Pharmakovigilanz - Uni-marburg.de

Zusatzqualifikation im 

Pharmarecht 

Recht der Arzneimittelsicherheit 

Sommersemester 2013 

Dr. Elmar Kroth

Übersicht (1/2) 

1.Teil: Nationale Arzneimittelsicherheit 

• Einführung / rechtl. Grundlagen 

• Aufgaben der Behörden 

Allgem. Verwaltungsvorschrift Stufenplan 

• Ablauf von Stufenplanverfahren 

• Maßnahmenbefugnis der Behörden 

• Aufgaben des Unternehmers 

Stufenplanbeauftragter 

Informationsbeauftragter 

• Formale Anforderungen 

• Aufgaben 

2 

Einführung in das Arzneimittelrecht - Pharmakovigilanz (2013)

Übersicht (2/2) 

Internationale Arzneimittelsicherheit = 

Pharmakovigilanz 


• Aufgaben der Behörden (international) 

• Ablauf von Pharmakovigilanzverfahren 


• Beispiele 

3 


Einführung in die 

Arzneimittelsicherheit

Pharmakovigilanz - Definition 

Definition der Pharmakovigilanz (WHO) 

• Aktivitäten, die zur Entdeckung, Beurteilung 

sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung 

von unerwünschten Wirkungen oder anderen 

Problemen in Verbindung mit AM* dienen. 

Dazu gehört 

• Analyse und Abwehr von Arzneimittelrisiken 

• Risikomanagement 

• Vorbeugung von Therapiefehlern 

• Vermittlung von Arzneimittelinformationen 

• Förderung der rationalen Therapie mit AM 

* AM = Arzneimittel 

5 


Einführung / rechtl. Grundlagen (1/6) 

Arzneimittelrisiken 

• Anwendung durch viele verschiedene Patienten 

• neue wissenschaftliche Erkenntnisse 

Überwachung 

• Zuständige Bundesoberbehörden (BfArM, PEI, BVL), 

pharm. Unternehmer, Heilberufe, Patient 

Nutzen / Risiko 

• darf ein vertretbares Maß nicht überschreiten 

6 



Was sind Arzneimittelrisiken ? 

• Fehlerhafte Anwendungen / medication errors 

Aufgabe des Gesundheitssystems 

• Produktfehler, pharm. Mängel 

Minimierung im Herstellungsprozess (GMP) 

• Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, ... 

Aufgabe der Arzneimittelsicherheit 

7 



Dimension der medication errors (Norwegische 

Studie) 

• Von 732 verstorbenen Patienten aus insges. 

13.992 Krankenhausaufnahmen wurde in 133 

Fällen der Tod als Folge einer unerwünschten 

AM-Wirkung identifiziert 

• Von 133 Todesfällen rund 50 % auf falsche 

Wahl des AM, falsche Dosierung oder falsche 

Darreichungsform zurückzuführen 

(Buajordet J, Ebbsen J, Broers O, Hoberg T., Fatal adverse drug events: the 

paradox of drug treatment. Journal of Internal Medicine 2001; 250: 327-341) 

8 


Probleme bei der Nebenwirkungserfassung 

NW* sind … 

• zumeist nur Befindlichkeitsstörungen (Hautrötungen, 

schlechter Geschmack, Unwohlsein…) 

• in der Regel selbst limitierend 

• schwere Beeinträchtigungen relativ selten 

• zumeist in klin. Entwicklung entdeckt 

• keine Zulassung bei zu hohen Risiken 

• seltene NW schwer zu entdecken 

• NW bei 1/1.000 Patienten, erfordert Prüfung von 

3.000 Patienten (statistische 3/n-Regel) 

~ Umfang klin. Prüfungen, d.h. seltenere NW statistisch 

nicht erfassbar, nur über Post-Marketing- 

Bereich zu entdecken 

* NW = Nebenwirkung 

9 



Häufigkeitsangaben von NW 

• sehr häufig: > 1 von 10 Behandelten (> 10 %) 

• häufig: 1-10 Behandelten von 100 (1-10 %) 

• gelegentlich: 1-10 B. von 1.000 (0,1 - 1 %) 

• selten: 1-10 B. von 10.000 (0,01 - 0,1 %) 

• sehr selten: < als 1 B. von 10.000 (< 0,01 %) 

• nicht bekannt: Häufigkeit aufgrund der Datenlage 

nicht abschätzbar 

10 



NW sind vielschichtig 

• bekannt/unbekannt bzw. (un)erwartet 

• unterschiedlich häufig (bis hin zu Einzelfällen) 

• treten rasch oder verzögert auf (Spätfolgen) 

• treten bisweilen nur bei bestimmten Patienten 

auf (z.B. mit genetischer Prädisposition oder 

Organfunktionseinschränkung) 

• ähneln u.U. der Indikation (u.a. Medikamenten-induzierter 

Kopfschmerz) 

• sind reversibel oder irreversibel 

• sind dosisabhängig oder -unabhängig (z.B. 

allerg. Reaktionen) 

11 



Dimension der Nebenwirkungen 

• Zwischen 3 – 6 % aller Krankenhausaufnahmen 

erfolgen aufgrund von NW 

• Davon führen 2 – 5 % zum Tod 

• Überwiegend beteiligt sind bekannte Stoffe wie 

NSAIDs, Diuretika, Warfarin,... 

• Über 70 % dieser Nebenwirkungen vermeidbar 

Lazarou J et al., 1998 

Pouyanne P et al., 2000 

Pirmohamed M et al., 2004 

12 


Wahrnehmung von Nutzen und Risiken 

Schwierige Einschätzung freiwilliger 

und unfreiwilliger Risiken 

• Rauchen: 1 Todesfall auf 600 Menschen pro Jahr 

• Übergewicht: 1 Todesfall auf 600 Menschen / Jahr 

• Alkohol: 1 Todesfall auf 8.000 Menschen / Jahr 

• Alle AM zusammen: 1 Todesfall auf 100.000 – 1 

Mio. Anwendungen / Jahr 

• AM gegen lebensbedrohende Krankheiten: 1 

Todesfall auf 1.000 – 10.000 Anwendungen / Jahr 

Aus: Klaus Heilmann, Das Risiko der Sicherheit, 2002 

13 



Typisches Beispiel (stark vereinfacht) 

• 1 % der Patienten sterben an einer unbehandelten 

Krankheit (z.B. FSME) 

Bei 100.000 Erkrankten = 1.000 Todesopfer 

• 0,01 % der behandelten Kranken versterben an 

einer NW 

Bei 100.000 Erkrankten = 10 Todesopfer 

Nutzen-Risiko-Bilanz = 990 Leben gerettet 


14 



Warnkampagne: Jeder 5. Patient stellt 

Behandlung ein, d.h. 

• 20.000 unbehandelte Patienten: 

2 Todesfälle weniger durch NW (- 2), aber 

200 Todesfälle mehr durch Erkrankung (+ 200) 

„Erfolg“ der Warnkampagne: 

• Nutzen-Risiko-Bilanz: 198 zusätzliche Todesfälle 


15 


1. Teil: 

Nationale 

Arzneimittelsicherheit 

- Aufgaben der Behörden -

§ 5 AMG 

Verbot bedenklicher Arzneimittel 

• Es ist verboten, bedenkliche AM* in den Verkehr 

zu bringen oder bei einem anderen Menschen 

anzuwenden. 

• Bedenklich sind AM, bei denen nach dem jeweiligen 

Stand der wiss. Erkenntnisse der begründete 

Verdacht besteht, dass diese bei bestimmungsgemäßem 

Gebrauch schädliche Wirkungen haben, 

die über ein nach den Erkenntnissen der med. 

Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen. 

Viele unbestimmte Rechtsbegriffe, teilweise 

schwierig zu interpretieren 

* AM = Arzneimittel 

17 



Arzneimittelgesetz 

Zehnter Abschnitt: Beobachtung, Sammlung 

und Auswertung von Arzneimittelrisiken 

§ 62 Organisation 

§ 63 Stufenplan 

§ 63a Stufenplanbeauftragter 

§ 63b-j Allgemeine und besondere Regelungen zur 


18 



§ 62 AMG „Organisation“ 

"Die zuständige Bundesoberbehörde hat zur Verhütung einer unmittelbaren 

oder mittelbaren Gefährdung der Gesundheit von Mensch 

oder Tier die bei der Anwendung von Arzneimitteln auftretenden Risiken, 

insbesondere Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen 

Mitteln, Verfälschungen sowie potenzielle Risiken für die Umwelt aufgrund 

der Anwendung eines Tierarzneimittels, zentral zu erfassen, 

auszuwerten und die nach diesem Gesetz zu ergreifenden Maßnahmen 

zu koordinieren. Sie wirkt dabei mit den Dienststellen der 

Weltgesundheitsorganisation, der Europäischen Arzneimittelagentur, 

den Arzneimittelbehörden anderer Länder, den Gesundheits- und 

Veterinärbehörden der Bundesländer, den Arzneimittelkommissionen 

der Kammern der Heilberufe, nationalen Pharmakovigilanzzentren 

sowie mit anderen Stellen zusammen, die bei der Durchführung ihrer 

Aufgaben Arzneimittelrisiken erfassen." 

19 


Aufgaben der Behörden - Stufenplan 

§ 63 AMG „Stufenplan“ 

(Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, 

Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken) 

„Das Bundesministerium erstellt durch allgemeine Verwaltungsvorschrift 

mit Zustimmung des Bundesrates zur 

Durchführung der Aufgaben nach § 62 AMG einen 

Stufenplan. In diesem werden die Zusammenarbeit der 

beteiligten Behörden und Stellen auf den verschiedenen 

Gefahrenstufen sowie die Einschaltung der pharmazeutischen 

Unternehmer näher geregelt und die jeweils nach 

den Vorschriften dieses Gesetzes zu ergreifenden Maßnahmen 

bestimmt. In dem Stufenplan können ferner 

Informationsmittel und -wege bestimmt werden.“ 

20 


Aufgaben der Behörden - Stufenplan 

Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Beobachtung, 

Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken 

nach § 63 AMG (Stufenplan) vom 09. Februar 2005 

1. Zweck der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift 

2. Beteiligte Behörden und Stellen (Stufenplanbeteiligte) 

3. Arzneimittelrisiken 

4. Sammlung von Meldungen über Arzneimittelrisiken 

5. Vorgehen in Gefahrenstufen 

6. Maßnahmenkatalog 

7. Gegenseitige Information der Beteiligten 

8. Routinesitzung 

9. Sondersitzung 

10. Information der Öffentlichkeit 

21 


Stufenplan - Beteiligte 

Stufenplanbeteiligte (u.a.) 

