<br />
239:778-780.<br />
(29) WinegaHI S, Shanes AN1: Calcium f1ux ancl contractility in<br />
guinea-pig atria. J Physiol 1962:45:371-394.<br />
Mitteilung<br />
Erstes Lebensstil-Zentrum Österreichs<br />
Das Moorheilbad Harbach gründete in Kooperation mit<br />
dem Institut für Sozialmedizin der Universität Wien das<br />
erste Lebensstil-Zentrum Österreichs, Der ärztliche<br />
Leiter des Hauses. Prim. Oe Harmes püspölc. und die<br />
Geschäftsführerin. Frau Karin Weissenböclc, luden zu<br />
einer Pressefahrt. um vorzustellen. worum es im Rahmen<br />
dieses Konzeptes geht.<br />
Es ist bekannt, daß in Industrieländern die Lebenserwartung<br />
in den vergangenen hundert Jahren deutlich<br />
zugenommen hat. Die demographische Entwicklung<br />
erfordert aus gesundheitspolitischer Sicht Maßnahmen<br />
im Bereich Gesundheitsvorsorge und Gesundheitsförderung,<br />
Viele Gesundheitsstörungen stehen mit unserem<br />
Lebensstil in enger Beziehung. Gesundheitsförderung<br />
hat sich zum Ziel gesetzt. die Menschen zu<br />
befähigen, größeren Einfluß auf Erhaltung und Verbesserung<br />
ihrer Gesundheit zu nehmen,<br />
Die Lebensstilmedizin beschreibt Prof. Oe Kunze<br />
(Institut für Sozialmedizin der Universität Wien) als<br />
"Gesamtschwerpunkt in der Vorsorgemedizin und kurativen<br />
Medizin. der alle Risikofaktoren (z, B. falsche<br />
Ernährung. mangelnde Bewegung, RauchverhaJten)<br />
einschließt, die zu lebensstilassoziierten Krankheiten<br />
(z. B. Bluthochdruck) führen",<br />
Umfassende Information und Beratung spielen eine<br />
entscheidende Rolle für eine "klientenzentrierte" Auffassung:<br />
Was will der/die Rat-und Hilfesuchende? Wie<br />
kann der persönliche Wunsch in das bestehende Angebot<br />
integriert werden? Gefangen in Lebensgewohnhei-<br />
ten? Sie fühlen sich ausgebrannt? Erschöpft? Hektik<br />
und Leistungsdruck bestimmen Ihren Alltag? Schlafstörungen?<br />
Einige Kilo zu viel? Sie haben keine Zeit.<br />
auf Ihren Körper und seine Signale zu achten? Das<br />
Lebensstil-Zentrum hat es sich zum Ziel gesetzt, ein<br />
ganzheitliches, medizinisches Gesundheitsprogramm<br />
anzubieten. das individuell abgestimmt wird. Wenn<br />
notwendig. wird die Vorsorgemedizin mit medizinischer<br />
Therapie kombiniert.<br />
Das medizinische Angebot bezieht sich auf folgenden<br />
Indikationsbereiche: chronische Herzkrankheiten.<br />
Behandlung nach Herzinfarkten, Vor- und Nachbehandlung<br />
bei chirurgischen Eingriffen, Durchblutungsstörungen,<br />
chronische Lungenerkrankungen,<br />
Rheumaerkrankungen,<br />
Die vom <strong>16</strong>. bis 18. Juni '00 zur Pressefahrt Eingeladenen<br />
wurden hervorragend betreut, angefangen von<br />
ernährungsbewußt hergestellten ausgezeichneten<br />
Mahlzeiten bis zu den wahlweise angebotenen "Kostproben"<br />
aus der Lebensstil-Medizin (Entspannungsgymnastik.<br />
Autogenes Training, Powerwalking. Ergometertraining.<br />
Biofeedback) und Therapien wie<br />
Massage, Moorheilbad ,<br />
Den Bedürfnissen entsprechend kann also ausgewählt<br />
werden: Bewegungsprogramm für Ausdauer und<br />
Kraft, Ernährungsprogramm für ausgewogenes Essen<br />
und Gewichtsreduktion. Techniken zum Abbau von<br />
Stress.<br />
Das Moorheilbad liegt inmitten der sanften Hügellandschaft<br />
des WaIdviertIer Oberlandes zwischen Mandelstein<br />
und Nebelstein,<br />
Johanna Kindermann, Wien
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft 325<br />
Aus der Klinischen für der Universilätsklinik für Innere Medizin In und und der<br />
tätsklinik für Notfallmedizin, Wien<br />
.<br />
In<br />
Evidence?<br />
Kath.arina I. H.-G. .HD. und R.<br />
Herzkrankheit -<br />
Schlüsselwörter:<br />
akutes<br />
mischer Streß.<br />
- koronare Herzkrankheit<br />
syste<br />
- coronary artery disease acute<br />
Einleitung<br />
Die myokardiale Durchblutung wird vor allem durch<br />
Faktoren arterieller Blu tdruck sowie diastolische Koro<br />
determiniert. Während der Ischämie im<br />
eines akuten<br />
oder<br />
maler<br />
im Rahmen des<br />
es,<br />
hängig vom Zeitfaktor, zur fortschreitenden Zellnekrose.<br />
Der Ansatz, daß es durch<br />
Aktivermehrte<br />
weise im Pathomechanismus des<br />
dens zu, des 'vveiteren eine Redul
326<br />
WMW ' <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> ' Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
nCfcits lL'ilwl! i,1.:<br />
Cillkertcr. fupl uriuter<br />
lipidl\.:ichcr I)laqtrl..'<br />
Abb, 1, Lipidreicher; instabiler Plaque,<br />
gCI IlI'dHtf. eher flhnlli ::'l: hi:J'<br />
IJlaqueal1lcil<br />
LtJ1ll~n<br />
Tcil \\ei:,e intakle I ',hl oos l ;lP<br />
dürfte in den bei oraler Substitution angewandten lowdose<br />
Bereichen von untergeordneter Bedeutung sein<br />
(23),<br />
<strong>Magnesium</strong> im akuten Koronarsyndrom<br />
Der Überbegriff eies akuten Koronarsyndroms umfaßt<br />
nach heutiger Definition die Symptomatik der instabilen<br />
Angina pectoris im Sinne eines in der Ruhe persistierenden,<br />
nitrosensiblen thorakalen Druckgefühls. begleitet<br />
von EKG-Veränderungen und - im prognostisch ungünstigeren<br />
Fall - verbunden mit erhöhten Troponin T oder<br />
I-Werten bis hin zum "klassischen" Infarkt. Da die Pathophysiologie<br />
einen Oießenden Übergang darstellt, ist auch<br />
das Behandlungsschema der jeweiligen Ausprägung angepaßt.<br />
Pathophysiologisch steht die Ruptur eines meist<br />
lipid reichen. instabilen Plaque im Vordergrund (Abb. 1);<br />
an auslösenden Mechanismen wurden neben den klassischen<br />
Risikofa ktoren, welche die Bildung solcher Plaques<br />
fördern, auch infektiologische und inOammatorisehe<br />
Trigger diskutiert.<br />
Im Rahmen einer Plaqueruptur kommt es zur Präsentation<br />
thrombogenen Materials (Abb, 2), zur Bildung eines<br />
Thrombus, und in weiterer Folge zur Minderperfusion<br />
des nachgeschalteten Myokards und zur Ischämie<br />
der Myokardzellen,<br />
Der akute Myokardinfarkt<br />
Der akute Myokardinfarkt repräsentiert ein klinisches<br />
Syndrom aus Angina pectoris, Myokardischämie und<br />
konsekutiven Folgeerscheinungen. "ITie Herzrhythmusstörungen<br />
und Herzinsuffizienz, Die pathophysiologische<br />
Basis ist eine Limitierung eier myokardia len Sauerstoffverfügbarkeit<br />
durch Einschränkung ei er Koronarreserve<br />
une! eier regionalen sowie globalen myokardialen Sauerstoffzufuhr.<br />
Ursächlich liegt in eier Mehrzahl der Fälle<br />
eine Plaqueruptur bei stenosierender Koronarsklerose<br />
der großen extramuralen Koronararterien zugrunde, In<br />
einer geringeren Anzahl sine! Gefäßerkrankungen der<br />
kleinen, intramura len Arterien une! Arteriolen sowie extrakoronare<br />
Ursachen ausschlaggebend. Durch Unterbrechung<br />
d er myokardialen Sauersioffzufuhr kommt es<br />
nach etwa 20 Minuten zu mehr oeler weniger irreversiblen<br />
Myoka rdläsionen, Der Herzinfarkt erreicht nicht<br />
sofort nach dem Überschreiten der Zeilschere seine endgültige<br />
Größe, er breitet sich von endokardial hin zu epikardial<br />
aus und erreicht sein endgültiges Ausmaß erst<br />
nach 4-8 Stunden (17),<br />
Pathomechanismus der Ischämie<br />
Da die Koronararterie als funktionelle Enda rterie fungiert.<br />
führen Verschlüsse oder Passagehindernisse derselben<br />
zu Ischämie und fortschreitender Zellnekrose in<br />
den nachgescha lteten Myokardarealen, Im Rahmen<br />
dieser Vorgänge kommt es anfänglich a ls protektiver<br />
Mecha nismus zur Aktivierung des sympathischen<br />
Nervensystems und damit zur Ausschüttung von Katecholaminen<br />
(1, 6, 7), Es folgt eine Aktivierung der zellulären<br />
ATP-abhä ngigen Energieversorgung und ein gleichzeitiges<br />
Ansteigen des Bedarfes an dem ATP-Co-Faktor <strong>Magnesium</strong><br />
so\vie eine Zunahme der lnotropie des Herzens<br />
elurch Ansalz der ausgeschütteten Katecholamine an elen<br />
ß I -Rezeptoren und einer elara us resultierenden Steigerung<br />
der intrazellulären Kalziumkonzentration,<br />
Dieser körpereigene "Alarm"-Mechanismus kann bei<br />
Fortbestehen der adrenergen Stimulation zur Aggravierung<br />
der intrazellulären Situation führen : Um den gesteigerten<br />
Bedarf an <strong>Magnesium</strong> zur Aufrechterhaltung eies<br />
Energiestoffwechsel auszugleichen. werden primär die<br />
intrazellulären <strong>Magnesium</strong>reserven herangezogen. Bei<br />
Anda uern des Beelarfes kommt es zu ei nem Ungleichgewicht<br />
der inlra/e:\.rtrazellulären Ionenkonzentration. in<br />
eier weiteren Folge zu einer Aktivitätsmine!erung eier<br />
magnesi u ma bhängigen memb rans tänel igen Kali u m / Na <br />
trium-Ionenpumpen unel zu einem vermehrten Einstrom<br />
von Kalzium in elie Zelle, Hierdurch entsteht eine Akkumula<br />
tion von Kalzium im Zellinneren, es kommt zum<br />
Kippen des intrazellulären Gleichgewichtes, zum weitgehenel<br />
en Funktionsverlust der Zelle und zum fortschreitenden<br />
Integritätsverlust d er Zellmembran. dem sogenannten<br />
"Leakage" (Abb. 3), Dieses Undichtwerden der<br />
Zellmembran führt zu einem Verlust von intrazellulärem<br />
<strong>Magnesium</strong> in elas extrazelluläre Kompartment. womit<br />
der Co-Faktor für den Energiestoffwechsel verloren geht<br />
(4. 20, 22). Schlußendlich kommt es durch Weiterbestehen<br />
der adrenergen Stimulation zum kontinuierlichen<br />
Funktionsverlust der Zelle und zur Entwicklung eines<br />
Abb, 2, Thrombusjormation,<br />
Abb. 3, Pathophysiologie des systemischen Stresses,
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenhefl<br />
........_-_......<br />
in der Kardiologie"<br />
327<br />
Circulus vitiosus, der in Zellnekrose und<br />
schaden enden kann.<br />
Durch die<br />
ausreichender<br />
über die von intravenösem<br />
sium kann dieser Circulus vitiosus durchbrochen werden<br />
und einem Funktionsverlust der Zelle<br />
werden (3.8, 10, <strong>16</strong>, 19). In seiner<br />
dilatator führt <strong>Magnesium</strong><br />
zu einer Reduktion<br />
der venösen Nachlast und so zu einer verbesserten Ausdes<br />
