n=1 - onkologie-klinik

Post-ASH 2010 

Myelodysplastische Syndrome 

Dr. Andrea Kündgen 

Heinrich-Heine Universität Düsseldorf 

Gedruckt: 23.03.2011 14:33:07, Dirk Behringer Gültig ab: 25.01.2011 (Claudia Schletter) 

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Azacitidine (AZA) overview 

• Hypomethylating agent reported to 

improve survival in MDS patients 1-3 

• Apart from HSCT, this is the first 

treatment to significantly extend 

overall survival in patients with 

high-risk MDS 

• Complete, partial and hematologic 

responses have also been shown in 

patients with lower-risk disease, but 

data are more limited 4,5 

• AZA is generally well tolerated 

• Approved in USA and in Europe 

Proportion surviving 

AZA-001 Study of azacitidine versus 

conventional care in patients with MDS 3 

Azacitidine 

Conventional care 

1. Silverman LR et al. J Clin Oncol. 2002;20;2429-2440; 2. Silverman LR et al. J Clin Oncol. 2006;24;3895-3903; 3. Fenaux P et al. 

Lancet Oncol. 2009;10:223-232; 4. Grinblatt D et al. Blood 2008; 112:1646; 5. Musto P et al. Cancer 2010;116:1485-1494 


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Achievement of Red Blood Cell (RBC) Transfusion Independence with 

Azacitidine (AZA) Leads to Improved Survival In Patients with Higher- 

Risk Myelodysplasias Regardless of Baseline Transfusion Needs 

ASH 2010 Abstract # 1856 

Seymour JF, Santini V, Fenaux P, Giagounidis A, Sanz GF, Finelli V, 

Lucy LM, Backstrom J and CL Beach 


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Transfusionsunabhängigkeit unter AZA 

Patientenverteilung – AZA-001 

AZA-001 

n = 358 

AZA 

n=179 

CCR 

n=179 

Nicht 

ausgewertet da 

nur 11% TI unter 

Therapie 

erreichten 

TI-EK zu Therapiebeginn 

n = 68 

TD-EK zu Therapiebeginn 

n = 111 

TI-EK unter AZA 

n = 50 (45%) 

TD-EK unter AZA 

n = 61 (55%) 

• Von den 111 pts mit Transfusionsbedarf erreichten unter AZA 

• 50 pts (45%) eine TI-EK 

• 61 pts (55%) blieben TD-EK 

• Dauer der TI-EK betrug 61 Tage bis ≥755 Tage 


- 

Seymour JF et al., #1856, ASH 2010

Transfusionsunabhängigkeit unter Aza führt 

zu verbessertem Überleben 

• medianes OS 3-fach verbessert für Patienten die TI-EK unter AZA 

erreichten 

• Todesfälle: 20 % (10/50) bei TI-EK vs 82% (50/61) bei TD-EK 

• Von 84 pts die ≥2 EKs zu Therapiebeginn benötigten, lebten nach 2 

Jahren 73% mit TI-EK vs. 12% die transfusionsbedürftig blieben 


- 

Seymour JF et al., #1856, ASH 2010

Effectiveness of Various Dosage Regimens of Azacitidine In 

Patients with Myelodysplastic 

Syndromes: Safety and Efficacy Final Data From the Spanish 

Azacitidine Compassionate Use Registry 


García R, De Miguel D, Bargay J, Bernal T, Gonzalez JR, Tormo M, 

Ramos F, Lapiedra A, Falantes J, Xicoy B, Sanz GF, Mondedeu B, 

Brunet S, Sanchez J and Grupo Andaluz 


-

Methods and dosing groups 

AZA administered in three different regimens at the beginning of each 28- 

day cycle 

Patients who received initial dose of 75 mg/m 2 were included in analysis 

N = 181 

Treatment assignment was based on the patient's condition and on the 

viability of the care environment for drug administration during weekends 

Group A 

Days 1 – 5 (M– F) 

Group B 

Days 1–5, 8–9 (M–F, M-Tu) 

Group C 

Days 1 – 7 (M–Su) 

Proportion of patients 

32.3% 27.5% 

in each dosing group 

36.5% 

García R et al. Blood 2010;116:abst 1853 

Median number of cycles similar for each group 


-

Spanisches Compassionate Use Programm 

Patientencharakteristika (n=200) 

AZA 5 

(n=66) 

AZA 5-2-5 

(n=56) 

AZA 7 

(n=78) 