• Oberste Gesundheits- und Veterinärbehörden 

• Arzneimittel-Kommissionen der Heilberufe 

• Bundesverbände der Arneimittelindustrie 

• BMGS und andere Bundesministerien 

• nat. Pharmakovigilanzzentren, Vergiftungszentralen, 

Patientenbeauftragte der Bundesregierung 

• zuständige Stellen der EU-Mitgliedstaaten 

• EMA und ihre Ausschüsse, EDQM 

• Dienststellen der WHO 

• Arzneimittelbehörden anderer Staaten 

22 


Stufenplan - Arzneimittelrisiken 

Arzneimittelrisiken 

• NW inkl. WW mit anderen Mitteln 

• Resistenzbildung 

• Missbrauch, Fehlgebrauch 

• Gewöhnung, Abhängigkeit 

• Mängel der Qualität 

• Mängel der Behältnisse / äußeren Umhüllungen 

• Mängel der Kennzeichnung und der FI/GI 

• Arzneimittelfälschungen 

• potentielle Umweltrisiken bei Tier-AM 

• zu kurze Wartezeit 

23 


Stufenplan - Routinesitzungen 

Stufenplan-Routinesitzung 

• Sachstand über eingegangene Meldungen zu 

unerwünschten Wirkungen von AM 

• Bericht über laufende Stufenplanverfahren und 

Informationsaustausch über Maßnahmen 

• Aktuelle Probleme der Arzneimittelsicherheit 

24 


Einführung in das Arzneimittelrecht - Pharmakovigilanz (2013) 

25

26 


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28 


29 


30 


Stufenplan - Vorgehen in Gefahrenstufen 

Auslöser: Nebenwirkungsmeldungen, Studien, 

Gutachten, etc. 

Stufe I 

Mögliches Risiko 

Stufe II 

Pharmazeutischer Unternehmer: 

Stellungnahme 

Verdacht entkräftet eigenverantwortl. Maßnahmen Verdacht 

Pharmazeutischer Unternehmer: 

Anhörung (schriftl., mündl. Sondersitzung) 

eigenverantwortliche 

Maßnahmen 

Verdacht entkräftet 

angeordnete Maßnahmen 

Rechtsmittel 

31 


Mögliche Maßnahmen

Stufenplan - Maßnahmenkatalog (1/4) 

Maßnahmen der zuständigen BOB: 

• Einholung von Sachverständigen-Gutachten, 

Vergabe von Forschungsaufträgen 

• Auflagen nach § 28 AMG bezüglich 

• Kennzeichnung der Behältnisse und der äußeren 

Umhüllungen 

• Formulierung der FI und GI 

• Therapiegerechte Packungsgrößen 

• Gestaltung von Behältnissen (z.B. Kindersicherung) 

• Rücknahme, Widerruf oder Ruhen der 

Zulassung (§ 30 AMG) 

33 



Maßnahmen der (Bundes-)Länder: 

• Intensivierung der Überwachungsmaßnahmen 

(§§ 64, 65 AMG) 

• Maßnahmen nach § 69 Abs. 1 AMG 

• Untersagung des Inverkehrbringens 

• Anordnung des Rückrufs 

• Sicherstellung von Arzneimitteln im Bereich des 

betroffenen Bundeslandes 

34 



Maßnahmen der Bundesministerien, v.a. 

des BMG (1/2): 

• Maßnahmen zum Schutz der Gesundheit 

(RV* nach § 6 AMG) 

• Anordnung von Warnhinweisen 

(RV nach § 12 Abs. 1 Nr. 3 AMG) 

• Unterstellung unter … 

• Apothekenpflicht (RV nach § 46 AMG) 

• Betäubungsmittelrecht 

• Verschreibungspflicht (RV nach § 48 AMG) 

* RV = Rechtsverordnung 

35 



Maßnahmen der Bundesministerien, v.a. 

des BMG (1/2): 

• Aufhebung von Standardzulassungen 

(RV nach § 36 AMG) 

• Maßnahmen bei Zulassung und Chargenprüfung 

(RV nach § 35 AMG) 

• Verbot der Einfuhr (RV nach 72a AMG) 

36 


Stufenplan - Rechtsmittel 

• Bescheid = Verwaltungsakt 

• Grundsatz des dt. Verwaltungsrechts: 

Rechtsmittel haben aufschiebende Wirkung, 

Maßnahme muss nicht umgesetzt werden 

• Ausnahme: Anordnung eines Sofortvollzuges 

• § 25 Abs. 2 Nr. 5 i.V.m. § 30 Abs. 3 S. 2-3: 

Ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis 

(Sofortvollzug im Gesetz vorgesehen) 

• § 28 Abs. 3c, Satz 2-3: Auflagen bei 

biologischen / biotechnischen Arzneimitteln 

37 


Stufenplanverfahren 

Praktische 

Beispiele 

38 


1. Teil: 

Nationale 


- Aufgaben der 

Zulassungsinhaber -

Übersicht 


• Aufgaben der Behörden 

insbes. Allgem. Verwaltungsvorschrift Stufenplan 

• Ablauf von Stufenplanverfahren 


• Aufgaben des Unternehmers 

Stufenplanbeauftragter / QPPV 

Informationsbeauftragter 

• Formale Anforderungen 

• Aufgaben 

40 


Verantwortlichkeiten des 

Stufenplanbeauftragten 

und der QPPV

Der 

Stufenplanbeauftragte 

42 Einführung in das Arzneimittelrecht - Pharmakovigilanz (2013)

Stufenplanbeauftragter – Anforderungen (1/5) 

Stufenplanbeauftragter (StB) 

zentraler Ansprechpartner für Arzneimittel- 

Risiken 

• innerhalb des Betriebes 

• für Zulassungs- und Überwachungsbehörden 

Verpflichtung zur Bestellung eines StB: 

• alle pharm. Unternehmer, die im Geltungsbereich 

des AMG Fertigarzneimittel in Verkehr 

bringen 

43 



Ausnahmen: pharm. Unternehmer, die 

• ausschließlich Bulkware oder Wirkstoffe in 

Verkehr bringen 

• nach § 13 Abs. 2 Nr. 1, 2, 3 oder 5 AMG keine 

Herstellungserlaubnis benötigen 

• Herstellung im üblichen Apothekenbetrieb, 

• Herstellung in Krankenhausapotheken, 

• Herstellung für die tierärztliche Hausapotheke, 

• Umfüllen, Abpacken, Kennzeichnen im Einzelhandel 

• Großhändler, wenn sie keine Fertig-AM herstellen 

44 



Qualifikation des StB (§ 63a Abs. 1 AMG): 

Der pharm. Unternehmer hat 

„eine in einem Mitgliedstaat der EU ansässige 

qualifizierte Person mit der erforderlichen 

Sachkenntnis und der zur Ausübung ihrer 

Tätigkeit erforderlichen Zuverlässigkeit“ 

als Stufenplanbeauftragten zu beauftragen. 

Kein definiertes Qualifikationsprofil (mehr) 

Keine Vorlage von Nachweisen 

45 



Personalunion (§ 63a Abs. 2 AMG) 

Der StB kann (bei entsprechender Sachkenntnis 

und Erfahrung) gleichzeitig 

• Informationsbeauftragter nach § 74a AMG 

• sachkundige Person nach § 14 AMG 

• verantwortliche Person nach § 20c AMG sein. 

sein. 

46 



Benennung des Stufenplanbeauftragten 

(§ 63a Abs. 3 AMG) 

• Namentliche Nennung bei der zuständigen 

(Landes-)Behörde und Bundesoberbehörde 

• Nachweis der Zuverlässigkeit (ggf.) 

• Jeden Wechsel vorher mitzuteilen 

47 


Anzeige des Stufenplanbeauftragten 

48 


Sitz des Stufenplanbeauftragten 

§19 Abs. 6 AMWHV: 

Der/die Stufenplanbeauftragte soll 

• von den Verkaufs- und Vertriebseinheiten 

unabhängig sein und 

• kann sich nur von Personen vertreten 

lassen, die über die Sachkenntnis nach § 

63a Abs. 2 AMG verfügen und 

• muss in Deutschland oder einem anderen 

Mitgliedstaat der EU ansässig sein. 

49 


Die Qualified Person for 

Pharmacovigilance 

(QPPV) 


Rahmenbedingungen nach EU-Recht 

Art. 104 Abs. 3 RL* 2001/83 

“Im Rahmen seines Pharmakovigilanz-Systems 

muss der MAH** 

a) ständig und kontinuierlich über eine für die 

Pharmakovigilanz verantwortliche, entsprechend 

qualifizierte Person verfügen...” 

*RL: Richtlinie 

** MAH: Marketing Authorisation Holder = Zulassungsinhaber 

51 



Art. 103 RL 2001/83 (alter Stand) 

Diese qualifizierte Person ist in der Gemeinschaft 

ansässig und für Folgendes verantwortlich: 

• Pharmakovigilanzsystem einrichten / führen 

• Berichte (Einzelfallberichte und PSURs) an die 

zuständigen Behörden gemäß den in Volume 

9a festgelegten Anforderungen einreichen 

• Beantwortung von Behördenanfragen (korrekt, 

rasch, vollständig) 

• Information der Behörden über Änderungen 

des Nutzen Risiko-Verhaltnisses. 

52 



Art. 104ff RL 2001/83 (neuer Stand) 

Alle Pharmakovigilanz-Verpflichtungen 

werden dem MAH aufgetragen! 

Folgerichtig: 

• § 63bff AMG (Stand: 2. AMG-Änderungsgesetz): 

Allgemeine Pharmakovigilanz-Pflichten des 

Inhabers der Zulassung 

• § 63c AMG: Dokumentations- und Meldepflichten 

des Inhabers der Zulassung ... 