Herzens.<br />
eine<br />
mit dem Ziel, den<br />
aufrechtzuerhalten.<br />
von<br />
oder<br />
Adenosin soll hier zu einer der<br />
Mikrovaskulatur sO\vie zu einer verbesserten MikrozirkulaUon<br />
führen. Die dem<br />
zu Grunde<br />
vor nicht<br />
doch<br />
Aktivierung des Komplementsystems<br />
führen zum Aufvon<br />
und zur<br />
In Gewebe<br />
führen durch<br />
Sauerstoffradikalen zu einer weiteren<br />
Herzmuskels. Es kommt zur Bildung eies<br />
als Mediator der<br />
welcher durch<br />
Einschneiden einer Pore zur<br />
tät und in weiterer zur der betroffenen Zelle<br />
führt.<br />
Bildung von freien Sauerstoffradikalen<br />
Drei mögliche wurden bis für die<br />
von freien Sauerstoffradikalen<br />
Xanthinoxiwelches<br />
während<br />
I zwei<br />
entsteht. Ein weiteres<br />
das stark vasodilatatorisch wirksame<br />
Bradykinin bei vermehrtem Vorhandensein von<br />
ACE kommt es daher zu einer vermehrten des<br />
stark vasokonstriktoriseh \virksamen<br />
auch zu einer verminderten<br />
risch wirkenden und somit<br />
kinins. Des weiteren ist<br />
sten Slimulantien für die<br />
der Nebennierenrinde. Dieses<br />
der Zona<br />
und reguliert entscheidend<br />
die renale 'Jatriumresorption. über diesen Mechanismus<br />
führt eine<br />
der Aldosteronsekretion<br />
durch Kalecholamine auch zu einem<br />
von <strong>Magnesium</strong> im Rahmen des<br />
Ein weiteres, in den<br />
fendes Hormon ist das in<br />
bildete ANP, das einen<br />
diuretischen Effekt auf die entfaltet. Vorhenschender<br />
Sekretionsstimulus ist eine Zunahme des intravasalen<br />
Volumens, eine Vasodilatation durch indirekte<br />
der<br />
Störung des Kalziummetabolismus<br />
Zusätzlich zu den oben genannten Mechanismen ist eine<br />
der zellulären Ionensträme mit der daraus resul<br />
Akkumulation von intrazellulärem Kalzium als<br />
ursächlich am<br />
anzusehen.<br />
Durch den<br />
versorgung der Zelle kommt es zu einem unkontroIlierten<br />
Einstrom von extrazellulärem Kalzium der<br />
len Kalziumakkumulation in die Zelle. Der resultierende,<br />
irreversible Funktionsverlust der Zelle trotz<br />
PerfUSion des Herzmuskels würde<br />
schwer zu terminierenden<br />
Funktionsverlust<br />
Apoptose<br />
Pathophysiologie des paradoxen<br />
Reperfusionsschadens<br />
ren ventrikulären<br />
und<br />
trotz Wiedereröffung<br />
eines okkludierten Gefäßes<br />
kation (2, 5, 9. 13). In der<br />
Phänomen mit einem<br />
trastmittels ohne<br />
der
328<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
gerte adrenerge Stimulation zu einer Aggravierung der<br />
Symptomatik zu führen<br />
Die Applikation von intravenösem <strong>Magnesium</strong> vor und<br />
im Rahmen der Reperfusionstherapie soll hier durch Ansatz<br />
am Elektrolythaushalt sowie durch Vermindenmg<br />
des adrenergen Stimulus eine deutliche Verbesserung erwirken<br />
[14, 24) In einem Modell am isolierten Rattenherz<br />
konnte eine signifikante Verminderung des Auftretens,<br />
des Schweregrades sowie der Dauer von ventrikulären<br />
Arrhythmien durch Anheben der <strong>Magnesium</strong>-Konzentration<br />
vor und während der Reperfusionsphase erreicht<br />
werden. Nachdem die Reperfusionsarrhythmie durch<br />
Kalzium Anreicherung in der Zelle getriggert werden<br />
dürfte, ist hier auch der Ansatzpunkt in der Wirksamkeit<br />
von <strong>Magnesium</strong> zu sehen, da <strong>Magnesium</strong> der physiologische<br />
Kalzium-Antagonist ist.<br />
Is there evidence?<br />
Die intravenöse Applikation von <strong>Magnesium</strong> gilt heute<br />
als anerkannte Begleitmedikation im akuten Myokardinfarkt<br />
und wird in den Guidelines der ACC/ AHA als Class<br />
11 Evidence eingestuft (18). In der Behandlung von<br />
Arrhythmien gilt <strong>Magnesium</strong> schon seit längerem als etablierte<br />
Therapie. bei Torsades des pointes ist <strong>Magnesium</strong><br />
das Mittel der Wahl.<br />
Die ermutigenden Ergebnisse kleinerer, nur teilweise<br />
randomisierter Studien führten Anfang dieses Jahrzehnts<br />
zu einer groß angelegten, randomisierten Studie -<br />
LIMIT 2. Bei 2.3<strong>16</strong> randomisierten Palienlen und einer<br />
durchschnittlichen Behandlungsdosis von 73 mmol/<br />
über 24 h Std. konnte eine signifikante Reduktion des<br />
Auftretens von malignen ArThythmien sowie eine signifikante<br />
Verminderung des Linksventrikelversagens (24%)<br />
im Vergleich zum Kontrollkollektiv erzielt werden (29).<br />
Die 30-Tage-Mortalität konnte im Vergleich zur Plazebogruppe<br />
um 36 % Prozent gesenkt werden, im Langzeitverlauf<br />
blieb eine um <strong>16</strong> %1 verminderte Mortalität gegenüber<br />
der Plazebogruppe erhalten (30) Weniger konklusive Ergebnisse<br />
brachte ISIS·4 (11). Diese groß angelegte Studie<br />
über Behandlungsstrategien im akuten Myokardinfarkt<br />
an 58.050 Patienten zeigte keinen positiven Effekt für die<br />
Applikation von intravenösem <strong>Magnesium</strong>, im Gegenteil<br />
war tendentiell eher eine Verschlechterung der Prognose<br />
unter <strong>Magnesium</strong>therapie zu erkennen. Die Gründe für<br />
diese Unterschiede wie unterschiedliche Dosisanpassung<br />
sowie Beginn der Therapie nach Heperfusionsphase<br />
wurden mannigfach diskutiert. Während die Anwendung<br />
von intravenösem <strong>Magnesium</strong> in L1MIT2 bereits im<br />
Durchschnitt 3,5 Stunden nach Schmerzbeginn einsetzte,<br />
verzögerte sich der Beginn der Behandlung bei<br />
ISIS-4 im Durchschnitt bis über 8 Stunden, zumeist<br />
wurde hier auch erst nach Lysebeginn und eingesetzter<br />
Reperfusion mit der <strong>Magnesium</strong>infusion begonnen. Ein<br />
weiterer Unterschied lag in der Dosierung - 73 mmol/24<br />
hin LlMIT-2 vs. 80 mmol/24 h in ISIS-4 - in den beiden<br />
Studienprotokollen. Die höhere Dosierung in ISIS-4, die<br />
auch über der empfohlenen Höchstdosis von 77,8 mmol/<br />
24 h liegt, ist weiters als Ursache für die vermehrt beschriebene<br />
Hypotonie als Nebenwirkung der intravenösen<br />
<strong>Magnesium</strong>therapie in dieser Studie zu sehen. Die<br />
errechnete optimale Dosierung im Rahmen eines therapeutischen<br />
Fensters beträgt 52,2 mmol/24h <strong>Magnesium</strong>.<br />
Die gerade erst in den USA und auch in Österreich angelaufene<br />
doppelblind randomisierte Multicenterstudie<br />
MAGIC (<strong>Magnesium</strong> in Coronaries) mit einem geplanten<br />
Patientenkollektiv von 10.500 Patienten soll hier nun<br />
endgültig Klarheit bringen (25). Hier wird vor allem das<br />
Kollektiv der Patienten mit Kontraindikationen gegen<br />
eine thrombolytische Therapie bzw. der älteren Patienten<br />
(> 65 Jahre) als Zielgruppe gesetzt. Die Überlegung, das<br />
gerade dieser, von anderen Reperfusionsstrategien ausgeschlossene<br />
Anteil an Infarktpatienten von einer additiven.<br />
nebenwirkungsarmen Therapie profitieren wird,<br />
zielt natürlich auch auf die prirnären und sekundären<br />
Versorgungsspitäler, in denen eine Akutangioplastie im<br />
Falle einer Kontraindikation gegen die Lysetherapie nicht<br />
zur Verfügung steht (21).<br />
Zusammenfassend ist <strong>Magnesium</strong> auch auf Grund der<br />
heute zur Verfügung steherIden Evidence als gesicherte<br />
und nebem'lirkungsarme Begleittherapie in der koronaren<br />
Herzkrankheit zu beurteilen.<br />
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(21) Shecl1ter M, Hanoch H, f
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
329<br />
magnesium<br />
Heart J 1996:<br />
.....<br />
330 WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der<br />
.... ~-_ .... ~ .<br />
Aus der Universitätsklinik für Nofallmedizin, Wien<br />
Der Stellenwert von <strong>Magnesium</strong><br />
bei Herzrhythmusstörungen<br />
H.-G.<br />
Katharina Kiss und R. Smetana<br />
Schlüsselwörter:<br />
is of<br />
in cardiac<br />
increases the<br />
threshold for<br />
Sinus node refractoriness and conduction in<br />
the AV node are both prolonged. Main indications for<br />
of<br />
are Torsade de<br />
induced<br />
Additiondue<br />
to overmay<br />
ventricular<br />
to<br />
have been shown to to<br />
have documented<br />
that pelioperative use of<br />
can reduce the incidence<br />
oi arrhythmie events on the atrial and ventricular<br />
level. Oral magnesium has been used for<br />
with symptomatic<br />
that the incidence of<br />
lllUH)I"" are reduced<br />
Einleitung<br />
The Significance of <strong>Magnesium</strong><br />
in Cardiac "'--'-·· .... :"u ........ .,,,,,<br />
die elektrischen Ei-<br />
T -Wellenabnormitäten, Auftreten von U-Wellen<br />
Verminderte VorhofflimmerschwelJe<br />
~ ............_~~.... ~.j<br />
Kammerillmmerschwelle<br />
Dr. H.-G.<br />
für Notfallmedizin,<br />
A-I090 Wien.<br />
Fax: ++43/1/40400-1965<br />
E-mail:<br />
Univer-<br />
18-20.<br />
Arrhythmien<br />
... _~_................<br />
U.S. Clearanee Center Code Statement: 0043-5341/<strong>2000</strong>/50<strong><strong>15</strong>0</strong>330 $<strong>15</strong>.00/0
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft<br />
331<br />
einer Diuretika - oder<br />
sekundärer<br />
Herzinsuffizienz.<br />
Bei Durchsicht eier Publikationen fällt auf<br />
bei bestimmten<br />
Aus methodischen GrCmden<br />
Notfallsituationen bei<br />
meist handelt es<br />
der Kammer-<br />
\Ilire! eme besondere Form der<br />
bezeichnet. Es handelt sich um<br />
Sind frühe<br />
unterdrücken lassen (34). In zahlreichen Studien wnrde<br />
elie Wirksamkeit von<br />
Indikation<br />
dokumenliert (47. 60, 6 . ist<br />
heute zweifellos das "Medikament der<br />
allen<br />
[2. 40, 68). Auch in<br />
den Richtlinien der American Heart Association llnden<br />
sich klare<br />
für den Einsatz von<br />
in dieser<br />
Einsatz von<br />
sinnvoll [37, 38, 48). Auch wenn hierzu, aus nachvollziehbaren<br />
Gründen, nur Fallberiehte und keine kontrollierten<br />
Studien<br />
ist in dieser Indikation der<br />