P Wert 

Alter (Median) 69 (67-72) 67 (64-70) 67 (64-70) 0,6685 

Erkrankung 

Primäres MDS 83 89 78 

Sekundäres MDS 8 4 10 

AML 2 4 8 

0,3694 

Refraktäre AML 6 4 4 

IPSS der MDS-Patienten (%) 

Low 20 18 13 

Int-1 42 41 35 

Int-2 23 21 19 

High 5 11 13 

unbekannt 11 11 13 

ECOG (%) 

0 26 14 18 

1 41 64 41 

2 18 9 23 

3 5 5 6 

unbekannt 11 7 12 

0,9357 

0,1767 

Hoher Anteil an 

Niedrigrisiko-MDS 

Zeit seid Diagnose (Median Monate) 20 16 27 0,8444 

Behandlungszyklen (Median) 6 6 5 0,8776 

s.c. AZA (%) 79 91 85 0,1745 


- 

García R et al., #1853, ASH 2010

Effektivität verschiedener AZA-Dosierungsregime 


Klinisches Ansprechen 

Gesamtüberleben 

• Unterschied in ORR (CR, PR, mCR, HI) zwischen AZA 5 vs AZA 5-2-2AZA 

(43% AZA 5, 73 % AZA 5-2-2, 56% AZA 7) 

• Keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben 


- 


Sicherheit verschiedener AZA-Dosierungsregime 


Hämatologische Toxizität, Grad 3-4 AE 

• AZA war insgesamt gut verträglich 

• Die häufigsten Grad 3-4 hämatologischen AEs waren Neutropenie, 

Thrombozytopenie und Anämie 

• Unterschiede im Sicherheitsprofil der unterschiedlichen Dosierungsregime 


- 


Evaluation of Oral Azacitidine Using Extended 

Treatment Schedules: 

A Phase I Study 


Garcia-Manero G, Gore ST, Cogle CR, Jabbour EJ, Ward MR, MacBeth 

KJ, Laille E, Giordano H, Kantarjian HM and BS Skikne 


-

Längere Therapiephasen mit oralem Azacitidin 

Studiendesign 

• Phase I Studie, orales Azacitidin, Patientenkollektiv mit 

verlängerten Therapiephasen bei MDS, CMML oder AML 

(n=25) 

• Sequenzieller Einschluss von 25 Patienten in 4 Kohorten: 

• Orales AZA über 14 Tage, 300 mg qd 

• Orales AZA über 21 Tage, 300 mg qd 

• Orales AZA über 14 Tage, 200 mg bid 

• Orales AZA über 21 Tage, 200 mg bid 

• Therapie bis Progress 

Alle 28 Tage 

Garcia-Manero G et al., # 603, ASH 2010 


-


Ansprechraten bei MDS und CMML 

Gesamtansprechen* 

(CR, HI, mCR) 

Behandlungsschemata, 

Ansprecher/Auswertbare Patienten (%) 

300 mg 200 mg 

Gesamt 14d qd 21d qd 14d bid 21d bid 

10/15 (67) 4/6 (67) 3/3 (100) 3/3 (100) 0/3 (0) 

CR 2 0 2 0 0 

HI gesamt 6 2 3 1 0 

HI-E 2 1 0 1 0 

HI-P 4 1 3 0 0 

HI-N 1 0 1 0 0 

TI 7 3 2 2 0 

EKs 3 1 1 1 0 

Thrombozyten 4 2 1 1 0 

mCR 2 0 1 1 0 

* Nach IWG 2006 Kriterien; jeder Patient bei Gesamtansprechen nur einmal gezählt, 

innerhalb der individuellen Ansprechkriterien evtl. mehrfach 



-


Adverse Events und Medikamentenexposition 

Grad 3/4 AE, n (%) 

• DLTs: 

14d qd 

(n=7) 

• AZA 300 mg über 14 Tage: Grad 3 Übelkeit und Erbrechen bei n=1 

• AZA 200 mg über 21 Tage: Grad 3 (Schwäche, Fatigue, generalisierter 

Schmerz) bei 1 Patienten 

• Kumulative AZA Exposition (AUC) pro Zyklus relativ zu 75mg/m² 

subkutan: 

• 480 mg qd x 7 Tage: 36% (Garcia-Manero et al. ASH2009 #0117) 

• 300 mg qd x 14 Tage: 38% 

• 300 mg qd x 21 Tage: 58% 

Behandlungsschemata 

300 mg 200 mg 

21d qd 

(n=6) 

14d bid 

(n=6) 

21d bid 

(n=6) 

Febrile Neutropenie 2 (29) 4 (67)* 2 (33) 1 (17) 