53 


Good Vigilance Practice – 

das “Kleingedruckte” der 

Pharmakovigilanz

GVP-Module 


GVP-Modul I 


GVP Modul I: Aufgaben des MAH 

GVP Modul I: Responsibilities of the MAH in 

relation to the QPPV [I.C.1.1.] 

“...the MAH shall have permanently and continuously 

at its disposal an appropriately 

qualified person responsible for pharmacovigilance 

in the EU (QPPV).” 

Lt. Abschnitt I.C.1.3: Sitz im Europäischen 

Wirtschaftsraum (EWR - EU + Liechtenstein, Island und 

Norwegen) 

57 


Aufgaben des 



Stufenplanbeauftragter - Aufgaben 

Rechtsgrundlagen: 

• § 63a Abs. 1 AMG 

• § 19 AMWHV* 

(Außerdem: § 63b-j AMG) 

*AMWHV: Arzneimittel- und Wirkstoff-Herstellungs-Verordnung 

59 



• Einrichtung / Führung eines Pharmakovigilanz-Systems 

• bekannt gewordene Meldungen über Arzneimittel-Risiken 

sammeln 

• unverzügliche Überprüfung der Meldungen 

• Bewertung dieser Meldungen, ob 

• Arzneimittelrisiko vorliegt, 

• wie schwerwiegend es ist und 

• welche Maßnahmen zur Risikoabwehr geboten sind. 

• Koordinierung ggf. notwendiger Maßnahmen 

60 



• Anzeigepflichten 

• Information der BOB über Nutzen-Risiko- 

Bewertung einschließlich eigener Bewertungen 

(auf Verlangen) 

• Benachrichtigung der Behörden bei Rückrufen 

(ggf. Mitteilung, wohin AM exportiert wurde) 

• Benachrichtigung bei Verdacht auf Arzneimittel- 

oder Wirkstofffälschungen (auch MAH) 

• ähnliche Anforderungen auch bei Prüfpräparaten 

(Zusammenarbeit mit Sponsor) 

61 



• Aufzeichnungen führen: 

• Inhalt der Meldungen 

• Art der Überprüfung 

• Ergebnis der Bewertung 

• koordinierte Maßnahmen 

• Anzeigen 

• Benachrichtigungen 

• Mitwirkung bei diversen Aufgaben (PSMF, 

Vorbereitung, Begleitung und Nachbereitung behördlicher 

Pharmakovigilanz-Inspektionen,...) 

62 


Aufgaben der QPPV 


GVP Modul I: Aufgaben des MAH 

GVP Modul I: Responsibilities of the MAH in 

relation to the QPPV [I.C.1.1.] 

“Each PV system can have one QPPV. 

A QPPV may be 

• employed by more than one MAH, for a shared 

or for separate PV system or 

• may fulfil the role of QPPV for more than one 

PV system of the same MAH, 

provided that the QPPV is able to fulfil all 

obligations.” 

64 


Formale Anforderungen an eine QPPV 

• Sitz und Tätigkeit in einem EWR-Land [I.C.1.3] 

• D.h.: Wohnort und Arbeitsplatz in EWR [II.B] 

• Name und Kontaktdaten den zuständigen 

Behörden der MS und EMA anzuzeigen [I.C.1.1] 

• Pflichten: in Job Description [I.C.1.1] beschreiben 

• Back up-Procedures (Stellvertreter) notwendig 

[I.C.1.3] 

• Zusätzlich national verantwortliche Personen 

möglich (wenn gesetzlich gefordert) [I.C.1.1] 

Stufenplanbeauftragter in Deutschland 

65 


Qualifikation der QPPV 

GVP Modul I: Qualifikation der QPPV [I.C.1.2.] 

Eine QPPV braucht 

• adäquates theoretisches und praktisches 

Wissen zur Durchführung von PV-Aktivitäten 

• Fähigkeiten zur Führung eines PV-Systems 

• Expertise in relevanten Bereichen (Medizin, 

Pharmazie, Epidemiologie und Biostatistik) 

• Zugang zu einer medizinisch ausgebildeten 

Person, falls QPPV keine med. Ausbildung 

hat (“not completed basic medical training”) 

66 


Aufgaben der QPPV [I.C.1.1] (1/4) 

• Überblick über 

• alle Arzneimittelsicherheitsprofile 

• aufkommende Sicherheitsbedenken 

• sicherheitsrelevante Verpflichtungen / Auflagen, 

die sich aus Zulassung oder anderen 

Verpflichtungen ergeben 

• Beteiligung an 

• Post-Authorisation Safety Studies (PASS) 

• Risikomanagement-Plänen (RMPs) 

• Risikominimierungsmaßnahmen 

67 



• Durchführung von PV-Aktivitäten 

• Zeitgerechte Einreichung korrekter und 

vollständiger Dokumente 

• Umgehende Beantwortung aller Anfragen von 

nationalen Behörden und EMA 

• Beteiligung bei Vorbereitung regulatorischer 

Aktivitäten 

• Kontinuierlich erreichbarer Ansprechparter 

für Behörden (24/7) 

68 



Notwendig: Überblick über Funktionsfähigkeit 

des gesamten PV-Systems inklusive QS 

• SOPs, 

• Verträge, 

• Datenbanken (inkl. Validierungsstatus, wichtige 

Änderungen), insbesondere bei UAW-DB 

• Compliance-Daten 

• Einzelfall- und periodische Berichte, 

• Auditberichte, 

• Training,...) 

• ... 

69 



The QPPV may delegate specific tasks, under 

supervision, to appropriately qualified and 

trained Individuals… provided that the QPPV 

maintains system oversight and overview of the 

safety profiles of all products. 

Such delegation should be documented.” 

70 


Innerbetriebliche 

Unterstützung von StB 

und QPPV 

Angaben im 

Zulassungsantrag 


Angaben im Rahmen der Zulassung 

16. AMG-Novelle: § 22 Abs. 2 Nr. 5 AMG 

(neu) 

Es sind ferner vorzulegen [...] 

„a) den Nachweis, dass der Antragsteller über eine 

qualifizierte Person nach § 63a verfügt und die 

Angabe der MS, in denen diese Person ansässig 

und tätig ist, […] 

c) Eine vom Antragsteller unterzeichnete Erklärung, 

dass er über die notwendigen Mittel verfügt, um 

den im Zehnten Abschnitt aufgeführten Aufgaben 

und Pflichten [PV] nachzukommen.“ 

72 


Angaben im Rahmen der Zulassung 

16. AMG-Novelle: § 22 Abs. 2 Nr. 5 AMG 

(neu) 

16. AMG-Novelle (Amtl. Begründung): 

„Die Regelung stellt insbes. klar, dass die qualifizierte 

Person für Pharmakovigilanz nach 

Art. 104 Abs. 3 der Stufenplanbeauftragte nach 

§ 63a ist...“ 

73 


Ressourcen und Qualifikation 

§ 4 Abs. 1 AMWHV 

• Die Betriebe und Einrichtungen müssen über 

sachkundiges und angemessen qualifiziertes 

Personal in ausreichender Zahl verfügen. 

• Personal darf nur entsprechend seiner 

Ausbildung und Kenntnissen eingesetzt 

werden. 

74 


Innerbetriebliche Organisation 

§ 19 Abs. 8 AMWHV 

Pharm. Unternehmer hat dafür zu sorgen, dass 

alle im Betrieb eingehenden 

• Meldungen über Arzneimittelrisiken und 

Beanstandungen sowie 

• Informationen für die Nutzen-Risiko-Bewertung 

eines Arzneimittels 

unverzüglich dem / der Stufenplanbeauftragten 

[…] mitgeteilt werden. 

75 


Unterstützung der QPPV durch MAH 

Unterstützung durch den MAH [I.C.1.1] 

• Ausstattung der QPPV mit ausreichender Authorität 

für Erfüllung bzw. Veränderung der PV-Aktivitäten 

und des QS-Systems 

• Zugang und Anordnungsbefugnisse zum 

PSMF, RMPs, Information über alle Änderungen 

• Zugang zu allen relevanten Informationen (z.B. 

zu klinischen Studien, aufkommenden Sicherheitsbedenken, 

allg. Informationen zum Nutzen-Risiko- 

Verhältnis) 

• Zugriff zur UAW-Datenbank 

76 


Unterstützung der QPPV durch MAH 

Unterstützung [I.C.1.1] durch Information über 

• Ergebnisse von QS-Reviews zur PV und 

Maßnahmen und anstehenden PV Audits 

QPPV soll auch Audits veranlassen können 

• Compliance und CAPAs nach Audits 

QPPV stellt Umsetzung der CAPAs sicher 

• Käufe von Zulassungen oder Unternehmen 

(frühzeitige Beteiligung am Due Diligence 

Prozess) 

77 


Outsourcing der 


78 


Rahmenbedingungen nach dt. Recht 

• AMG: 

§ 63b Abs. 7: Regelungen zur PhV bei pharm. 

Unternehmern, die nicht MAH sind (Mitvertreiber) 

• AMWHV*: 

Nur allgemeine Ausführungen zu Audits, Lieferantenqualifizierung 

etc. 

* AMWHV: Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungs-Verordnung 

79 


Rahmenbedingungen nach dt. Recht 

•§ 9 AMWHV: 

„Für jede Tätigkeit im Auftrag, insbesondere die 

Herstellung, Prüfung und das Inverkehrbringen 

oder jeden damit verbundenen Vorgang, der im 

Auftrag ausgeführt wird, muss ein schriftlicher 

Vertrag zwischen Auftraggeber und Auftragnehmer 

bestehen. In dem Vertrag müssen die Verantwortlichkeiten 

jeder Seite klar festgelegt und insbesondere 

die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis 

in den Fällen des § 3 Abs. 2 oder der Guten 

Fachlichen Praxis in den Fällen des § 3 Abs. 3 

geregelt sein.“ 

80 



• Directive 2001/83, Regulation 726/2004: - 

• Modul I [C.1.5 “Quality System requirements for PV 

tasks subcontracted by the MAH”] 

“The MAH may subcontract certain activities of 

the PV system to third parties, i.e. to another 

organisation or person. 

This may include the role of the QPPV.” 

81 



• Modul I [C.1.5 (“Quality System requirements for PV 

tasks subcontracted by the MAH”)] 

“The MAH shall nevertheless retain full 

responsibility for the completeness and 

accurance of the PSMF. 