nicht zuletzt auf Grund theoresinnvoll<br />
(40).<br />
unterschiedli-<br />
I ncl ika tion t'ine<br />
40).<br />
der Einsatz von parentera-<br />
Indikation wissenschaftlich<br />
36). Da die elektrische<br />
ventriku lären<br />
ist und<br />
sondern auch<br />
der Inzidenz<br />
werden.<br />
Diese eher seltene<br />
von mehr als 100<br />
unterschiedliche<br />
de PP- LInd
332<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft<br />
in der<br />
finden sich vor allem<br />
rischer<br />
abnorme Automatie angenommen. die durch<br />
les<br />
bei einer<br />
Patienten durehbrochen werden kann (31. 32).<br />
Supraventrikuläre Tachykardien<br />
zeigen. dass Ma-<br />
(11, 39). Es ist dabei<br />
supravenwurde.<br />
Zwei nicht<br />
kamen zu sehr unterschiedliche Ereinen<br />
fand sich eine<br />
von 70°i() (64). in der anderen konnte<br />
das AuJlreLen eines unter in<br />
20% der Patienten beobachtet werden (50).<br />
können mit der unterschiedlichen i\dministratioo<br />
des<br />
in elen zwci Studien<br />
erklärt werden. In Studien wurden mrnol Maals<br />
Bolus verabreicht: einmal in 5 Sekun·<br />
(641. in der zweiten in 10<br />
(50). In einer in der der<br />
lus in einem Zeit.raum von <strong>15</strong> Sekunden<br />
de. konnten mit Adenosin deuUieh höhere KardicJVer<br />
erzielt werden (63). Diese<br />
Schluß. dass der Einsatz von<br />
Herzinsuffizienz<br />
Bei Patienten mit einer manifesten HerzinsufCiziC'nz finden<br />
sieh deutliehe Hinweise auf<br />
\Virkeines<br />
erhöhten (67).<br />
Korrelation Z\vischen<br />
tration und<br />
wurde von Gott.lieb bei<br />
Patienten mit Ilerzinsuffizienz beschrieben (23). Enttäuschend<br />
war die Jahre<br />
ncueren Studien \vl.ude<br />
mit Herzinsuffizienz auf<br />
ugt (7 55).<br />
Digitalis- und/oder Diuretikatherapie<br />
Sowohl<br />
auch Diuretika. hier vor allem<br />
Schleifendiuretika und Thiazide. rühren. bei chronische<br />
(12).<br />
(18).<br />
Vorhofflimmern<br />
Orales <strong>Magnesium</strong> bei supraventrikulären<br />
und ventrikulären Extrasystolen<br />
zeigt werden. dass sich mit<br />
gut senken lässt. eine<br />
der Kardioversionsrate<br />
konnte nicht beobachtet<br />
neue Publikation<br />
untersucht die Rolle von oralem<br />
bei<br />
Vorhofllimmern (21). rn dieser Studie sich keine<br />
auf die Inzidenz von wiederkehrenden Flimmer-<br />
Es<br />
Reihe<br />
Werten und<br />
unter<br />
zeigte 1995 in einer kontrollierten<br />
eine orale Gabe von I mmol Maüber<br />
randomisierten und<br />
1997 nach<br />
,,,rochen zu einer Reduktion der<br />
um 57 0 /ö führt (19). In einer<br />
wenden (18).<br />
Therapierefraktäres Kammerflimmern<br />
In den Richtlinien der Ameriean Heart i\ssocialion wird<br />
Kammert1immern<br />
wir auf keine kontrolliel-ten<br />
Studien<br />
können. slelH<br />
sium in solchen. sehr kritischen klinischen Situationen<br />
eine sinnvolle dar (3. 58J.<br />
In einzelnen Fallberieh len wurde<br />
bei IIerz-<br />
Kreislaufstillstand scheinbar eingesetzt [9.<br />
58). Diese Beriehte in kontrollierten<br />
Unlersuehungen keine<br />
(17. 57J. Der Einsatz<br />
bei der Reanimation beschränkt sieh auf<br />
Kammerf1immern (<strong>15</strong>).<br />
rasche Kardioversion.<br />
rung Jassen sich keine exakten<br />
linien erstellen. Klar scheinl. nicht<br />
bett von Toivonnen (59). dass ein<br />
nicht sinnvoll ist. Über elen<br />
unter mmol<br />
Zeitraum der Bolussagen<br />
(64 50).<br />
kurz. etwa
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
333<br />
Tab. 2. lndikationenjür parenterales <strong>Magnesium</strong> als Antiarrhythmikum.<br />
Indikation gesichert:<br />
Torsa de-de-pointe s -Tachykardien<br />
Digita lisassozierLe venlrikuläre Tachyarrhythmien<br />
Multifokale alriale Tachykardien<br />
Perioperativ<br />
Indikation sinnvoll:<br />
Ventrikuläre Arrhy thmien infolge von Neuroleptika- oder<br />
TrizykJ ika -Überclosierungen / Vergiftu ngen<br />
Ventrikuläre Arrhythmien nach Gabe von<br />
Klasse-lIl-Antiarrhyt.hmika als "Ultima-Ratio-Therapie"<br />
Therapiere[raktäres KammerJ1immern<br />
Indikation möglich:<br />
Monomorphe Kammertachykardien<br />
Supravenlrilculäre Tachykardien nach ,,Adenosinversagen"<br />
Ventrikuläre Arrhythmien mit Herzinsuffizienz,<br />
Diuretika- und/ode r Digitalistherapie<br />
Keine Indikation:<br />
Vorhofflimmern<br />
Herz-Kreislaufs tillstcmd<br />
Tab. 3. Indikationen jür orales <strong>Magnesium</strong> als Antiarrhythmikum.<br />
Indikation gesichert:<br />
Supraventrikuläre und ventrikuläre Ektopien bei<br />
khlender oder s tabiler k a rdialer Grunderkrankung<br />
Indikation möglich:<br />
Diuretika und/oder Digitalistherapie<br />
Keine Indikation:<br />
Vorhofflimmern<br />
Herzinsuffiz ienz<br />
Die orale <strong>Magnesium</strong>thera pie s ollte sicher nicht unter<br />
6 mmol pro Tag li egen und im Idealfall auch eine Kaliumsubstitution<br />
umfassen (66) .<br />
Schlussfolgerungen<br />
Die Gabe von <strong>Magnesium</strong> im Sinne eines antiarrhythmischen<br />
Thera pieansatzes bei s upraventrikulä ren und ventJikulären<br />
Herzrhythmusstörungen hat in den letzten<br />
Jahren ein a llgemein zunehmendes, gleichzeitig aber<br />
auch sehr kontroverses Interesse gefunden. Betrachtet<br />
man den - seitens der Grundlagenforschung seit la ngem<br />
bekannten - direkten und indirekten EinOuss von <strong>Magnesium</strong><br />
auf die elektrische Stabilität und Funktions <br />
fähigkeil d er einzelnen Myoka rdzelle, ebenso wie des<br />
myokardialen Zellverbandes, so erscheint es durchaus<br />
verständlich, dass <strong>Magnesium</strong> bei einer Reihe von Rhythmusstörungen<br />
thera peutisch genutzt werden kann.<br />
Zudem besticht dieses Therapiekonzept durch seinen<br />
physiologischen Ansa tz, wie auch durch seine therapeutische<br />
Breite und Sicherheit. Auch die sehr einfache und<br />
vor allem kostengünstige Handhabung von <strong>Magnesium</strong><br />
rechtfertigen das steigende Interesse an dieser Substanz<br />
sowohl in Hinblick auf den klinischen Einsatz, als auch<br />
als Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen. Die<br />
Indika tionen fü r <strong>Magnesium</strong> a ls Antia rrhyU1mikum sind<br />
in Tab. 2 und Tab. 3 zusammengefasst.<br />
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Meier<br />
treal<br />
Heart
WMW <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong>, Themenheft<br />
From the An1erican<br />
of Nutrition, Decatur, U.S,A<br />
conditions the<br />
cium is a<br />
in the increased<br />
cardial contraction (74), Thc carcliotonic<br />
is rnediated its inf1uenee on calcium<br />
Mildred S.<br />
American<br />
North Jamestown<br />
U,S,A.<br />
++1/404/31<br />
!VI.<br />
Code Statement 0043-5341/<strong>2000</strong>/50<strong>15</strong>-0335 $<strong>15</strong>,00/0
336<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
Ircardlac decompensatlon<br />
I I r Increasedl,mpedenc e<br />
<strong>Magnesium</strong> dellclenc~<br />
---------- Decreased c~rdlac<br />
E<br />
output<br />
System act,vat,on ~<br />
________ Na retention<br />
1 / Decreased renal blood Ilow<br />
_________ t Ca uptake ~ 1<br />
~ Increased ECV {K<br />
VasoconstrlCllOn<br />
10SS'~<br />
Mg loss . ----L-]1-<br />
Increased renal excretion ~ CI loss<br />
01 Na, CI, K, Mg<br />
Arrhythmias<br />
I<br />
,<br />
Tre atment wlth d,uretics, digitalis ----'<br />
TYPE A BEHAVIOR PATIENTS<br />
HAVE HIGH CATECHOLAMINE<br />
LOW CELL Mg LEVELS<br />
• ARE AT HIGH RISK OF<br />
CARDIOVASCULAR DISEASE<br />
• - THAT CAN LEAD TO CHF -<br />
• HYPERTENSION<br />
• ARTERIOSCLEROSIS<br />
• ISCHEMIC HEART DISEASE<br />
• MYOCARDIAL INFACTION<br />
Fig, 1, MagnesiLLm intelTelations with congestiue heartjailure<br />
and its treatment, Roles oj electroLyte disturbances caLLsed by<br />
compensatory hormonal responses,<br />
Ca = calciLLm; Cl = chloride; ECV = extracellular uolume;<br />
K = potassium; Mg = magnesium; Na = sodium<br />
of in vitra preparations of adrenergic cells (of nerve<br />
ganglia or adrenal gland) increase secretion of catecholamines<br />
(98), ADH secretion, that is enhanceel by the aldosteronism<br />
that is associated \vith CHF [31, 33, 120) also<br />
increases magnesium lass (77), as eloes alelosterone [52,<br />
120),<br />
Fig, 1 depicts interrelationships among hormonal responses<br />
to cardiac elecompensation, and elepicts how<br />
magnesium inaelequacy intensifies the elisturbances associateel<br />
with CHF (fig, 1) (97),<br />
Heart failure [through elecrease of cardiac output anel<br />
systemic blooel 110w) causes eelema of the gastrointestinal<br />
tract, as weil as in the periphery, Intestinal mucosal edema<br />
interfere \vith the normal absorptive capacity of the<br />
proximal small intestine, where about a third of elietal-Y<br />
Mg is absorbed (28), In addition, decreased renal function<br />
in patients \vith CHF interferes with renal tubular reabsorption<br />
of magnesium (28), Thus, such patients are<br />
prone to magnesium eleficiency causeel by decompensation,<br />
apart from the effects of hormonal response anel<br />
elrug treatment.<br />
Angiotensin 11, possibly through enhancement of glomerular<br />
filtration rate, or through its stimulation of<br />
alelosterone secretion [12, 109) also ineluces renal magnesium<br />
loss, Angiotensin also increases sensitivity to<br />
sympathetic nervous system arousal anel thus plays a<br />
role in the elevateel plasma norepinephrine levels encountered<br />
in CHF (12), Angiotensin converting enzyme<br />
inhibitors [ACE-I) spare magnesium [78, 106, 109),<br />
Compensatory mechanisms in CHF can raise catecholamine<br />
levels, and thus adverse effects of stress - the<br />
principal elevator of secretion of "stress hormones" (both<br />
catecholamines and the corticosteroids - interact \vith<br />
heart disease, CI IF can intensifY adverse effects of stress,<br />
which in turn has been implicateel in the pathogenesis of<br />