Durchfall 0 1 (17) 0 1 (17) 

Übelkeit 1 (14) 1 (17) 1 (17) 1 (17) 

Erbrechen 1 (14) 0 0 0 

Fatigue 0 0 0 1 (17) 



-

Azacitidine (Vidaza®, Aza) and Donor Lymphocyte Infusions (DLI) In 

Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic 

Syndromes (MDS) Relapsing After Allogeneic Hematopoietic Stem 

Cell Transplantation (HSCT): Interim-Analysis From the AZARELA- 

Trial 

(NCT-00795548) 


Schroeder T, Czibere AG, Kröger N, Platzbecker U, Bug G, Rieger K, 

Luft T, Bruns I, Zohren F, Wolschke C, Fenk R, Haas R and G Kobbe 


-

Aza und DLIs als Salvage bei MDS/AML im Rezidiv nach Allo- 

SCT – AZARELA - Interimsanalyse 

• Prospektive, einarmige multizentrische Phase II Studie - Interimsanalyse 

• Fragestellung: 

Aktivität und Verträglichkeit von Aza in Kombination mit DLIs als Salvage 

Therapie bei MDS/AML im Rezidiv nach Allo-SCT 

• Therapie 

Maximal 8 Zyklen Aza (100mg/m²/d d1-5, alle 28 Tage) plus DLIs (mit 

steigender Dosis 1-5x10E6 – 1-5x10E8 Zellen/kg) nach jedem 2. Aza Zyklus 

DLI = Spender-Lymphozyten-Infusion 

Schroeder T et al., #1294, ASH 2010 


-

AZARELA - Interimsanalyse 

Ergebnisse 

Mediane Anzahl AZA-Zyklen (Range) 3 (1-8) 

Donorlymphozyten-Infusionen (DLIs) 18/25 (72%) 

Mediane Anzahl an DLIs (Range) 1 (1-4) 

ORR 16/25 (64%) 

CR/CRi 5/25 (20%) 

PR 3/25 (12%) 

SD 8/25 (32%) 

Akute GvHD 6/25 (24%) 

Chronische GvHD 3/25 (12%) 

Hämatologische Toxizitäten Grad 3/4 bei 64% der Patienten, hauptsächlich 

Infektionen bzw. gastrointestinale Nebenwirkungen 


- 

Schroeder T et al., #1294, ASH 2010

AZARELA - Interimsanalyse 

Ergebnisse 


- 

Schroeder T et al., #1294, ASH 2010

Minimal Residual Disease (MRD) Based Preemptive 5– 

Azacytidine Treatment Can Prevent or Delay Imminent Relapse 

In Patients with High-Risk MDS or AML After Allogenic HSCT – 

Results of the “RELAZA” Trial 


Platzbecker U, Wermke M, Radke J, Kiani A, Seltmann F, Röllig C, von 

Bonin M, Mohr B, Oelschlägel U, Schetelig J, Ehninger G, Bornhäuser 

M and C Thiede 


-

RELAZA 

Klinisches Ansprechen – Follow Up 

AZA x 4 (n=16) 

Major Ansprechen (n=10) 

Minor Ansprechen (n=6) 

andauernder 

CD34DC >80% 

(n=4) 

erneuter 

CD34DC

Risk of AML Evolution In Lower Risk MDS with Del (5q) 

Treated With or Without Lenalidomide. A Report by the 

Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM) 


Adès L, Lebras F, Sebert M, Kelaidi C, Lamy F, Delaunay J, Visanica S, 

Turlure P, Guerci A, Cabrol MP, Banos A, Blanc M, Vey N, Eclache V, 

Chevret S and Fenaux P 


-

Lenalidomid bei MDS low risk Del(5q): 

Risiko der AML Progression (Auswertung der GFM) 

Lenalidomid*-Kohorte (n=95)* 

Historische Kontrolle (n=99) 

Medianes Alter [Jahre] 70,4 73,0 # 

Männlich [%] 26,3 33,3 

Isoliertes Del(5q) 79,8 73,7 

Del(5q) + 1 13,8 17,2 

komplex 6,4 9,1 

WHO Klassifikation [%] 

5q- Syndrom 37,9 41,8 

CMML 1,1 1,1 

RA 13,7 15,4 

RAEB-1 24,2 27,5 

RARS 13,7 4,4 

RCMD 7,4 9,9 # 

RCMD-RS 2,1 0,0 

IPSS 0 [%] 30,5 47,5 

IPSS 0,5 [%] 49,5 29,8 

IPSS 1 [%] 20,0 24,5 

* 10 mg täglich über 21 Tage alle 28 Tage 

# 

p

Lenalidomid bei MDS low risk Del(5q): 

Überleben und Risiko der AML Progression 

150 Monate 

vs. 