The ultimate responsibility for the fulfilment 

of all PV tasks and responsibilities 

and the quality and integrity of the PV 

system always remains with the MAH.” 

82 



Regelungen bei Outsourcing der PV 

• Sicherstellung eines effektiven QS-Systems 

• Detaillierter, aktueller und klarer Vertrag über 

Art und Umfang der ausgelagerten PV- 

Aktivitäten und Verantwortlichkeiten der 

Partner (Aufnahme in PSMF) 

• Regelmäßige Audits beim Dienstleister, 

Möglichkeiten zur Inspektion durch Behörden 

83 


Konsequenz: 

Vertragliche Regelungen 

• Die Übertragung aller Pharmakovigilanz-Verpflichtungen 

auf Dritte kann vertraglich geregelt 

werden. 

Die Verantwortung bleibt trotz Outsour- 

cing beim MAH und der QPPV 

84 


Vergleich von 


und QPPV 

85 


Vergleich von StB und QPPV 

StB 

QPPV 

Notwendigkeit 

Benennung bei 

Behörden 

Ständige Erreichbarkeit 

Aufgaben Medizinische + 

pharmazeut. Mängel 

 

 

Nur medizinische 

Mängel 

Verantwortung / Haftung Persönliche Haftung Innerbetriebliche 

Haftung 

Sanktionen - 

86 


EU-Pharma-Paket und 2. 

AMG-Änderungsgesetz 

(“16. AMG-Novelle”) 

Änderung der Pharmakovigilanz- 

Gesetzgebung

88 


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91 


92 


93 


Allgemeiner Befund 

Zunehmende Regelungsdichte in 

der Pharmakovigilanz vs. 

Entbürokratisierung

“Entbürokratisierung” 

• Änderung der Richtlinie 2001/83/EG 

• früher: 8 Artikel zur PhV (Art. 101-108) 

• jetzt: 31 Artikel (Art. 101-104, 104a, 105, 106, 

106a, 107, 107a-r, 108, 108a, aa und b) 

• Good Pharmacovigilance Practise (anstelle 

Volume 9a) 

• „Delegated Act“ und „Implementing 

Regulation“ 

• Heterogene nationale Regelungen (Gesetze, 

Verordnungen, Bekanntmachungen,...) 

* PhV: Pharmakovigilanz 


Commission Implementing 

Regulation 

(Durchführungsverordnung)

Implementing Regulation 

Befugnis für Kommission, zur Harmonisierung 

von Anforderungen verbindliche Regelungen zu 

erlassen (Art. 87a VO 726/2004, Art. 108 RL 2005/83) 

• Inhalt/Pflege des PhV System Master File 

• Anforderungen an QS in der PhV (MS, MAH) 

• Format/Inhalt der elektronischen NW-Meldung 

• Format/Inhalt der elektronischen PSURs und 

von Risikomanagement-Plänen 

• Format von Protokollen, Abstracts, Schlussberichten 

von Sicherheitsstudien nach 

Zulassung 

Etablierung zusätzlicher Anforderungen 


Delegated Act 

Befugnis für Kommission, zur Harmonisierung 

von Anforderungen verbindliche Regelungen zu 

erlassen (Art. 87a VO 726/2004, Art. 108 RL 2005/83) 

• Format von Protokollen, Abstracts, Schlussberichten 

von Wirksamkeitsstudien nach 

Zulassung 

Noch nicht verabschiedet 


Implementing Regulation 


Implementing Regulation - Inhalte 


Konkrete Auswirkungen 

auf das AMG

Neue Definitionen zur 


(§ 4 AMG)

Neue Definitionen in § 4 Abs ... 

(34) Unbedenklichkeitsstudie bei Human-AM 

(35) Unbedenklichkeitsstudie bei Tier-AM 

(36) Risikomanagement-System 

(37) Risikomanagement-Plan “… ist eine detaillierte 

Beschreibung des Risikomanagement- 

Systems“ 

(38) Pharmakovigilanz-System 

(39) Pharmakovigilanz-Stammdokumentation 

Quelle: Richtlinie 2001/83, Art. 1 Nr. 15, 28b-e, 33 


Pharmakovigilanz- 

Stammdokumentation 

(§ 22 Abs. 5 AMG)

§ 63b: Pharmakovigilanz-System 

§ 63b AMG: Allgemeine Pharmakovigilanz- 

Pflichten des Inhaber der Zulassung 

„Der Inhaber der Zulassung ist verpflichtet, bei AM, 

die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, 

[…] 

eine Pharmakovigilanz-Stammdokumentation zu 

führen und diese auf Anfrage [lt. § 29 Abs. 1a AMG 

innerhalb von 7 Tagen] zur Verfügung zu stellen, 

[…]“ 

105 


Zulassungsunterlagen in § 22 Abs. 2 Nr. 5 AMG 

Pharmakovigilanz-Stammdokumentation 

• konkrete Inhalte nicht im AMG geregelt 

in „Implementing Regulation“ der EU festgelegt 

• ersetzt die bisherige „Detaillierte Beschreibung des 

Pharmakovigilanz-Systems“ (DDPS) 

• beim MAH vorzuhalten (nicht routinemäßig einzureichen) 

• Nur „Kerninformationen“ mit Zulassungsantrag 

einzureichen (siehe § 22 Abs. 2 Nr. 5 AMG) 



„Es sind ferner vorzulegen: … 

bei AM, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, 

eine zusammenfassende Beschreibung des Pharmakovigilanzsystems 

des Antragstellers, die Folgendes 

umfassen muss: 

a) Den Nachweis, dass der Antragsteller über eine qualifizierte 

Person nach § 63a verfügt, und die Angabe der 

Mitgliedstaaten, in denen diese Person ansässig und 

tätig ist, sowie die Kontaktangaben zu dieser Person, 

b) die Angabe des Ortes, an dem die Pharmakovigilanz- 

Stammdokumentation für das betreffende AM geführt 

wird, und 

c) eine vom Antragsteller unterzeichnete Erklärung, dass er 

über die notwendigen Mittel verfügt, um den im 10. Abschnitt 

aufgeführten Aufgaben und Pflichten nachzukommen.“ 


PSMF: Implementing Regulation 

108 


PSMF: Übergangsregelungen 

Pharmakovigilanz-Stammdokumentation 

• § 63b Abs. 2 Nr. 3 gilt für AM, die vor dem In- 

Kraft-Treten zugelassen werden, 

• ab dem 21. Juli 2015 oder, falls früher 

• dem Datum der Zulassungsverlängerung. 

• § 63b Abs. 2 Nr. 3 gilt für AM, die vor dem In- 

Kraft-Treten ein Zulassungsantrag gestellt 

wurde, ab dem 21. Juli 2015 


Ordnungswidrig handelt, wer vorsätzlich oder 

fahrlässig entgegen … 

§ 63b Abs. 2 ... 

§ 97: Ordnungswidrigkeiten 

(40) Nr. 3 keine PV-Stammdokumentation führt / 

nicht rechtzeitig zur Verfügung stellt, … 

Bußgeld bis zu 25.000 € ! 

110 


Good Vigilance Practice – 

das “Kleingedruckte” der 

Pharmakovigilanz

GVP-Module 


Good Vigilance Practice 

Modul II

GVP-Module 


PSMF: GVP-Modul II 



Inhalte nach GVP - Module II (PSMF) 

1. QPPV 

Stammdokumentation - Inhalte 

2. Organisational structure of the MAH 

3. PSMF section on sources of safety data 

4. PSMF Section on Computerised Systems and 

Databases 

5. Pharmacovigilance Processes 

6. Pharmacovigilance System Performance 

7. PSMF section on quality system 

Annexe A – H 

Logbuch 



Detail-Inhalte (1/2) 


• QPPV 

• Overview of corporate pharmacovigilance units and 

organisations 

• Site(s) where the PV activities are undertaken 

• Description of delegated PV activities and/or services 

• Links with other organizations 

• Units/sites for ICSR collection 

• Studies/programmes sponsored by the MAH 

• Flow diagram for ICSRs from different sources 

• Continuous monitoring of product risk benefit profile 

• Risk Management System(s)/Risk Management Plan 

• Collection, assessment and reporting of ICSRs 

118 



Detail-Inhalte (2/2) 


• PSUR (scheduling, production, submission) 

• Communication of safety concerns 

• Implementation of Safety Variations 

• Involvement of QPPV in routine PV Activities 

• Response to Competent Authority requests 

• Literature Search 

• Safety Database Change Control 

• Safety Data Exchange Agreements 

• Safety Data Archiving 

• Pharmacovigilance Auditing 

• Quality control 

• Training 



Wer muss PSMF erstellen ? 

• Alle Zulassungsinhaber 

• Inhaber einer trad. pflanzlichen Registrierung 

(§ 39a AMG) 

Nicht jedoch 

• Inhaber einer homöopathischen Registrierung 

(§ 38 AMG) 

Befreit von Vorlage von Unterlagen nach § 22 

Abs. 2 Nr. 5 AMG 


Exkurs: 

BAH-Vorschlag 

zur Pharmakovigilanz- 

Stammdokumentation

PSMF: Vorschlag des BAH 

122 


PSMF-Template: Hinweis 

Die Arbeitsgruppe möchte mit ihren Empfehlungen 

Anregungen für die Ausgestaltung der Pharmakovigilanz- 

Stammdokumentation geben. Die Arbeitsgruppe legt 

großen Wert darauf, hinzuweisen, dass die im Dokument 

enthaltenen Formulierungen keineswegs allgemeingültig 

sind, sondern vielmehr an die individuelle Situation 

jedes Unternehmens angepasst werden müssen. 

Da zum Zeitpunkt der Erstellung des Dokuments die zu 

Grunde liegenden Rechtsvorschriften erst wenige Wochen 

verfügbar waren, betrat die Arbeitsgruppe weitgehend 

Neuland. Für konstruktive Kritik und Anregungen zur 

Optimierung dieses Papiers ist die Arbeitsgruppe 

jederzeit offen und dankbar. 

123 


PSMF-Template: Autorengruppe 

124 


PSMF: Template für Summary (1/2) 

125 


PSMF: Template für Summary (2/2) 

126 


PSMF: Template für Hauptdokument 

PSMF-Template 

des BAH am 3. 