cardiac failure (49, 98). Subjects with the type A behavior<br />
pattern, who react unfavorably to stress, are more likely<br />
to develop cardiovascular diseases than are those \vith<br />
mOl-e phlegmatic dispositions. They also have been<br />
shown to have subnormal magnesium levels (49) (fig. 2).<br />
A vicious cycle is established in stress-exposed inelivieluals<br />
who have suboptimal magnesium intakes/levels,<br />
especially in association \vith high calcium intakes/<br />
levels, since low magnesium increases catecholamine release,<br />
as do high calcium concentrations, and catecholamines<br />
increase magnesium mobilization and excretion<br />
Fig. 2. Pattern ojtype A behauior patients.<br />
(98). High catecholamine levels adversely affect careliac<br />
function, and ineluce morphological myocardial changes<br />
that are associated vvith elepletion of aelenosine triphosphate<br />
(ATP) and creatine phosphate, abnormal mitochondrial<br />
structure and function, anel calcium overloael<br />
(13,48). The inward shift of calcium that catecholamines<br />
stimulate is important in the normal inotropic response<br />
anel strengtheneel cont1'action of the myocardium (75),<br />
that is neeeleel in the presence of stresses that evoke<br />
"l1ight 01' fight" responses. However, when catecholamine<br />
secretion is excessive, as in ischemic heart disease (IHD)<br />
patients - who have low magnesium levels - the chronotropic<br />
response to catecholamines preelominates, and<br />
there is risk of further myocardial damage, that can give<br />
rise to arrhythmias (75), that can result in sudelen careliac<br />
death, or to cardiomyopathy (stemming from multifocalmyocarelial<br />
necrosis) (13, 48) thai can predispose to<br />
careliac failure.<br />
Loss of magnesium induced by the mechanisms activated<br />
during CHF can aggravate the underlying pathology<br />
by causing vasoconstricLion (3, 4, 7, 90) (shown in<br />
e:?,.rperimental magnesium deficiency) since magnesium is<br />
a vasoelilator (120). Vasoconstriction in the peripheral<br />
circulation intensifies hypertension, which is a common<br />
precursor of CHF, and increases careliac impeelence.<br />
Constriction of the coronary arteries contlibutes to angina<br />
pectoris, a clinical expression of coronary insufficiency.<br />
Considered elsewhere (99) is the evidence that<br />
low magnesium/calcium intakes ancl blood levels increase<br />
risk of intmvascular blood coagulation. a major<br />
factor in thrombotic disease that can give rise to myocardial<br />
infarction. The resultant careliac ischemia predisposes<br />
to CHF - thereby activating the magnesiumwasting<br />
mechanisms, setting up a vicious cycle that can<br />
be interrupted, or even prevented, by magnesium repletion.<br />
Drug treatment of CHF<br />
intensifies magnesium 10ss<br />
Therapy of cardiac decompensation intensifies the magnesium<br />
eleficiency that is associated \vith the magnesium-losing<br />
compensative mechanisms in CI-IF, since<br />
most diuretics and cardiotonics are known to increase<br />
renal magnesium excretion (11, <strong>16</strong>,21,23,31,32,42,<br />
46,47,86,91,92, 103, 113, 1<strong>15</strong>, 1<strong>16</strong>) (fig. 3). A British<br />
Meelical Journal editorial, in 1975, stateel that long-term<br />
diuretic treatment of patients \vith CHF or hypertension<br />
cont1'ibutes to disorders such as diabetes mellitus, ele-
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
337<br />
Mg-WASTING TREATMENT OF CHF<br />
CARDIOTONICS<br />
• SHIFT Ca INTO; Mg OUT OF CELLS<br />
• INCREASE RENAL Mg OUTPUT<br />
DIURETICS<br />
THIAZIDES- LONG-TERM USAGE<br />
CAUSE Ca RETENTION<br />
AND Mg LOSS<br />
• MAJOR Mg DEPLETE R: LOOP DIURETICS<br />
• ALLH: ascending limb of loop of Henle<br />
L Is site of most Mg tabular reabsorption<br />
Fig. 3. <strong>Magnesium</strong> wasting treatment oJ congestive heartjailure.<br />
vation of b lood uric acid, and renal damage (113). lt<br />
pointed out. also, thaL the thiazides cause calcium retention,<br />
and Lhat they and the loop diuretics cause magnesium<br />
loss, which is involved in increased risk of an-hythmia,<br />
a nd in digitalis tox:icity. The editorial concluded that<br />
patients receiving diuretics need supplements of magnesium,<br />
as weil as of potassium. Even ammonium chloride<br />
and mercurials. largely suppla nted diuretics, are wasters<br />
of magnesium (l<strong>15</strong>) . Two of the three types of diuretics in<br />
common use today for management of CHF or hyperte n<br />
sion (a frequent precursor of CHF) cause magnesium<br />
loss. Since most magnesium, reaching the r enal tubules,<br />
is reabsorbed in the thick ascending !imb of the loop of<br />
HenLe (ALLH). the diuretics that inhibit reabsorption at<br />
that site (termed loop dillretics: furosemide, ethacrynic<br />
aCid) are the greatest m"gllesium-wasLers. Those that inhibit<br />
rea hsorption of magnesium mostly in the dislai convoluted<br />
segment of the rena l tubule (thiazides, chlortha <br />
lidone, indapamide). cause less magnesium-Ioss. The<br />
calcium retention caused by thiazide diuretics (29. 92,<br />
113) can increase cardiotonicity of digitalis, which entails<br />
calcium entry into myocardial cells while it shifts magnesium<br />
out. Thiazide diuretics' induclion of renal excreLion<br />
of magnesium (60) inCl-ease the lisk of toxicity of digitalis<br />
(21 , 23.31,42,86, 103,113).<br />
(ATP) , and of the activity of adenosine triphospl1atase<br />
(ATPase) - that is magnesium-dependent and that<br />
catalyzes sodium-potassium exchange across the cell<br />
membrane, enhancing transport of potassium into and<br />
sodium out the cell (114). Clinical expressions of inadequacy<br />
of magnesium to maintain ATPase function are: 1)<br />
hyponatremia, a nd diure tic-refractory edema and 2) refractOJiness<br />
to potassium repletion of patients who develop<br />
hypokalemia during therapy. Both are corrected by<br />
magnesium repletion or by drugs that spare magnesium<br />
(28.31,32,33,79.97, 1<strong>16</strong>, 117, 11 8). Arrhythmias.<br />
which can terminate in sudden cardiac deaths, among<br />
hyperiensive patients maintained on diuretic treatment.<br />
have b een related to both potassium and magnes ium<br />
losses. Their prevalence has been lowered in controlJed<br />
studies and in populations receiVing long-term diuretic<br />
therapy. with potassium- and magnesium-sparing dillretics,<br />
and/or with a ddition of magnesium supplements<br />
to the regimen (27, 41 , 47, 50,51,59,67, 11 6). These<br />
findings further subsLantiate the premise that adequate<br />
magnesium intake/levels are important in prevention<br />
and m a nagement of cardiovascular diseases that predispose<br />
to CHI". and in LreatmenL of cardiac decompensation<br />
(31,41 , 50.59.67,79).<br />
Diagnosis of magnesium deficiency<br />
In view of the long known risk of serious toxicity of cardiotonic<br />
agents when magnesium levels are low (11, 21,<br />
31,32.42. 1<strong>15</strong>, 11 6), (a likely evenL, in view of the magnesium<br />
losses resulting from compensatory mechanisms<br />
in CHF), the hazard ofwhich is increased by the intensilkation<br />
01' magnesium loss caused by most diuretics, it is<br />
important Lo monitor the magnesium sLatus of patients<br />
under treatment for CHF (fig. 4. 5). Low serum values of<br />
magnesium are not reliable indices of deficiency in most<br />
conditions, because not more than 1 % of the total body<br />
magnesium is in the serum (37) , and tissue stores of<br />
magnesium are mobilized when serum levels fall. But<br />
when more sensitive assay methods are not available,<br />
measurement of serum magnesium should not be neglec<br />
ted. since the low tissue magnesium levels prevalent<br />
in CHF are likely to be ref1ected a lso by low enough serum<br />
values to be meaningful. More reliable tests include determinations<br />
of cellular magnesium values: of erythrocyLes<br />
(37. 91), lymphocytes (4. <strong>16</strong>. 21. 23. 78, 92, 94), or<br />
mononuclear white blood cells that include lymphocytes<br />
(36, 37,82, 83,95), and skeletal museie (27, 46). Newer<br />
<strong>Magnesium</strong> repletion reduces adverse effects<br />
of drug treatment<br />
In view of the magnesium deficit associated with CHF, it<br />
is not surprising Lhat magnesium repletion, or diuretics<br />
that spare magnesium as well as potassium [spironolactone,<br />
amiloride, triamtere ne), or other drugs - such as<br />
angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I) that<br />
also spare magnesium (l06,109), are effective in reducing<br />
the incidence of a dverse reactions to the magnesium-losing<br />
drugs used in treatment of CHF (4, 11, 12,<br />
<strong>16</strong>.21.23,31,32,33, 41 , 42,46,47.50,59.67, 79,86,<br />
91, 92, 97, 103.109, 113, 1<strong>15</strong>, 1<strong>16</strong>,117.118). The hypokalemia<br />
that is caused by the magnesium-wasting diuretics<br />
is usually incriminated as the principal factor in<br />
diuretic-induced arrhythmias (75). However, underlying<br />
the potassium loss is magnesuresis, whic h intensifies<br />
the harm caused by potassium loss, since optimal magnesium<br />
levels are neecled to maintain potassium homeostasis<br />
(97. 103). As the magnesium tissue levels fall,<br />
there is reduclion 01' the level of adenosine tri phosphate<br />
TESTS OF MAGNESIUM STATUS<br />
THAT ARE IN USE;<br />
BUT THAT HAVE PROBLEMS<br />
SERUM Mg: EASI EST AND MOST COMMONLY USED,<br />
BUT CONSTITUTES ONLY 1 % OF BODY Mg<br />
• SERUM Mg Valid - only if very low or very high<br />
"NORMAL" RANGE (1.8-2.5 mEq/L)<br />
- CAN BE FOUND DESPITE TISSUE DEFICIENCY<br />
• Erythrocyte Mg: Young rbcs have more Mg<br />
t han old rbcs.<br />
• Mononuclear Blood Cells: Procedure difficult;<br />
also errors in presence of acute infection<br />
Fig. 4. Conuentionaltesls oimagnesium status.