72,8 Monate 8,9% 

vs. 

15,8% 

Überleben 

HR= 0,54, 95%CI: 0,26-1,12; p= 0,10 

AML-Progression 

HR= 0,46, 95%CI: 0,16-1,35; p=0,16 


- 

Adés L et al., # 976, ASH 2010

A Phase I Study of a Combination of 5-Azacytidine 

Followed by Lenalidomide In High-Risk MDS or AML 

Patients with Chromosome 5 Abnormalities – Interim 

Results of the “AZALE” Trial 


Platzbecker U, Haase D, Braulke F, Bug G, Götze K, Kuendgen A, Röllig 

C, Wermke M, Naumann R, Bornhäuser M, Giagounidis A, Germing U, 

Hofmann WK and G Ehninger 


-

AZALE - Studiendesign 

IPSS Int-2-/High MDS oder 

AML (>60 Jahre, rezidiviert/refraktär/unbehandelt), 

mit Monosomie 5 or del(5q) 

Zusätzliche Kohorte mit umgekehrter 

Studienmedikationsabfolge 

KI: AZA 75 mg/m² d1–5 + LEN 10mg d6–19 

LEN MTD d1–14 + AZA 75mg/m² d15–19 

KII: AZA 75mg/m² d1–5 + LEN 15mg d6–19 

KIII: AZA 75mg/m² d1–5 + LEN 20mg d6–19 

Patienten in CR 

KIV: AZA 75mg/m² d1–5 + LEN 25mg d6–19 

MTD erreicht oder LEN 25mg erreicht: 

Bis zu 15 Patienten in dieser Dosisstufe 

Erhaltungstherapie alle 8 Wochen 

über maximal 6 Zyklen oder 

bis Progress mit: 

AZA 30mg/m² d1–5 + LEN MTD d6–19 

K = Kohorte, d= Tage, LEN= Lenalidomid, AZA=Azacitidin 

Platzbecker U et al., # 4000, ASH 2010 


-

AZALE - Interimsergebnisse 

• 11 Patienten bislang eingeschlossen 

• im Median 2 Zyklen (Range 1-5) verabreicht 

[4 pts in Kohorte 1 (10 mg Lena), 4 pts in Kohorte 2 (15 mg Lena), 3 pts in Kohorte 3 (20 mg 

Lena)] 

• Klinisches Ansprechen 

• 1 x CRi im KM + partieller zytogenetischer Remission 

• 3 x PR mit zytogenetischer Remission 

• 6 x SD, davon 2 mit partieller zytogenetischer Remission 

• 1 x PD bei Patient mit AML während Zyklus 1 

• Sicherheitsprofil 

• Bislang keine DLT, MTD noch nicht erreicht 

• Grad 3/4 Ereignisse während Zyklus 1 

• Hämatologisch: 

4 x Neutropenie, 5x Thrombozytopie 

• Nicht hämatologisch: 

3x febrile Neutropenie, 1x Entercolitis, 4x Pneumonie 

DLT = Dosis limitierende Toxizität 

MTD = maximal tolerierte Dosis 

Platzbecker U et al., # 4000, ASH 2010 


-

A Phase I Study of Sequential Azacitidine and 

Lenalidomide for Elderly Patients with Acute 

myeloid Leukemia 


Pollyea D, Kohrt HE, Gallegos L, Berube C, Coutre S, Gotlib 

J, Liedtke M, Mitchell B and B Medeiros 


-

Phase I Studie zur Kombination von Lenalidomid und Azacitidin 

bei älteren Patienten mit unbehandelter AML 

Ziel: Ermittlung des Ansprechens und der Toxizität der 

sequentiellen Gabe von AZA und LEN bei älteren Patienten mit 

unbehandelter AML 

Einschluss (max. 12 Zyklen): 

≥60 Jahre, keine M3-AML, 

PS ≤2, WBC ≤ 10.000/mm 3 , 

Standard-Induktionstherapie 

nicht möglich 

Pro Zyklus 

Kohorte 1* 

AZA 75 mg/m 2 , d1-7 

LEN 5mg, d8-28 

Kohorte 2 

AZA 75 mg/m 2 , d1-7 

LEN 10mg, d8-28 

Kohorte 3 

AZA 75 mg/m 2 , d1-7 

LEN 25mg, d8-28 

Kohorte 4 

AZA 75 mg/m 2 , d1-7 

LEN 50mg, d8-28 

Danach jeweils Beobachtung d29-42 

* Zyklus 0 vorgeschaltet: 