September 2012 

für Mitgliedsfirmen 

zum Download 

bereitgestellt. 


PSMF: Vorschlag des BAH 

128 


Vorschlag des BAH: Beispiel 

129 



130 



131 


… zurück zum 

Arzneimittelgesetz …

Risikomanagement- 

Pläne 

(§ 22 Abs. 5a u. 6 AMG)

Zulassungsunterlagen (§ 22 Abs. 2 AMG) 

Risikomanagement bei Human-AM (§ 22 

Abs. 2 Nr. 5a AMG) 

• RM*-Plan mit Beschreibung des RM-Systems, 

das Antragsteller für das betreffende AM 

einführen wird, mit Zusammenfassung 

RM bei Tier-AM (§ 22 Abs. 2 Nr. 6 AMG): 

• entspricht bisherigem § 22 Abs. 2 Nr. 5 AMG 

* RM: Risikomanagement 


Auflagenbefugnis zum 

Risikomanagement 

(§ 28 AMG)

Auflagen bei Zulassung (§ 28 Abs. 3a AMG) 

Auflagen bei Erteilung der Zulassung durch 

BOB*: 

• bestimmte im Risikomanagement-System enthaltene 

Maßnahmen zur sicheren Anwendung des AM 

• Durchführung von Unbedenklichkeitsstudien 

• zusätzliche Verpflichtungen zur Erfassung und 

Meldung von Nebenwirkungen 

• sonst. Maßnahmen zur sicheren Anwendung des AM 

• Einführung eines angemessenen PV-Systems 

wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit 

erforderlich ist. 

* BOB: Bundesoberbehörde 

136 


Auflagen bei Zulassung (§ 28 Abs. 3a AMG) 

Auflagen bei Erteilung der Zulassung durch BOB* 

(im Interesse der Arzneimittelsicherheit): 

• Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung (bei Bedenken 

bzgl. einzelner Aspekte der Wirksamkeit, die 

erst nach Inverkehrbringen beseitigt werden können). 

* BOB: Bundesoberbehörde 

137 


Auflagen nach Zulassung (§ 28 Abs. 3b AMG) 

Auflagen nach Erteilung der Zulassung durch 

BOB: 

• Risikomanagement-System und -Plan einführen 

• Durchführung von Unbedenklichkeitsstudien 

wenn dies im Interesse der Arzneimittelsicherheit 

erforderlich ist. 


Auflagen nach Zulassung (§ 28 Abs. 3b AMG) 

Auflagen nach Erteilung der Zulassung durch 

BOB (im Interesse der Arzneimittelsicherheit): 

• Durchführung von Wirksamkeitsstudien, wenn 

• Erkenntnisse über Krankheit oder klinische Methodik 

darauf hindeuten, dass frühere Bewertungen der 

Wirksamkeit erheblich korrigiert werden müssen. 

• Verpflichtung muss Vorgaben des Art. 22a Abs. 1 

Buchstabe b Satz 2 der RL 2001/83 entsprechen 

[Vorgaben des „Delegated Act“ und wiss. Leitlinien] 

• Mehrere AM, die in mehreren MS zugelassen sind: 

Empfehlung der BOB nach Abstimmung mit PRAC einer 

gemeinsamen Wirksamkeitsstudie nach Zulassung 


Weitere Auflagen (§ 28 Abs. 3e und f AMG) 

§ 28 Abs. 3e (neu) 

Bei Auflagen nach Abs. 3, 3a und 3b kann BOB 

• Art, Umfang und Zeitrahmen der Studien oder 

Prüfungen sowie 

• Tätigkeiten, Maßnahmen und Bewertungen im PV- 

System bestimmen. 

Die Ergebnisse sind durch Unterlagen zu belegen (Art, 

Umfang, Zeitpunkt der Studie/Prüfung). 

§ 28 Abs. 3f (neu) 

MAH hat alle Auflagen nach Abs. 3, 3a und 3b in 

sein Risikomanagement-System aufzunehmen. 


Details: 

GVP Modul V

GVP-Modul V 



System 

(§ 63b AMG)

§ 63b: Pharmakovigilanz-System (1/5) 

§ 63b AMG: Allgemeine Pharmakovigilanz- 

Pflichten des Inhaber der Zulassung 

• Einrichten/Betreiben eines PV-Systems 

• MAH ist verpflichtet, für Human-AM 

• Sämtliche Informationen wiss. zu bewerten 

• Möglichkeiten zu Risikominimierung und – 

vermeidung prüfen 

• ggf. Maßnahmen ergreifen (teilweise neu) 

144 




• PV-System regelmäßig zu auditieren, die wichtigsten 

Ergebnisse in der PV-Stammdokumentation zu 

vermerken (neu) 

Problem: Was sind die „wichtigsten“ Ergebnisse? 

wichtig: critical und major (GVP-Modul) 

Regierungsentwurf ergänzt [RL 2001/83/EU, Art. 104]: 

„…; wenn die Maßnahmen zur Mängelbeseitigung 

vollständig durchgeführt sind, kann der Vermerk 

gelöscht werden.“ 

145 




• PV-Stammdokumentation führen, auf Anfrage 

vorzulegen (neu) 

• Wem vorlegen? 

RL 2001/83, Art. 23: „Die zuständige nationale Behörde 

kann […] verlangen. Der Inhaber der Genehmigung 

[…] muss diese Kopie spätestens sieben Tage nach 

Erhalt der Aufforderung vorlegen.“ 

146 



• MAH ist verpflichtet, für Human-AM … 

• Risikomanagement-System für jedes einzelne 

AM zu betreiben, das nach Inkrafttreten der Novelle 

zugelassen wurde oder entsprechende Auflage hat 

(neu) 

147 



• MAH ist verpflichtet, für Human-AM … 

• Ergebnisse von Risikominimierungs-Maßnahmen 

zu überwachen, die Teil eines RMP sind oder 

auferlegt wurden (neu) 

• Risikomanagement-System zu aktualisieren, PV- 

Daten überwachen (Ermittlung neuer Risiken oder 

Änderungen im Nutzen-Risiko-Verhältnis) (neu) 

• zusätzliche Anforderungen bei biologischen AM 

(Verschreibungszahlen, Identifikation von AM) (neu) 

• Keine Veröffentlichung von PV-Informationen 

ohne vorherige oder gleichzeitige Information 

der Behörden (bisher § 63b Abs. 5b) 

148 


Details: 

GVP Modul I

GVP-Modul I 


Einzelfall-Anzeigepflichten 

(§ 63c AMG )

Neue Definitionen zur 


(§ 4 AMG)

Neue Definitionen in § 4 Abs ... 

(13) Nebenwirkungen bei Human-AM* 

„… sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen 

auf das AM.“ 

Verzicht auf Verknüpfung mit „bestimmungsgemäßem 

Gebrauch“ 

Konsequenz: 

• beträchtliche Erweiterung der Meldepflichten 

• Aufgabe des internationalen Konsenses (ICH) 

Quelle: Richtlinie 2001/83, Art. 1 Nr. 11, 12 

* AM: Arzneimittel 


Einzelfall-Meldepflichten nach § 63c AMG 

• Viel mehr Einzelfallberichte beschleunigt 

anzeigepflichtig 

• alle schwerwiegenden UAW* aus D und aus 

Drittstaaten binnen 15 Tagen 

• alle nicht-schwerwiegenden UAW aus D 

binnen 90 Tagen auf Aufforderung 

• ausschließlich elektronische Meldung (neu) 

• Keine weitere Differenzierung für Reporting- 

Zwecke (Quelle, erwartet/unerwartet) 

• Keine Verknüpfung mit bestimmungsgemäßen 

Gebrauch 

* UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung 


Einzelfall-Meldepflichten nach § 63c AMG 

• Verpflichtung des MAH, UAW-Berichte an zentraler 

Stelle im Unternehmen verfügbar halten 

• Anzeigepflichten gelten entsprechend für... 

• Inhaber der Registrierung nach § 39a [trad. 

pflanzliche AM] und entsprechende 

Mitvertreiber 

• Inhaber der Registrierung nach § 38 [Homöopathika] 

und entsprechende Mitvertreiber 

• über das Ende des Inverkehrbringens, der Zulassung/Registrierung 

hinaus (wie bisher) 

• schriftlicher Vertrag zwischen MAH und Mitvertreiber 

zur Delegation der Aufgaben auf MAH 

möglich (wie bisher) 


Einzelfall-Meldepflichten: Bewertung 

Einerseits ... 

... viel mehr Einzelfallberichte beschleunigt 

anzeigepflichtig 

• alle schwerwiegenden UAW* 

• (perspektivisch) alle nicht-schwerwiegenden 

UAW aus der EU 

• Keine Differenzierung erwartet/unerwartet für 

Reporting-Zwecke 

• Verzicht auf "bestimmungsgemäßen Gebrauch" 

in der UAW-Definition 

* UAW: unerwünschte Arzneimittelwirkung 


Einzelfall-Meldepflichten: Bewertung 

Andererseits ... 

... Vereinfachung der Meldepflichten 

• ausschließlich elektronische Meldung 

• ausschließlich an EMA (EV*-Datenbank) 

• keine nationalen Sonderregelungen 

* EV: EudraVigilance 


Einzelfall-Meldepflichten: Kompromiss 

Ausgangssituation 

• MS möchten Fälle direkt von MAH erhalten 

• EMA möchte alle Fälle in EudraVigilance (EV) 

haben 

Der „Deal“… 

• Alle Fälle gehen an EV 

• EV routet Fälle unverzüglich an MS weiter 



Der Haken daran… 

• Testat zur Funktionsfähigkeit von EV durch 

unabhängiges Audit erforderlich 

• Übergangsphase: weiterhin Meldung an MS 

• Bis dahin: erhöhtes Fallaufkommen an alle 

zuständigen MS / EMA ! 

bis auf Weiteres keine Vereinfachung 


Einzelfallmeldungen: Übergangsregelungen 

Artikel 2 des 2. AMG-Änderungsgesetzes 

• „§ 63c Abs. 5 Satz 2 [wird] 6 Monate, nachdem 

die EMA bekannt gegeben hat, dass die 

Datenbank [EudraVigilance] über die erforderliche 

Funktion […] verfügt, wie folgt 

gefasst: 

„Für die AM gelten die Verpflichtungen des 

pharmazeutischen Unternehmers nach der 

Verordnung (EG) Nr. 726/2004 in der jeweils 

geltenden Fassung.“ 


Details: 

GVP Modul VI

GVP-Modul VI 


Pharmapaket: 

Zentrale Literaturrecherche 

durch EMA

Literaturrecherche durch EMA 

• EMA soll Literaturrecherche übernehmen 

• für bestimmte Wirkstoffe 

• in bestimmten Publikationen/Zeitschriften 

Publikation jeweils einer Liste 

• detaillierte Regelungen in einem Guide 

• Entbindung der MAH* vom Reporting 

auch von der internen Bewertung (Nutzen- 

Risiko-Verhältnis, Labelling, ...) ??? 