338<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
Fig, 5, Otl1er tests oI magnesium stalus,<br />
melhoclology, such as rneasurement 01' ionized magnesium<br />
shows promise, but is still largely limited to research.<br />
and the most reliable instrument is controversial<br />
(5,6,8,9,24,35,58,73,85), Anolher approach to determination<br />
01' magnesium (and other mineral) C'ontenl oe<br />
who1e c:ells is by energy-dispersive<br />
01' sublingual<br />
cells, that may expedite study<br />
the rol(· of magnesium<br />
cardiovascular disease, is under investigation,<br />
and available commercially (47,<br />
104), Low 24-hour<br />
urinary excrelion o[ magnesium is a clue to<br />
c1cficiency, especially in the presence of marginally low<br />
serum magnesium (62, 109),<br />
Percenlage retenlion of Cl<br />
loaeling dose o[ magnesium,<br />
given either intravenously by slow elrip or intramuscularly<br />
is an old, but very useful inclicator oi magnesium<br />
(34, 69, 81. 93, 96, 112), The amount given,<br />
anel the eluraUon 01' the intravenous elrip has varied, Proceclllres<br />
incluc1e use 01' inlravenOllS (i, v,) 30 mM MgS04<br />
in 500 0,5 % D /W (dextrose in water) over 12 hrs. \\ilh 24<br />
hr urine collecteel from slart of infusion; retention of<br />
more Lhan 30 % o[ the<br />
dose mdicates tissue denciency<br />
of magnesium (34). A stucly o[ 1. v, magnesium<br />
load (30 mM/L:73 mg/dL) in 600 ml 5 0 ;(, glucose solution,<br />
at the rale 01' 0,8 mL/minute over 12 hours, \vith<br />
urine collected over 24 hours) was unc1ertaken in 38 IHD<br />
patients admitlecl lo carcliac intensive care unH with sus<br />
pectecl A1\11l (81) 80th <strong>16</strong> with proven AMI. anel J 2 without<br />
retaineel significantly more<br />
(34 '/0) Lhan<br />
elicl controls (10 healthy volunleers, who retained little) ,<br />
Patients given long-term diuretic treatment had 39 %<br />
magnesium retenlion, in comparison witJ:l 29 % in 19 patients<br />
not<br />
diuretics, Chronic slable lHD patienls retained<br />
most rnagnesiurn (57%), indicating severe deficiency,<br />
Loading i. v, elosage oi 0,2 mEq/kg lean body<br />
has also been utilizeel, with the 24 hour magne<br />
SiUITl anel crealirune excrelion colleclec1 in 8 hour aliquols<br />
(93), Those wilhouL magnesium deficit retain 40 7'l!rlOf<br />
the load, in cornparison Lo relention 01" 67 ± 5 % o! the<br />
load in those who are magnesium c1eficienL Patients \\ith<br />
eliseases associatecl wilh magnesium loss, but whose serum<br />
levels were norITlal, relainecl signilkanlly more mag~<br />
nesium (63 C jb) chan did normal subjecls al 8 l'lOurs. Patients<br />
restueliecl alter having been provicled<br />
repleiion: three clays o! intramuscular magnesium, (<strong>16</strong><br />
mEqJ, expeliencecl normalization of the retention of magnesium.<br />
In a stuely o[ hyperi.ensive patients who hael receivec!<br />
at leasl six monl:hs of thiazicle eliurelic trealment.<br />
80 % exhibitecl high magnesium Tt'tention altt'!' altn magnesium<br />
loaeling, elespite normal serum levels (96), Three<br />
quarters of 100 elderly palienls wilh CHF. hypertension<br />
anci/or diabetes rnellilus wert'<br />
delkient dclkient<br />
the magnesium load-retention test<br />
Another stllcly of Cl comparable elderly patienl populalion<br />
similarly c1isclosec1 lhat 75(/i! were deficient in response<br />
tu a loading elose of magnesium of 0,:1 mEq/kg<br />
body weight in 125 ml of dextrose and water, in!used at a<br />
rate of 3,5 mEq/hour. with 24 hour urine magnesium<br />
measurecl (22), oe 70 elderly rnen, 20 retaineel morE' than<br />
ancl 30 more Chan 20%, lhe iclrnOLlnl arnounl thal was eonsielered<br />
indicative of magnesium cleficiency 01':30<br />
women, 5 retaineel over 40% and 20 retained more (han<br />
20 of the load,<br />
The load-test was useel to magnesium<br />
c1elkiency in 661 hospitalizeel patienls wiih medical<br />
conditions that interfere wilh magnesium Llptake anel<br />
excrelion (45), Thirty mrnoles of magnesium sulfale were<br />
given i. v, over 8 hours, and the 24 hour urinary magnesium<br />
excrelion cietcrmined, Thirty palienLs vlith 110<br />
known preclisposiliol1 preclisposilion für magnesium deficiel1cy deficiency ancl 27<br />
heallhy volunteers were conlrols, anel exhibilecl a mean<br />
01' 4 Gib anel 3 % retention of the load, Signilicanl1y higher<br />
retention was seen in all patients: atrial fibrillation anel<br />
othe'!' clysrhyLhmias (18 %: range 01' 20-33 %), hypertt'nsion<br />
(27 %; range 01' 20-33 %), coronary artery elisease<br />
(25 %; range o[ 20-30 %), CUP (3 1 %: range 01' 26-37 'lob) ,<br />
cerebrovascular accidents (:38 %; of 24-51 ,diabetes<br />
melliLus (10 q'b; range of<br />
anel alcoholics<br />
(33 %; range of 29,36 %)<br />
Adaptation ofthe inlravenous<br />
load-Ies!. lo<br />
make it more practica[ for out-patient evaluation,<br />
eollecting<br />
overnight, ralher than 24-hour urine collection<br />
has<br />
been reportccl (88). The amounl oC magnesium<br />
in lhe 12-hour urine colIcction<br />
was founc1 Lo<br />
correlate weIl \vilh the reslII!s of<br />
The<br />
val Lies or % retenlion (mean oC 41 82 %, SD 26.19 wne were<br />
cornparable lo data in the lileralure, Adelilionally, Lhere<br />
was gooel corrclation bctween bctwcen low bone levels of magnesium<br />
anc1 high percentage magnesium retention anel a<br />
markeel decrease in percentage retention in paiients after<br />
magnesium rC'plelion,<br />
Diseases thal have long been known to be characLcrized<br />
characLcrizC'd<br />
magnesium wasting. such as diabetes mellitus (30,<br />
l19) anel alcoholism (2, <strong>15</strong>, 43, 44), to<br />
carcliovascular lesions, lhat resernble [hose<br />
in<br />
experimental animal models by magnesium eleficiency,<br />
elcficiency,<br />
ThaL c1ielary magnesium cIelkiency clelkiency can elama,ge the<br />
hearl, especially with high dielary inlakes of dietalY consti1uents<br />
that inierfcre wilh magnesium utilization, has<br />
been c1emollst mteel rateel in differenl animal models of carc1iovascular<br />
elamage that produce dillerenl<br />
of<br />
clamage to arteries ancl heart. These models include<br />
induced dietary imbalances thal cause magnesium<br />
deficiency, use 01' strains of animals Lhat are genelically<br />
vulnerable (0<br />
carcliovascular elisease (earlv cardiac<br />
lesions 01' which incluelc c1ecreaseel myocardi;,ll magnesium<br />
levels (10), or lhal are slressed (80, 102), or lhat are<br />
given calecholamines or lheir agonisls, corticosleroids,<br />
or cligitalis - agents lhal 100ver lissue magnesium levels,<br />
E;xperimenlal pure magnesium deficiency (,vilh oLherwise<br />
normal eliets) causes microvascular lesio!1s that<br />
rise<br />
lo multi[ocal perivascular microseopie lesions<br />
- as<br />
fibrosis replaces myocarclial cells - eslablish cardiomyopathy<br />
(fig, 5) (13, 48), Tl1e pathologie finclings resemble<br />
those seen in heart cliseast' 01' conditions that cause magnesium<br />
loss: clinical chroni(' alc:oholism (1. 19, 25, 38.<br />
39), lale in complicaLed pregnancy or in lhe puerpelium<br />
(26, 40, 110), in diabetics (14, 55, 89). ancl in infanls
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenhefl 339<br />
CORONARY ARTERIAL & CARDIAC LESIONS<br />
Edema<br />
OF "PURE" Mg DEFICIENCY<br />
IN RODENTS, DOGS, RUMINANTS<br />
!!;I1~ML ~Thjm"1"11. Fragmented<br />
droplets<br />
::.11"7'11>" Plaques<br />
Edema<br />
Hyperplasia<br />
Necrosis<br />
6. A11erial alld car-diac<br />
and ruminanls.<br />
"pu.re" <strong>Magnesium</strong><br />
Edema<br />
Infiltration<br />
Necrosis<br />
in roctenls,<br />
born to mothers who had<br />
pregnancy Iikely to be associated<br />
deficiency. such diabetes<br />
or toxemia (55, 84, 100). Cardiohas<br />
been lermcel<br />
(1 . anel has also been<br />
clirectly to clinical<br />
(61). artery atheroscJerosis that is<br />
seen most commonly in humans. rcsembles<br />
Lhat proelucecl in animals whose<br />
is inclucecl in<br />
cliets 6), or \vith<br />
min and calcium intakes<br />
three forms of<br />
laI' elisease.<br />
intake<br />
has been<br />
In ca se of<br />
cocks. rats and fed an inlarctoiel diet<br />
(rich in saturated<br />
vitamin D, sodium<br />
low in magnesium.<br />
and chlor-<br />
ide) - a diet that resembles ehe<br />
ciclenLal diet - thc<br />
infarcts that<br />
ARTE RIAL & CARDIAC LESIONS<br />
OF HIGH FAT, lOW Mg DIU: RODENTS, FOWl, DOGS, MONKEYS<br />
• INTIMA_<br />
Fibroblastic thickening<br />
Fatty streaks<br />
• SUBINTINA Degeneration<br />
• MEDIA<br />
• e!'!lfl:llb~I!!lm<br />
Plaques<br />
Atheromata<br />
Fragmentation<br />
Thickening<br />
Ischemia<br />
Necrosis<br />
Fibrosis<br />
Fig, 7. EAperimenl.al cardiovasculw lesions of high Jot, Low<br />
magnesium die/so Lesions are<br />
againsl by magnesium<br />
supplements.<br />
more<br />
Irom<br />
(l~i, 48, 101, 107, 108) aod from human<br />
surveys (56. 57, 62. 65, 66, 68, 7 , 76,<br />
can eause carcliovascular such as can give rise<br />
to heart rauUI-e. Thc current recommendations<br />
that intakes be increased to protect against osdo<br />
noL simuHaneously considcr the dcsimbilmagnesium<br />
as weIl. so not to procluce a<br />
Ca/Mg ratio Lo risk of complications<br />
by magnesium (99), CHF is most<br />
common in the elderlv, who are most to be at risk or<br />
and tht'Js risk 01'<br />
wh ich constitutes a<br />
under treatment for heart<br />
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Thickening<br />
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WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie" 343<br />