Monotherapie mit AZA 75mg/m 2 , d1-7, d8-28 Beobachtung 

Pollyea D et al., # 3288, ASH 2010 


-

Lenalidomid und Azacitidin bei älteren Patienten mit 

unbehandelter AML: Toxizität und Ansprechen 

Toxizität: 

• MTD nicht erreicht, keine frühe (= 30 Tage) behandlungsbedingte 

Mortalität 

• Grad 3/4Toxizitäten: 

Neutropenisches Fieber (n=5), Fatigue (n=5), Niereninsuffizienz (n=2), 

Blutungen (n=1), Hyponaträmie (n=1), Nausea (1), Anorexie (1) 

• Hämatologische Toxizität war aufgrund vorbestehender Zytopenien nicht 

zu ermitteln 

Ansprechen (16 Patienten auswertbar): 

• ORR: 56% (CR + CRi = 44%) 

• ORR bei Kohorte 2-4: 69% (CR + CRi = 54%) 

• Medianes Überleben und TTP nicht erreicht 


- 

Pollyea D et al., # 3288, ASH 2010

Lenalidomid und Azacitidin bei älteren Patienten mit 

unbehandelter AML: Ansprechen 


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Pollyea D et al., # 3288, ASH 2010

EPIC – IWG in MDS 

Hematologic Responses in Myelodysplastic 

Syndromes (MDS) Patients Treated with 

Deferasirox: An EPIC Post-hoc Analysis using 

International Working Group (IWG) 2006 Criteria 

N Gattermann, C Finelli, M Della Porta, et al. 

Gattermann et al. Presented at ASH 2010 [Blood 2010;116(21):abst 2912] 


-


Aims and Study Design 

Aim: To evaluate hematologic responses in a large cohort of transfusion-dependent patients 

with MDS following 1 year of deferasirox treatment 

341 MDS patients with iron overload enrolled in 1-year EPIC study 

Deferasirox initiated at 20 mg/kg/day; adjusted up to 40 mg/kg/day 

Pretreatment hemoglobin (Hb) 

levels 4 

units/8 weeks and not receiving 

erythropoietin 

Pretreatment platelet counts of 

0.5 x 10 9 /L 



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Results: Hematological Responses 

Hematologic response 

Time to hematologic response 

Patients (%) 

25 

20 

15 

10 

5 

22.6 

Hb/Trans 

Hb 

Trans 

14.0 

19.6 

Median time to response (days) 

250 

200 

150 

100 

50 

109 

99 

115 

169 

226 

0 

Erythroid 

Platelet 

Neutrophil 

0 

Erythroid 

Transfusion 

Hemoglobin 

Platelet 

Neutrophil 



Trans = transfusion 



-


Results: Change in Serum Ferritin 

Median absolute change in serum 

ferritin from baseline (ng/mL) 

0 

-200 

-400 

-600 

-800 

-1000 

-1200 

-1400 

Responder (n=63) 

Non-responder (n=216) 

Responder (n=16) 

Non-responder (n=104) 

Erythroid Platelet Neutrophil 


Responder (n=11) 

Non-responder (n=45) 

Baseline serum ferritin levels were comparable in responders and non-responders 



-


Results: Survival Without Relapse 

Hemoglobin responders Neutrophil responders Platelet responders 

1.0 

0.9 

Survival without relapse 

0.8 

0.7 

0.6 

0.5 

0.4 

0.3 

0.2 

0.1 

0 

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 

Time (days) 

Relapse rates were highest for hemoglobin responders (36.4%), followed by neutrophil 

responders (18.2%) and lowest in platelet responders (11.8%) 



-

• Niedrigrisiko-MDS: 

MDS-Studien 2011 in Düsseldorf 

(Deutsche MDS Studiengruppe) 

Valena (Valproat + Lenalidomid) IIT 

Gepard (Panobinostat) IIT alle 

non-del5q 

MDS-005 (Lenalidomid) Pharma non-del5q 

Lemon-5 (Lenalidomid) IIT del5q 

• Hochrisiko-MDS 

AzaLe (Vidaza + Lenalidomid) IIT del(5q) + div 

Eltrombopag Pharma Thrombopenie 

• Alle MDS 

TEMDS (Temsirolimus) IIT Zytopenie 


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n=1 - onkologie-klinik

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