• MAH*: weiterhin Recherche für alle anderen 

Wirkstoffe und Publikationen 

* MAH: Marketing Authorisation Holder = Zulassungsinhaber 


Offene Fragen (u.a.) 

Literaturrecherche - Fazit 

• Wie umfangreich wird EMA-Portfolio ? 

• Wie wird bewertet ? 

• Was wird wie verfügbar gemacht ? 

• Weitere Forderungen der Industrie 

• transparente Prozesse (SOPs,...) 

• Zugriff durch Industrie 

• rechtliche Klarstellung der Pflichten der MAHs 

(Akzeptanz der zentralen Recherche in nat. 

Rechten, Umgang mit nationalen Journals,...) 


Literaturrecherche: Übergangsregelungen 


• Bei AM mit Wirkstoffen, auf die sich die Liste 

von Veröffentlichungen bezieht, die die EMA 

[…] auswertet, muss der MAH die in der angeführten 

med. Fachliteratur verzeichneten Verdachtsfälle 

von NW nicht an die EudraVigilance-Datenbank 

übermitteln; 

• Er muss aber die anderweitige medizinische 

Fachliteratur auswerten und alle Verdachtsfälle 

über NW […] melden. 


Periodic Safety Update 

Reports (PSURs) 

(§ 63d, h und i AMG)

Neuregelungen zu PSURs 

• Getrennte / unterschiedliche Regelungen 

• § 63d: PSURs für Human-AM (neu) 

• § 63h Abs. 5 zu Tier-AM (wie bisher) 

• § 63i Abs. 4 für Blut- u. Gewebezubereitungen 

(wie bisher) 

Nachfolgend Fokussierung auf Human-AM 

(§ 63d AMG) 

168 


PSURs für Human-AM 

• Reduzierte Inhalte (§ 63d Abs. 1 AMG) 

• Zusammenfassung von Daten für die Beurteilung 

der Nutzen-Risiko-Bilanz (einschließlich aller 

Studien mit Auswirkungen auf die Zulassung) 

• wiss. Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses 

(auch unter Berücksichtigung von Anwendungen 

außerhalb zugelassener Indikationen) 

• Daten zur Absatzmenge, Verschreibungsvolumen, 

Patientenexposition 

Keine umfangreichen Einzelfall-Listen mehr 

• § 63d Abs. 2: PSUR-Vorlage nur elektronisch 

169 



•Vorlagefrequenz (§ 63d Abs. 3 AMG) 

• In der Zulassung angegeben oder 

• In der EU festgelegt (Verweis auf Art. 107c Abs. 4 

RL 2001/83) 

• Möglichkeit der Beantragung von Stichtagen/ 

Frequenz der Einreichung durch MAH 

• Bei vor dem In-Kraft-Treten der Novelle oder 

rein national zugelassenen AM: Beibehaltung 

der bisherigen Frequenz (1/2 jährlich, jährlich, 

alle 3 Jahre) 

170 



• Befreiung von PSURs (§ 63d Abs. 4 AMG) 

• AM nach § 22 Abs. 3 (well-established use) 

• AM nach § 24b Abs. 2 (Generika) 

• Registrierungen nach §§ 38 [Homöopathika] 

und 39a [trad. pflanzl. AM] + jew. Mitvertreiber 

• Nur ausnahmsweise PSURs, … 

• wenn dies per Auflage angeordnet 

• bei Bedenken hinsichtlich Pharmakovigilanz 

oder bei nicht ausreichend vorliegenden PSURs 

• wenn Frequenz /Termine entsprechend URD- 

Liste in Zulassung festgelegt 

171 


Ausgangssituation 

• MS möchten PSURs direkt von MAH erhalten 

(Gebühren …) 

• EMA will PSURs direkt erhalten 

Der „Deal“… 

PSURs: Kompromiss 

• Alle PSURs gehen an EMA 

• EMA errichtet PSUR-Repository (Zugriff: MS) 



PSUR-Befreiung ist sofort umsetzungspflichtig! 

die meisten Produkte sofort befreit 

Der (kleine) Haken für die anderen … 

• Testat zur Funktionsfähigkeit des Repository 

durch unabhängiges Audit erforderlich 

• Übergangsphase ! 


PSURs: Übergangsregelungen 


• „§ 63d Abs. 2 [wird] 12 Monate nach Bekanntgabe 

durch die EMA, dass das 

Datenarchiv [PSUR-Repository] über seine 

Funktionsfähigkeit verfügt, wie folgt gefasst: 

„(2) Die Übermittlung der regelmäßigen aktualisierten 

Unbedenklichkeitsberichte hat elektronisch 

zu erfolgen.“ 


Details: 

GVP Modul VII

PSMF: GVP-Modul VII 


§ 62 Abs. 6 AMG: PV-Inspektionen 


Inspektionen 

177 


Pharmakovigilanz-Inspektionen 

§ 62 Abs. 6 AMG: 

Die zuständige Bundesoberbehörde (BOB) kann in 

Betrieben …, die Arzneimittel herstellen oder in den 

Verkehr bringen …, die 

• Sammlung/Auswertung von AM-Risiken und 

• Koordinierung notwendiger Maßnahmen 

überprüfen. 

Zu diesem Zweck können Beauftragte der zuständigen 

BOB im Benehmen mit der zuständigen (Landes-)Behörde 

Betriebs- und Geschäftsräume zu den üblichen 

Geschäftszeiten betreten, Unterlagen einsehen 

sowie Auskünfte verlangen. 

178 


§ 63b Abs. 5a AMG: Inspektionen 

Erläuterung in Begründung zum AMG 

Prüfungen erstrecken sich insbesondere auf: 

• Einzelfallmeldungen (Fristen, Bewertung, 

Nachverfolgung u.a.), 

• PSURs 

• Organisationsstruktur des vorhandenen 

Pharmakovigilanzsystems 

179 


§ 63b Abs. 5a AMG: Inspektionen 

Konsequenzen für die Unternehmen: 

• Vorbereitungen treffen, u.a. 

• Erstellung einer Pharmakovigilanz-Stammdokumentation 

(PSMF) 

• Überprüfung der innerbetrieblichen Arbeitsabläufe 

(SOPs, Compliance, Verankerung SB,...) 

• Überprüfung der Ressourcen für Pharmakovigilanz 

(Personal, Technik,...) 

• Überprüfung der vertraglichen Regelungen mit 

Partnern (Co-Marketing, Lizenzpartner, Dienstleister,...) 

180 


Pharmakovigilanz-Kommunikation 

§ 63b Abs. 3 AMG: 

Der Inhaber der Zulassung darf im Zusammenhang mit 

dem zugelassenen AM keine 

die Pharmakovigilanz betreffenden Informationen 

ohne 

vorherige oder gleichzeitige Mitteilung an die 

zuständige BOB 

öffentlich bekannt machen. 

Er stellt sicher, dass solche Informationen in objektiver 

und nicht irreführender Weise dargelegt werden. 

181 


Internationale Zusammenarbeit 

§ 62 Abs. 3 AMG: 

Die zuständige BOB hat […] 

• jeden ihr gemeldeten und im Inland aufgetretenen 

Verdachtsfall einer schwerwiegenden Nebenwirkung 

innerhalb von 15 Tagen 

• und im Inland aufgetretenen Verdachtsfall einer 

nicht-schwerwiegenden Nebenwirkung innerhalb 

von 90 Tagen 

elektronisch an die Datenbank nach Art. 24 der 

Verordnung 726/2004 (EudraVigilance-Datenbank) 

[…] zu übermitteln. 

Zentrale Sammlung in einer EU-weiten Datenbank 

182 


Weitere Verpflichtungen 

§ 63c Abs. 4 AMG: Verpflichtungen u.a. für 

Inhaber von Registrierungen und für 

Mitvertreiber 

Die Verpflichtungen nach § 63 Abs. 1-3 (Einzelfälle), 

§ 62 Abs. 6 (Inspektionen) und § 63b (PV-System) 

gelten für 

• Inhaber von Registrierungen nach § 39a (traditionelle 

pflanzliche AM) 

• Mitvertreiber. 

183 


Weitere Verpflichtungen 

§ 63c Abs. 4 AMG: Verpflichtungen u.a. für 

Inhaber von Registrierungen und für 

Mitvertreiber 

Die Verpflichtungen nach § 63 Abs. 1-3 (Einzelfälle) 

gelten für 

• Inhaber von Registrierungen nach § 38 (homöopathische 

Registrierungen) 

• Mitvertreiber solcher Registrierungen 

• Antragsteller vor Erteilung der Zulassung. 

184 


Details: 

GVP Modul III

GVP-Modul III 


Nichtinterventionelle 

Unbedenklichkeitsprüfungen 

(NISS)

NISS nach § 63f AMG 

• § 63f: Allgemeine Voraussetzungen für NISS 

• § 63g: Besondere Voraussetzungen für 

angeordnete NISS 

• NISS, die freiwillig vom MAH durchgeführt 

werden, sind der BOB, KBV, SpiBU der Krankenkassen 

und Verband der PKV anzuzeigen. 

• Die BOB kann Protokoll und Berichte anfordern. 

• Innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung 

muss der MAH den Abschlussbericht 

übermitteln. 


NISS nach § 63f AMG 

• Für NISS, die nach § 28 Abs. 3, 3a oder 3b 

aufgelegt wurden, gilt Verfahren nach § 63g. 