From the Heart Institute. Chaim Sheba Medical Center. Tel Bashomer. and the Sackler School of Medicine.<br />
Tel Aviv University. Israel<br />
The Role of <strong>Magnesium</strong> as Antithrombotic Therapy<br />
M. Sl1ecl1Ler<br />
Keywords: Platelets - magnesium - coronary disease -<br />
thrombosis - endothel.<br />
Scl1Wsselwörter: Plättchen - <strong>Magnesium</strong> - koronare<br />
Herzkrankheit - Thrombose - Endothel.<br />
Summary: Meta-analysis of previous relalively small<br />
clinical trials, comparing intravenous m agnesium<br />
with placebo in acu te myocardial infarction (AMI)<br />
patients, mainly without thrombolytic therapy, demonstrated<br />
that magnesium reduced in-hospital mortality<br />
by 19 %, mainly by reducing the incidence of<br />
serious arrhythmias and left ventricular heali failure<br />
by one quarter. These findings have led us to hypothesize<br />
thal magnesium treatment inhibits platelet-dependent<br />
thrombosis in patients "vith coronary artery<br />
disease (CAD). In a prospective, double blind, and<br />
crossover study, we have recently demonstrated that<br />
oral magnesium treatment inhibits thrombus formation<br />
measured by platelet-dcpendent thrombosis in<br />
slable CAD patients by 35%. Tllis effect appears to be<br />
independent of platelet aggregation and activation,<br />
and is additive to that of aspirin. High dose of intravenous<br />
magnesium can inhibit thrombus formation and<br />
is associated with suppression of platelet aggregation.<br />
<strong>Magnesium</strong> treatment can dose - dependently inhibil<br />
a wide variety of agonists of platelet aggregation, such<br />
as thromboxane A 2 and stimulate prostacycline synthesis.<br />
The moleculaI' basis for these effects is likely<br />
modulated via reduction ofintracellular calcium mobilization.<br />
Hypomagnesemia also selectively impaired<br />
the release of nitric oxide from the coronary endothelium.<br />
We have recently demonstraled lhat oral<br />
magnesium treatment can improve endotheliumdependent<br />
vasodilation in CAD patients with optimal<br />
lipid values. Because nitric oxide is a pOlent endogenous<br />
vasodilator and inhibitor of platelet aggregation<br />
and adhesion, hypomagnesemia could promote<br />
vasoconstricjjon and coronary thrombosis in hypomagnesemic<br />
states. These findings suggest a potential<br />
mechanism whereby magnesium may beneficially<br />
alter outcomes in CAD patients.<br />
(Wien. Med. Wschr. <strong>2000</strong>: j 50:343-347)<br />
Die Rolle von <strong>Magnesium</strong><br />
als antithrombotische Therapie<br />
Zusamme nfassung: In Meta-Analysen von vorangegangenen,<br />
relativ kleinen klinischen Studien über die<br />
Vl"irksamkeit von intravenösem <strong>Magnesium</strong> im Vergleich<br />
mit Plazebogabe im akuten Myokardinfarkt. hier hauptsächlich<br />
bei Lysetherapie, konnte eine Verminderung der<br />
In-Hospital-Mortalität um 19 % in der Verumgruppe dargestellt<br />
werden. Diese Quote ist vor allem auf die Reduktion<br />
von schweren Arrhythmien und Linksherzversagen<br />
Corresponding address: M. Shechter, M.D., M.A., The<br />
Heart Institute. Chaim Sheba Medical Center, 52621 Tel<br />
Hashomer, Israel.<br />
Fax: 972/3/5343888<br />
E-mail: shechtes@netvision.netil<br />
bei einem Viertel der Patienten zurückzuführen. Diese<br />
Beobachtungen haben zu der Hypothese geführt, d aß<br />
<strong>Magnesium</strong> bei Patienten mit koronal'er Herzkrankh eit<br />
die Plättchen-induzierte Thrombose inhibiert. In ein r<br />
doppelblinden, randomisiel1:en Cross-over-Sludie konnten<br />
wir kürzlich demonstrieren, daß die Plättchen-abhängige<br />
Thrombose bei Pa tienten mit stabiler KHK durch<br />
orale <strong>Magnesium</strong>gabe um 35 % reduziert werelen konnte.<br />
Dieser Effekl scheint unabhängig von der l'1:1ttchena~gregation<br />
und -aktivierung zu seill und isL additiv zu dem<br />
Effekt von Aspirin. In hohen Dosen vermag <strong>Magnesium</strong><br />
elie Thrombusformation zu verhil1dern und die I'lättchenaggregation<br />
zu unterdrücken. 7:usiitzlich kann<br />
<strong>Magnesium</strong> eine große Anzahl von Agoni~tr'll der Plättchenaggregation<br />
hemmen, z. B. Thromboxan A 2 , unel die<br />
Prostazyklinsynthese stimulieren. Die molekulare Basis<br />
scheint auf einer Reduktion der intrazellulären Kalziummobilisation<br />
zu beruhen, im Rahmen der Hypomagnesämie<br />
scheint die Freisetzun g von NO aus dem Endothel<br />
ebenfalls vermindert. Wir haben zusätzlich gezeigt, daß<br />
durch orale <strong>Magnesium</strong>substitution eine Verbesserung<br />
der Endothel-abhängigen Vasodilatation unter Voraussetzung<br />
von norma len Lipidwel1:en erreicht werden konnte.<br />
Da NO ein pOlen ler endogene r Vasodilatator u n d Inhibitor<br />
der P lättchenaggregation und -adhäsion ist, könnte<br />
eine Hypomagnesämie die Vasokonstriktion und koronare<br />
Thrombusbildung fördern. Diese Ergebnisse legen einen<br />
potentiellen Mechanismus nahe, wodurch <strong>Magnesium</strong><br />
einen positiven Einf1uß auf die Prognose von KHK<br />
Patienten haben könnte.<br />
Introduction<br />
Thrombolytic therapy inducing early reperfusion in humans<br />
is associated with limitation of infarct size, preservation<br />
of ventricula r function and improved survival (<strong>16</strong>).<br />
The in-hospital mortality of patients with acute myocardial<br />
infarction (A.NIl) has been reduced to between 6<br />
and 8 % since the advent of thromb olytic therapy (19).<br />
However, it is estimated that only <strong>15</strong> to 35 % (9, 25) of<br />
AMI patients receive lhrombolytic lherapy. Aboul lwü<br />
thirds of AMI patients are still not being treated with<br />
thrombolytic agents for a valiety of reasons. Their in-hospital<br />
morlality rate of these patients, particularly the elderly,<br />
is high, in the range ofbet\:veen 14 and 25% (9).<br />
The risk of death after AlVII increases with advancing<br />
age: from 3 % among persons < 65 years to 14 % in those<br />
between 65 and 74 years, and 29 % for those > 75 years<br />
(18). Although the number of elderly patients who pxperiell.ce<br />
AM I is growing, and a,t;e per -se is no longc!' a contraindication<br />
to reperfusion lherapy. studies have shown<br />
that reperfusion therapy is far less Iikely to be used in the<br />
management of older patients with AM! (6, 45).<br />
During lhe last decade efforts have been made to find<br />
alternative tIlerapies for those patients unable to receive<br />
thrombolytic agenls (such as ß-blockers and aspirin). Adjuvant<br />
pharmacological measures such as nitrates, angiotensin-converting<br />
enzyme inhilJitors and more recently<br />
magnesium, have all been evaluated to determine<br />
their potential for reducing mortality even further.<br />
Platelet activation is a key element in acute vascular<br />
thrombosis, which is important in the pathogenesis of<br />
U.S. Copyright Clearance Center Code Statement: 0043-5341/<strong>2000</strong>/50<strong>15</strong>-0343 $<strong>15</strong>.00/0
344<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
----- ----- ----------------------------------------------------------------------------------------<br />
acute myocardial myocarelial infarction and complications of coron<br />
ary a balloon angioplasty. Studies have demonstrated elemonstrateel that<br />
magnesium can suppress plaLelet plalelet activation by either inhibiting<br />
platelet-stimulating factors such as thromboxane<br />
A2. A 2 . or by stimulating synthesis s)fTIthesis of platelet-inhibitory<br />
plate1et-inhibitory<br />
factors such as prostacyclin (PGI2) 2 ) (14, <strong>15</strong>, 26). It is the<br />
purpose of this review to summarize the effecis effects of the<br />
magnesium ion as antithrombotic agent in patients with<br />
coronary artery disease (CAD).<br />
The rationale for administering magnesium<br />
in patients with AMI<br />
The available data sugges t that a combination of mechanisms<br />
may act additively or even synergistically to protect<br />
myocytes (41. 42):<br />
• Hypomagnesemia increases coronary ry and systemic vasoconstriction<br />
and afterload (2, 29).<br />
• Soon after the ollset onset of myocardial ischemia, s infusion may limit the progression of ischemia to<br />
the infarcted infarcteel myocardium, which in turn could reduce<br />
the risk of arrhythmias as a r esult of raisecl raiseel local concentrations<br />
of catecholamines (44).<br />
magnesium<br />
• The role magnesium plays in lipid regulation is interesting,<br />
although not yet weil understood. Some laboratory<br />
and clinical trials have elemonstrated clemonstrated that magnesium<br />
reduces total and a low-density lipoprotein<br />
cholesterol, cholesterol. while increasing high-density high-elensity lipoprotein<br />
cholesterol (30).<br />
• Low concentrations of magnesium in laboratory animals<br />
seem to potentiate catecholamine-induced cardial carelial necrosis (44).<br />
myo<br />
• <strong>Magnesium</strong> eleficiency deficiency might advers aelversely ely influence the<br />
healing anel anc1 re-endothelialization re-enelothelialization of vascular injuries,<br />
the healing 01' myocarc1ial myocardial infarction, and might also<br />
o<br />
result in delayed delayeel or inadequate inaelequate angiogenesis (7). Such<br />
effects could potentially lead to inaelequate inadequate collateral<br />
el c1 evelopment and infarct expansion.<br />
• <strong>Magnesium</strong> reduces vulnerability to Q).,)'gen-elerived<br />
oxygen-derived<br />
free radicals raelicals (12), , reperfusion injury (8) and anc1 s tunlling tunning<br />
ofthe myocardium (4,21).<br />
• Experimental work has shown hypercoagulability and a increased reaseel platelet aggregation during hypomagnesemia,<br />
which could coulel contribute to thrombus formation<br />
(<strong>15</strong>).. High magnesium supplementation s is inversely<br />
related Lo to platelet aggregation and ATP release (22); lt It<br />
can dose-depencle dose-depenel e ntly inhibit a wide variety of platelet<br />
aggregation agonists. such as thromboxane Az and<br />
s timulate prostacyclin (PGI2) (PGlz) synthesis [26)..<br />
Clinical trials using magnesium in AMI<br />
patients<br />
Meta-ana lysis of previous relatively small clinical trials,<br />
which compareel compared intravenous magnesium wiLh wilh placebo in<br />
AMI patients, the majority of whom elid clid not receive<br />
thrombolytic therapy, demonstrated el emonstrateel that magnesium ducecl in-hospital mortality by 19%. mainly by reclucing reelucing<br />
the incielence incidence of serious arrhythmias and left ventriculalheart<br />
failure by one quarter (42, 43).<br />
In 1990 we re porteel ported the results of a magn esium trial,<br />
reduceel<br />
conducted conducteel prior to routine initiation of thrombolytic a in 103 AMI patients in the intensive care carcliac careliac unit<br />
therapy<br />
(34). . We demonstrated elemonstrated that 22 gm of intravenous magnesium<br />
sulfate, aclministered administered immediately after admission<br />
and continuing over a 48 hour period, perioel, reeluced reduced in-hospital<br />
mortality from 17 to 2 % . These results were mostly<br />
due d to hemodynamic hemoelynamic factors.<br />
In a prospective, elouble-blind, double-blind, placebo-controlled placebo-controlJeel trial,<br />
our group recently ra nelomly ndomly assigned 194 patients with<br />
Al\11, AMI, considered consielered unsuitable candidates for thrombolytic<br />
therapy at the time of enrollment, enrollment. to receive inlrave inLravenous nous<br />
magnesium (96 patients) or iso tonic glucose as placebo<br />
(98 patients) [37). (37). One third thirel ofthe study stuely population were<br />
over the age of 70 years: Of them, 33 pa tienls received receiveel<br />
magnesium and 44 placebo.<br />
The striking finding fineling of our study was the reduction of<br />
in-hospital mortality: Only 4 patients on magnesium clied died<br />
compared to 17 on placebo. The outcome of 01' the s ubgroup<br />
of patients over the age of 70 years was markeclly markeelly similar.<br />
The s triking finding in this high-risk, older olcler age group<br />
(38 % of the study population) was a reduction in the inhospital<br />
morta lity rate of patients who receivecl receiveel magnesium<br />
compared with those who received placebo: 9 % vs<br />
23% % (38).<br />
All-cause mortality was s ignifiC'antly ignificantly lower after a m ean<br />
follow-up of 4.5 years in the magnesium versus s placebo<br />
group (18 vs 33 patients, p < 0.01: 0.0l: respeciively) respeclively) (35). Rest<br />
left ventricular ejection fraction, measured measureel in all pa tients<br />
who survived surviveel the last year of follow-up, was significantly<br />
higher in pa tients who received receiveel magnesium versus placebo<br />
(0.51 ± 0.10 . vs 0.44 ± 0.14, p < 0.05; respectively).<br />
Thus, the favorable effects of inlravenous magnesium<br />
therapy can last several years after acute a treatment,<br />
probably due to preserved left ventricular ejection fraction.<br />
Clinical trials of magnesium and thrombosis<br />
In 1943 Greuille GreuiLle and Lel1mann Lel1mar1n (17) found that a small<br />
amount a of or magnesium added aclded to fresh unclolted human<br />
plasma prolonged the clotting time. In Germany during<br />
and shortly after the 2 nd World War, magnes ium sulfate<br />
was widely usecl useel as a muscle relaxant, and it was s seen<br />
that the blood blooel of patients examined post mortem after<br />
s uch treatment was unclotted (33). In 1959 Anstall et e t al.<br />
(3) demonstrale cl el that magnesium inhibits human blood<br />
coagula tion.<br />
Adams and Mitcl1el Mitchel (1) found that magnesium, both<br />
topically and anel parentera lly, suppressed s thrombus formation<br />
and increased the concentration of ADP which<br />
was required to iniliate thrombus procluction proeluction at minor<br />
human injury sites. Some experimental works have monstra trated ted the antiplatelet effects of magnesium, which<br />
may prevent the propagation of coronary artery thrombi<br />
or reocclusion of the infarct-rela infarcl-rela ted corona ry artery after<br />
spontaneous s or fibrinolysis-induced fibrinolysis-inducecl recanalization (l, (1,<br />
10, 14,22)<br />
These findings finclings lecl leel us to hypothes ize that hypomagnesemia<br />
can promole thrombosis, and therefore we con<br />
deducteclucted<br />
a study to test lhe the hypothesis that reduced intracellular<br />
levels of magnesium enhance pla telet-dependent<br />
telet-depenelent<br />
thrombosis thrombosi::; in s table CAD pa tients (36).<br />
The study popula tion was comprised of 42 s table corona<br />
ry patients , 37 men and 5 women, with a mean age of<br />
68 ( 9 years (ra nge 48 to 83 years), enrolled enrolleel in a cardiac<br />
rehabilitation program at Cedars-Sinai Medica l Center.<br />
All patients had stable coronary artery disease as enced by a previous myocardial myocarelial infarction, coronary<br />
artery bypass grafting or coronary angioplasty.<br />
evidcl<br />
The following m ethods were used u in the study: cl ependent thrombosis was evaluated by ex-vivo p erfusion<br />
model; platelet aggregation was evaluated by collagen-induced<br />
whole blood impedance aggregometry;<br />
etry;<br />
plateletel<br />
and ancl intracellular magnesium concentration by atomic<br />
absorption spectrophotometry.<br />
Ex-vivo thrombus model<br />
(Badimon perfusion chamber)<br />
A butterfly catheter was inserted atraumatically a without<br />
a tourniquet into an antecubital vein. Flowing non-anticoagulated<br />
venous blood bIooel from the patient was drawn
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345<br />
over a segment of prepared porcine aortic media held in a<br />
Lubular superfus ion flow chamber, by a perista ltic pump<br />
placed distal Lo the chamber (35, 36). The chamber was<br />
des igned Lo mimic Lhe cylindrical s hape 01' blood vessels<br />
and conta ined a window that permitted direct exposure<br />
01' the aortic media to the flowing venous blood. All measurements<br />
were made in a blinded fashion by one of the<br />
study auLhors. Platelet thrombus formation on the aortic<br />
media was quantified by computer-assisted morphometry,<br />
using image analysis software. Thrombus size measurements<br />
were expressed as the average 01' six a nalyzed<br />
sections per tissue. expressed as thrombus area in<br />
square micrometers per mm 01' Lhe exposed media.<br />
Intracellular magnesium concentration<br />
Mononuclear cells were isolated from the whole blood by<br />
modified Elin's method (13). The intracellular levels 01'<br />
magnesium in isolated mononuclear cells were measured<br />
by atomic absorption spectrophotometry (normal value:<br />
1.23 ± 0.02 ~lg/mg protein) (32).<br />
Correlation analys is between baseline characteristics<br />
a nd platelet-dependent thrombosis demonstrated Lhree<br />
s ignificant variables: intracellular magnesium level , resting<br />
systolic blood pressure and total cholesterol level.<br />
Using a multivariate Stepwise Regression model, inLracellular<br />
magnesium level was Lhe only independent<br />
predictor 01' platelet-dependenL thrombosis. Patients v.rith<br />
intracellular magnesium concenLralions above Lhe<br />
median of 1.12 ~g/mg pro tein had the lowest thrombus<br />
volume when compared to patien ts wiLh values below or<br />
equal to the m edian magnesium level.<br />
Accordingly, we divided the patients inLo two groups:<br />
below or equal to (n = 22). a nd above (n = 20) Lh e median<br />
intracellular magnesium level 01' 1.12 ~g/mg protein.<br />
Both groups were similar with respect to gender, age,<br />
body mass index, clinical characterisUcs. and cardiac<br />
medications. All patients received aspirin, a nd Lwo-Lhirds<br />
used lipid lowering medications. The two groups were<br />
also simila r with regard to their baseline lipid values, as<br />
weil as fibrinogen. plateleL count, and serum magnesium<br />
levels.<br />
Platelet-dependent thrombosis was significantly higher<br />
in pa tients with intracellular magnesium levels below<br />
ra ther than a bove median levels (<strong><strong>15</strong>0</strong> ± 128 vs 45 ± 28<br />
~m2 /mm, p < 0.005: respectively). Platelet aggregation ,<br />
however, was n oL significantly differenL between the t\;vo<br />
groups (10.0± 5.4 vs 8.4± 5.2 ohms, p = 0.37; respectively).<br />
Thus, this s tudy demonsLrates that platele t-dependent<br />
thrombosis is significantly increased in stable CAD patients<br />
\"lith low intracellular levels 01' magnesium, despite<br />
a ntiplatelet treatment \vith aspirin.<br />
Furthermore, we wanted to determine whether oral<br />
magnes ium treatment inhibits platelet-dependent<br />
thrombos is in patients with coronary artery disease and<br />
therefore conducLed a randomized, prospective. doubleblind,<br />
crossO\'er placebo conLrolled trial.<br />
Forty-two patients with stable CAD were randomized Lo<br />
receive either magnesium oxide tablets (800-1200 mg/<br />
day, MAG-OX 400, Blaine Pharmaceulicals, Inc .. Kentucky,<br />
USA) or placebo for 3 months (Phase I), fo llowed<br />