• Durchführung von Unbedenklichkeitsprüfungen ist 

nicht zulässig, wenn 

• durch sie der Absatz gefördert werden soll 

• unzulässig hohe Vergütungen (Zeitaufwand, Kosten) 

an Angehörige der Gesundheitsberufe gezahlt 

werden 

• ein Anreiz für bevorzugte Verschreibung oder 

Empfehlung bestimmter AM entsteht. 

• NISS sind der KBV, SpiBu und Verband der PKV 

unverzüglich anzuzeigen (Angabe von Ort, Zeit, 

Ziel, Protokoll, beteiligte Ärzte, Honorare). 


NISS nach § 63g AMG 

• MAH hat bei NISS, die nach § 28 Abs. 3, 3a 

oder 3b aufgelegt wurden 

• Entwurf des Studienprotokolls vor Durchführung 

der BOB (bei Studien im Inland) oder dem PRAC 

(bei multinationalen Studien) vorzulegen 

• NISS darf nur nach Genehmigung des Protokollentwurfs 

begonnen werden. 

• BOB hat dafür 60 Tage Zeit. 

• Genehmigung ist zu versagen, wenn dadurch 

• Anwendung des AM gefördert werden soll 

• Ziele nicht erreicht werden können 

• es sich um klinische Prüfung handelt. 


NISS nach § 63g AMG 

• Nach Beginn sind wesentliche Änderungen 

des Protokolls vor deren Umsetzung 

• von BOB (bei Studien im Inland) oder PRAC (bei 

multinationalen Studien) zu genehmigen. 

• Nach Abschluss einer Studie ist der 

abschließende Studienbericht und 

Kurzdarstellung der Studienergebnisse 

• der BOB (bei Studien im Inland) oder PRAC (bei 

multinationalen Studien) 

• innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der 

Datenerfassung vorzulegen. 

• Ausnahme: wenn Behörde darauf verzichten 


Details: 

GVP Modul VIII

GVP-Modul VIII 


Sonstige Anzeige- 

und 

Mitteilungspflichten 

194 


Spezifische Anzeige- und Mitteilungspflichten 

§ 29 AMG (1/5) 

(1) Der Antragsteller hat der zuständigen BOB* … 

unverzüglich Anzeige zu erstatten, wenn sich 

Änderungen in den Angaben … nach den §§ 22 

bis 24a und 25b [Zulassungsunterlagen] ergeben. 

Diese Verpflichtung … hat nach Erteilung der 

Zulassung der Inhaber der Zulassung. 

Beispiel: 

• Wirkungsverlust eines Antibiotikums durch 

Ausbreitung von Resistenzen 

* BOB = Bundesoberbehörde (BfArM, PEI, BVL 

195 



§ 29 AMG (2/5) 

(1a) Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen 

BOB unverzüglich 

• alle Verbote oder Beschränkungen durch die 

zuständigen Behörden jedes Landes, in dem das 

betreffende AM in Verkehr gebracht wird, sowie 

alle anderen neuen Informationen mitzuteilen, die 

die Beurteilung des Nutzens und der Risiken 

des betreffenden AM beeinflussen könnten. 

• Auch positive und negative Ergebnisse von 

(klinischen) Studien in allen zugelassenen und 

nicht zugelassenen Indikationen. 

196 



§ 29 AMG (2/5) 

(1a) Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen 

BOB unverzüglich … 

• auf Verlangen der zuständigen BOB auch alle 

Angaben und Unterlagen vorzulegen, die 

belegen, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis 

weiterhin günstig zu bewerten ist. 

• Die zuständige BOB kann jederzeit die Vorlage 

einer Kopie der PV-Stammdokumentation 

verlangen (innerhalb von 7 Tagen vorzulegen) 

197 



§ 29 AMG (4/5) 

(1c) Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen 

BOB … mitzuteilen, wenn das Inverkehrbringen 

des AM vorübergehend oder endgültig 

eingestellt wird. […] 

(1d) Der Inhaber der Zulassung hat alle Daten im 

Zusammenhang mit der Absatzmenge des AM 

sowie alle ihm vorliegenden Daten im Zusammenhang 

mit dem Verschreibungsvolumen 

mitzuteilen, sofern die zuständige BOB dies 

aus Gründen der Arzneimittelsicherheit 

fordert. 

198 



§ 29 AMG (5/5) 

(1e) Der Inhaber der Zulassung hat der zuständigen 

BOB Änderung der PSUR-Stichtage oder 

Intervalle anzuzeigen; bei Anpassung an EU- 

Stichtage innerhalb von 6 Monaten nach deren 

Veröffentlichung. 

(1f) Der Inhaber der Zulassung ist verpflichtet, die 

zuständige BOB und die EMA zu informieren, 

falls neue oder veränderte Risiken bestehen 

oder sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis von 

AM geändert hat. 

199 


§ 95 bis 97 AMG: Sanktionen 

Sanktionsmöglichkeiten 

200 


§ 95: Strafvorschriften 

Straftatbestände 

201 


§ 95: Straftatbestand 

Mit Freiheitsstrafe bis zu drei Jahren oder mit 

Geldstrafe wird bestraft, wer … 

• § 95 Abs. 1 AMG 

• entgegen § 5 Abs. 1 [bedenkliche Arzneimittel] 

ein Arzneimittel in den Verkehr bringt 

oder bei anderen anwendet,… 

Adressat: Zulassungsinhaber 

202 



Ordnungs- 

Widrigkeiten 

(Auswahl) 

jeweils Geldbuße bis 25.000 € 

203 



fahrlässig... 

§ 97 Abs. 2 Nr. 8 AMG [bisher Nr. 7] 

• entgegen § 29 Abs. 1 (Änderung der Zulassungsunterlagen), 

1a (Beschränkung Inverkehrbringen), 

1c Satz 1 (Einstellung des Vertriebs), 1e (PSUR- 

Stichtage) oder f (neue Risiken, Änderungen im 

Nutzen-Risiko-Verhältnis) […], 

• entgegen § 63c Abs. 2 (Einzelfälle bei Human-AM), 

jeweils auch i.V.m. § 63a Abs. 1 S. 3 (Aufgaben des 

StB*) oder § 63c Abs. 4 S. 1 oder S. 2 (Registrierungen 

nach § 39a), 

* StB: Stufenplanbeauftragter 


204 




fahrlässig... 

… 

• [entgegen] § 63f Abs. 1 S.1 (NIS-Studien), 

• § 63h Abs. 2, 3 oder 4 (Anzeigepflichten bei 

Tier-AM), jeweils auch i.V.m. § 63a Abs. 2 S.1 

(Personalunion des StB*) 

eine Mitteilung nicht, nicht vollständig oder 

nicht rechtzeitig erstattet. 

205 




§ 63b Abs. 2 ... 


(38) Nr. 1 nicht/nicht rechtzeitig geeignete (risikomindernde) 

Maßnahmen ergreift 

(39) Nr. 2 sein PV-System keinen regelmäßigen 

Audits unterzieht oder nicht rechtzeitig 

geeignete Maßnahmen ergreift 

(40) Nr. 3 keine PV-Stammdokumentation führt / 

nicht rechtzeitig zur Verfügung stellt, … 

206 



fahrlässig entgegen 

§ 63b Abs. 2 ... 


(41) Nr. 4 Risikomanagement-System für jedes 

einzelne AM betreibt, 

(42) Nr. 5 Ergebnisse von Risikominimierungsmaßnahmen 

nicht überwacht, 

(43) Nr. 6 Risikomanagement-System nicht 

aktualisiert / PV-Daten nicht überwacht, 

(44) Nr. 7 biologische Human-AM nicht identifiziert, 

207 





(45) § 63d PSURs nicht / nicht rechtzeitig vorlegt, 

(46) § 63f Abs. 1 S. 2 den Abschlussbericht nicht 

oder nicht rechtzeitig vorlegt, 

(47)§ 63g Abs. 1 (angeordnete NISS) den Entwurf 

des Studienprotokolls nicht rechtzeitig vorlegt, 

(48) § 63g Abs. 2 vor der Genehmigung des 

Studienprotokolls (oder vor dessen Übermittlung) 

mit der Studie beginnt, 

208 





(49) § 63g Abs. 4 (angeordnete NISS) den 

Studienbericht und Kurzdarstellung der 

Ergebnisse nicht oder nicht rechtzeitig vorlegt, 

(50) § 63h Abs. 5 den PSUR (für Tier-AM) nicht 

oder nicht rechtzeitig vorlegt, 

(51) § 63i Abs. 3 S. 1 (Blut- / Gewebeprodukte) 

eine Meldung nicht o. nicht rechtzeitig macht, 

(52) § 63i Abs. 4 einen Bericht (PSUR) nicht oder 

nicht rechtzeitig vorlegt. 

209 


Haftung

Haftung des pU 

• Wortlaut der Kennzeichnung und Fach- und 

Gebrauchsinformation durch Zulassungsbescheid 

festgelegt, aber… 

Eigenverantwortung (§ 25 Abs. 10 AMG) 

• Ausstattungsmaterialien enthalten wesentliche 

Charakteristika des Arzneimittels 

• Irreführungsverbot nach § 8 Abs. 1 Nr. 2 

AMG knüpft an Aussagen in den Ausstattungsmaterialien 

an 

211 


Pharmahaftpflicht nach §§ 84 ff. AMG 

• Schadensersatzpflicht bei Körperverletzung oder 

Tötung eines Menschen aufgrund der Anwendung 

eines zulassungspflichtigen AM, das in D. in 

den Verkehr gebracht wurde, wenn 

• Arzneimittel schädliche Wirkungen hat, die über 

ein wissenschaftlich vertretbares Maß 

hinausgehen (§ 84 S. 2 Nr. 1) oder 

• Schaden infolge einer nicht den wiss. Erkenntnissen 

entsprechenden Kennzeichnung, Fach- oder Gebrauchsinformation 

eingetreten ist (Satz 2 Nr. 2) 

Verantwortung: pU bzw. Zulassungsinhaber (§ 

25 Abs. 10 AMG) 

212 


Pharmahaftpflicht nach §§ 84 ff. AMG 

• Beweislast für Fehlerhaftigkeit: Geschädigter 

• 2. Schadensrechtänderungsgesetz (Juli 2002) 