by a 4-week washouL period . a nd the alternative LreaLmenL<br />
for 3 months (Phase 2) (39).<br />
The following methods were used: platelet-dependent<br />
th rombosis - using an ex-vivo perfusion model; platelet<br />
P-selectin expression (the CD62P antigen) using whole<br />
blood flow cytometry (11); and platelet aggregation by<br />
us ing whole blood impedance aggregometry (23). In addition,<br />
monocyte adhesion molecules (very late after activation<br />
antigen-4, plalelel endothelial cell adhesion mole-<br />
cule-l, macrophage antigen-l a nd sialylaled Lewis-x),<br />
lissue factor procoagulant activity , lipids, blood cell<br />
count a nd electrolytes were measured. The ex-vivo Badimon<br />
perfusion chamber was used as described a bove.<br />
The sludy population was comprised of 42 stable CAD<br />
patients, with a mean age 01' 68 years: 63 % \vith prior<br />
myocardial infa rction, 55 % percuLaneous transluminal<br />
coronary angioplas ty and 64 % pos t coronary bypass<br />
grafling operation. All patients received aspirin , 75% lipid<br />
lowering Lherapy, and 14% diurelics.<br />
Afler 3 months 01' oral magnesium lreatment. Lhe media<br />
n plalelet-dependenL thrombosis was s ignificanLly reduced<br />
by 35 %, however, there was no s ignificant change<br />
in patients who received placebo (6 median plalele t<br />
dependenl lhrombosis change from baseline: - 24 vs<br />
26 ,um 2 /mm, p = 0.02; respeetively). The antithrombotic<br />
effect of magnesium lreaLmenl was seen despite 100 %<br />
utilization 01' aspirin lherapy. There was no significant<br />
effect of magnesium treatment on lipids, platelet aggregation,<br />
P-selectin expression, and monoeyle-derived tissue<br />
factor procoagulant aetivity.<br />
In an in-vitro model 01' platelet-dependenl lhrombos is<br />
in rats. Raun a nd co-workers (3 1) recently reported th a L<br />
early administration 01' inLravenous magnesium inhibited<br />
arterial thrombus formation. The inhibiLory effect 01' intravenous<br />
magnesium on lhrombus forma tion was associated<br />
\vith suppression of platelet aggregation only at<br />
higher doses. Other investigaLors have a lso demonslraled<br />
thaL administration 01' intravenous magnesium sulfate<br />
reduces platelet aggregation in healthy volunleers (14).<br />
The molec ular basis for these effecls is probably modula<br />
ted via reduction of inLraeellular calcium mobilizalion<br />
(26).<br />
Platelet adhesion is likely to be much more sensitive to<br />
suppression wiLh lower magnesium concentration (as<br />
aehieved via ora l magnesium) Lhan aggregation. Thus.<br />
lhe antiplatelet adh esion effects 01' magnesium may aecounL<br />
for ils significant effecls on plalelet-dependent<br />
lhrombosis formation wilh minima l elTects on in vit.ro<br />
platelet aggregation and ex-granule release reaction (P-selectin<br />
expression) .<br />
In concJusion, our sludy (39) demonslra led that oral<br />
magnesium treatmenl inhibiLs lhrombus formalion meas <br />
ured by platelet-dependenl thrombosis in stable CAD patienls.<br />
This effecl appears lo be independent 01' pl atelet<br />
aggregation ancl activation, and is a dditive lo lhe effecLs<br />
01' aspirin.<br />
Gawaz el al. (<strong>15</strong>) have demonsLraled that platelet aggregation,<br />
fibrinogen binding. and expression 01' P-seleclin<br />
on the platelet surface are all effe ctively inhibited by<br />
inlravenous magnesium supplementation. Since glycoprotein<br />
IIb- III a is lhe only glycoprolein on the plalelel<br />
s urface that binds fibrinogen, Gawaz et al. speeulated<br />
that magnesium supplementation directIy impairs fibrinogen<br />
interaction \vith the glycoprotein IIb-IIla complex<br />
(<strong>15</strong>). Since fibrinogen binding to lhe platelet membrane<br />
and surface expression 01' P-selectin requires previous<br />
cellular activation (28)' the inhibilory effecL 01' magnes<br />
ium might be a consequence 01' direcl inlerference 01' the<br />
cation with Lhe agonis t-recepLor inLeraction or with intracellular<br />
s ignal tra nsduction evenl. Fibrinogen-glyeoprotein<br />
IIb-IIl a interaclion is regulatecl by diva lent cations<br />
and aL pharmacological levels magnesium may inhibil<br />
binding of fibrinogen to glycoprotein IIb-IJI a by altering<br />
receplor conformalion. This might be caused by compelilion<br />
of magnesium with calcium ions for calcium-binding<br />
sites in the glycoprolein IIb subunil (28).<br />
Hypomagnesemia a lso selectively impaired the release<br />
of nilric oxide from coronary endoLhelium. Because nitric<br />
oxide is a potent endogenous nitro-vasodilator a nd inhibitor<br />
01' plalelel aggregation a nd adhesion, hypomagnese-
346<br />
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft<br />
bosis in<br />
In a<br />
trial,<br />
vasoconstriclion ane!<br />
states .<br />
. e!ouble-bline!<br />
Magnesiurn<br />
, Chrislianscn L vkNair P:<br />
funclion: In ,,11'0 miluence on<br />
release hcallhv volunlrrrs.<br />
N<br />
Hill JD,<br />
thrombosis<br />
Thc accumulatcd theoreLicaL<br />
[hat magnesium<br />
inhibils thrombus formation<br />
rcacLivity ane! improves endothcliaJ function.<br />
Lo<br />
lhrombus formation.<br />
für<br />
L.G"''''''''!.'''W: inDuence 01' e"tri)<br />
ccU proliferation ancl
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft "<strong>Magnesium</strong> in der Kardiologie"<br />
347<br />
a re not eandidates for lhrombolylie therapy. Am J Cardiol 1995;<br />
7 5:321-3 23.<br />
13 8) Sheehter M. Hod H: <strong>Magnesium</strong> lherapy in aged pa tienls wilh<br />
aeute myocardia l infarcti on . <strong>Magnesium</strong> Bull 19 9J; 13 :7- 9 .<br />
(39) S heehter M Bairey Merz CN . Paul-Labra d or M. Meisel SR. Rude<br />
RK. Mo lloy MD. Dwyer JH. S ha h PK. Ka ul S : Ora l magnesium<br />
s u pplementation inhibits platelel-depen clent thrombosis in pa ti ents<br />
wilh corona ry artelY disease. Am J Cardiol 1999;84: <strong>15</strong>2-<strong>15</strong>6.<br />
(40) S heehler M. Sharir M. Paul Labrador MJ. F'orrester J . S il ver B.<br />
Ba irey Merz CN. Ora l magnesium lherapy illlproves endolhelia l<br />
function in patien ls with eoronary OlI1:ery elisease. Circulation <strong>2000</strong><br />
(in press).<br />
(41) S heehler M. Kaplins ky E. Ra binowitz B: Review of e linical evielenee<br />
- is the re a role fo r magnesium in a eule myoeardia l infa relion<br />
Buchbesprechungen<br />
A. Heller, K. H e imerl, S. [-hLSebö (Hrsg.): Wenn nichts me/1r<br />
ZLl machen ist, ist noch viel z u tun. Wie alte Me nschen<br />
würdig ste rben können. La mbertus-Verlag. Freiburg<br />
im Breisgau, 1999.217 Seiten.<br />
Da s Buch hat 14 verschiedene Autoren, d eren Beiträge<br />
eigentlich einzeln besprochen werden müßten, denn alles<br />
Gesagte is t überdurchschnittlich gut sowohl erns t gem<br />
eint wi e erns t zu nehmen.<br />
Herausragende Beiträge stammen von KOJer (Primaria<br />
am Geriatriezentrum Wien), HLlsebö und Bettina Sandgathe-Husebö<br />
(a us Norwegen), Fässler-Weibel (Freiburg)<br />
und Schüller (aus d en Niederlanden). Das Institut für interdisziplinä<br />
re Forschung und Fortbildung der Universitäten<br />
Klagenfurt, Wien. Innsbruck und Graz steht als<br />
Organisator dahinter und zeichnel für j en e glückliche internationale<br />
Auswahl der Referenten.<br />
Die Pa lliativmedizin ist ein a uch von der Vv'HO speziell<br />
definierter Begriff und hat heute längst nicht nur m ehr<br />
auf die schwerst unheilbar Kranken Bezug, sondern<br />
durch das unerhörte AmNachsen des Lebensalters s ind<br />
auch viel e Hochbetagte ohne wesenUiche zusätzliche Erkra<br />
nkung nicht mehr in der Lage . s ich selbs t zu versorgen,<br />
und bedürfen so einer Betreuung, in welcher das<br />
würdige Sterben miteingeschlossen is t. Die Medizin führt<br />
aber - weil sie keine gesundmachende Therapie mehr zu<br />
bieten hat - unsinnige Maßnahmen weiter, stalt sich a uf<br />
ein s innvolles Begleiten beim Sterben zu konzentlieren.<br />
80 % aller Menschen in unserem Kulturkreis s terben<br />
h eute in Ins titutionen und es wird a uch von der überwiegenden<br />
Anzahl hochbetagter Mens chen h eu te als Wunsch<br />
ausgesprochen, in der Institution einen a däquaten Platz<br />
zu haben. All erdings is t bei der überwiegenden Anzahl<br />
der Krankenhä user und Heime die perim ortale Organisa <br />
tion und Einrichtung noch weitgehend unzulä nglich. Der<br />
vordringlichste Wunsch alter Menschen, die sich dem<br />
Sterben n ä hern, ist es, keine Schmerzen zu haben. und<br />
m a n muß wis sen, d aß etwa 2 / 3 der Menschen - wenn sie<br />
nicht entsprechend beha ndelt werden - mit schweren<br />
Schmerzen ihrem Sterben entgegengehen . Hier hat das<br />
Morphium einen wichtigen Einsa tz, und es muß in zureichender<br />
Dos ierung gegeben werden. 50 % d er Pfleglinge<br />
des norwegischen Rotkreuz-Pflegeheims erha lten es über<br />
eine subl
WMW . <strong>15</strong>/<strong>16</strong>/<strong>2000</strong> . Themenheft<br />
Maria-<br />
/<strong>2000</strong>/501
WMW . 1<br />
6/<strong>2000</strong> . Themenheft<br />
in der<br />
349<br />
Was nach<br />
zungen der<br />
sowie einen oder<br />
schiectensten<br />
gen dieser feinen<br />
Ihre Kundendaten<br />
dann werden auch diese<br />
der<br />
Prozentrechnen kann. überfordern.<br />
Wie man sinnvolle Werte für Menschen für unser L und<br />
andere Kennwerte der Schafl1erde definieren kann,<br />
ich Ihnen gerne<br />
und nur<br />
daß" in dieser Modellecke mit<br />
mineller Unfug werden kann, ich nicht mitverantworten<br />
Und wenn Sie als i'uzt<br />
biete solche