• Kausalitätsvermutung 

• Auskunftsanspruch des Geschädigten (§ 

84 Abs. 2, § 84a AMG) 

213 


Umfang der Ersatzpflicht 

• Mitverschulden des Geschädigten (§ 85) 

• Bei Tötung (§ 86): Ersatz der Kosten für Behandlung 

und Erwerbsunfähigkeit 

• Höchstbetrag (§ 88): 120 Mio. € 

• Bei Körperverletzung (§ 87): Ersatz Kosten für 

Heilung und Erwerbsunfähigkeit 

• Höchstbetrag (§ 88): jährlicher Rentenbetrag 

von 7,2 Mio. € 

• Bei mehreren Ersatzpflichtigen gesamtschuldnerische 

Haftung (§ 93) 

214 


Deckungsvorsorge nach § 94 AMG 

• zur Erfüllung von Schadensersatzansprüchen 

• Schäden bis zu 5 Mio. € versichern einzelne 

Versicherer 

• Prämien frei verhandelbar 

• Schäden zwischen 5-120 Mio. € werden vom 

Pharma-Pool rückversichert 

• Festlegung der Prämien vom Pool, Höhe u.a. in 

Abhängigkeit vom Vertriebsstatus des AM 

215 


2. Teil: 

Europäische 


(Pharmakovigilanz)

Europäische Schiedsverfahren 

(Referrals)

Referral-Verfahren - Einleitung (1/2) 

Eingangskriterien (RL 2001/83/EG) 

analog bei zentral zugelassenen AM* 

• Art. 29: 

unterschiedliche Positionen von MS** im 

Zulassungsverfahren 

• Art. 30: 

unterschiedliche Zulassungsentscheidungen 

in MS 

• Art. 31: 

besondere Fälle von Unionsinteresse, 

insbesondere Pharmakovigilanz 

* AM = Arzneimittel, ** MS = Mitgliedstaaten der EU 

218 


Referral-Verfahren - Einleitung (2/2) 

Eingangskriterien (RL 2001/83/EG) 

• Art. 36: 

Schutz der öffentlichen Gesundheit (Eingriffsmöglichkeit 

für MS) 

• Art. 37: 

erneute Regulierung von AM, die zuvor ein 

Konzertierungsverfahren durchlaufen haben 

• Art. 107i: 

Verfahren zur Änderung der Zulassung 

aufgrund Pharmakovigilanzdaten (u.a. NW*) 

* NW = Nebenwirkungen 


Referrals nach Art. 30 

Art. 30-Verfahren: Regelungsbereich 

• Harmonisierung unterschiedlicher Zulassungen 

in der EU 

• nicht primär zur Lösung aktueller Safety Issues 

gedacht/geeignet (Art. 31 oder 36) 

Anwendung jedoch auch zur Harmonisierung 

Safety-relevanter Passagen der SPC 

möglich (Isotretinoin) 

220 


Referrals 

nach Art. 30: 

Beispiel 

Ciprofloxacin 

221 


Ablauf von Referral – Verfahren nach Art. 32ff 

Ablauf des Verfahrens 

nach Artikel 32f 

- die Realität - 


Referral SSRIs/SNRIs (best case) 

20.01.2005 Eröffnung des Artikel 31- Verfahren 

22.02.2005 Stellungnahme der MAH 

24.03.2005 BfArM-Stufenplanverfahren 

21.04.2005 Draft Opinion des CHMP 

26.05.2005 Final Opinion des CHMP (da kein Appeal) 

27.06.2005 Draft Commission Decision, Start des 

Standing Committe-Verfahren 

27.07.2005 Abschluss SC-Verfahren 

19.08.2005 Commission Decision 

08.09.2005 BfArM-Bescheid 


Referral Paroxetin (worst case) 

26.06.2003 Eröffnung des Artikel 31- Verfahren 

10.07.2003 BfArM-Stufenplanverfahren 

20.11.2003 2. List of Questions 

12/2003 1. Assessment Report 

03/2004 2. Assessment Report 

04.05.2004 CHMP-Opinion / draft SPC 

08.09.2004 Draft Commission Decision, Start des 

Standing Committe-Verfahren 

11/2004 SC: zurück an CHMP 

08.12.2004 CHMP bestätigt Opinion 

29.03.2005 Commission Decision (für alte MS, neue 

Beratung für neue MS) 

26.04.2005 BfArM-Bescheid 


Das neue 

Dringlichkeitsverfahren 

(„Urgent Union Procedure“) 

nach Artikel 107i

Das neue Art. 107i-Verfahren 

Das neue Art. 107i-Verfahren 

• Antragsrecht: Mitgliedstaat, EU-Kommission 

• betroffen: 

• einzelne AM, therapeutischer Bereich oder 

Substanzklasse („Prüfung“ durch EMA) 

• alle Formen von Zulassungen 

• EMA oder MS: Information der MAH 


Das neue Art. 107i-Verfahren - Transparenz 

Veröffentlichung auf Webseite(n) der EMA (und 

ggf. der MS): 

• Einleitung des Verfahrens mit Begründung 

• Betroffene Wirkstoffe und Produkte 

• Hinweis: Recht der MAH, Heilberufe und Öffentlichkeit 

zur Übermittlung von Informationen zur 

EMA 

• MAH: kann schriftl. Stellungnahme einreichen 

• Öffentliche Anhörungen (falls nicht dringlich) 


Das neue Art. 107i-Verfahren - Kriterien 

Einleitung eines Verfahrens, wenn erwogen wird, 

• eine Genehmigung auszusetzen / zu widerrufen 

• die Abgabe eines AM zu untersagen 

• die Verlängerung einer Genehmigung zu 

verweigern 

• eine neue Gegenanzeige aufzunehmen, die empfohlene 

Dosis zu verringern oder die Indikationen 

einzuschränken 

oder 

• der MAH wegen Sicherheitsbedenken das Inverkehrbringen 

unterbrochen hat oder Zulassung 

zurückgenommen hat bzw. dieses beabsichtigt. 


Das neue Art. 107i-Verfahren - Bearbeitung 

Bearbeitung des Verfahrens: 

• Eingang des Antrags 

• Beurteilung durch PRAC 

• Einsetzung eines Berichterstatters (Rapporteur) 

• Enge Zusammenarbeit mit CHMP und RMS 

• Durchführung öffentlicher Anhörungen 

• „gebührende“ Beachtung der therapeutischen 

Wirkung der betroffenen AM, auch bei Anhörung 

• Auf Antrag auch nicht-öffentliche Anhörung 

• Begründete „Empfehlung“ binnen 60 Tagen (ggf. 

verkürzbar), Minderheitsvoten werden publiziert 


Das (alte) „Union 

Interest“-Verfahren 

nach Artikel 31

Ablauf von Referral-Verfahren 

Besondere Fälle von Unionsinteresse 

(„Union Interest") 

• gut begründeter Verdacht auf schwerwiegendes 

neues Risiko 

• vorauss. größere Änderung der Zulassung 

(ggf. Widerruf oder Rücknahme der Zulassung) 

• betroffene Arzneimittel/Substanzen in 

mehreren MS in Verkehr 


Referral-Verfahren - Entscheidung 

Entscheidung / nationale Umsetzung 

• RL 2001/83/EG, Art. 33 und Art. 121 (Ständiger 

Ausschuss) i.V.m. VO 1662/95, Art. 3 

• bindende Kommissions- oder Ratsentscheidung 

• i.d.R. Einzelsubstanzen-spezifisch 

• i.d.R. Harmonisierung der gesamten SPC* 

 

nach Umsetzung dezentral zugelassenen 

AM gleichgestellt 

* SPC = Summary of Product Characterics 


Ablauf des Verfahrens 

nach Artikel 31 und 107i 


Das neue 


Komitee 

(VO 726/2004)

PRAC 

Pharmacovigilance Risk Assessment 

Committee (PRAC) 

• neu eingerichtet bei der EMA (Juli 2012) 

• übliche Zusammensetzung aus Vertretern 

der Mitgliedstaaten und einigen Experten 

• Umfangreiche Kompetenzen zur Bewertung 

von Pharmakovigilanz-Sachverhalten 

• (formelle) Entscheidung durch CMD(h) oder 

CHMP 

• i.d.R. keine bindende Entscheidung der EU- 

Kommission 


PRAC 

PRAC (1/2) 

• Beratung der CMD* bei (u.a.): 

• Vorschläge für PSUR-Stichtage / Intervalle (107c) 

• Bestellung Rapporteur (CAPs**), Koordination 

des PSUR-Assessments, Bericht an CMD (107e-g) 

• allg. Bewertung von Nutzen-Risiko-Verhältnis 

• Durchführung von Referrals (Art. 107i) 

• Prüfung von Unterlagen 

• Anhörungen 

• Erarbeitung von Empfehlungen für CMD 

* CMD(h) = Coordination Group for mutal recognition and decentralised procedure - human 

** CAP = centrally authorised products 


PRAC 

PRAC (2/2) 

• Beratung der CMD bei (u.a.): 

• Bewertung von Studienprotokollen, Amendments, 

Abschlussberichte, Abstracts etc. (107i) 

• Erarbeitung von Empfehlungen, u.a. für SmPC*, 

Veröffentlichung im Webportal (Art. 107r) 

• Beratung bei Kommunikation zu Pharmakovigilanz-Sachverhalten 

(via EMA-Webportal) 

* SmPC = Summary of product characteristics 


Nationale Behörden 

Stellenwert der nationalen Behörden ? 

• Betreiben nationale Web-Portale (Art. 106) 

• Unterstützen EMA, CMD, PRAC (mit Experten) 

• Nehmen (ggf.) PSURs bei "Alt-Zulassungen" 

entgegen und bewerten diese (Art. 107c, d) 

bei generischen Produkten im Auftrag der CMD 

• Entscheiden, wenn kein "Single Assessment" 

• Setzen "Empfehlungen" der CMD um 

• Können Referrals beantragen (Art. 107i) 



PRAC: "Empfehlung" 

(ggf. mit Minderheitsvoten) 

zentrale Zulassungen betroffen: Nein 

zentrale Zulassungen betroffen: Ja 

30 Tage 

CMDh: Beratung 

CHMP: Erstellung 

eines Gutachtens 

30 Tage 

CMDh: Standpunkt 

im Konsens 

CMDh: Standpunkt 

ohne Konsens 

Mitgliedstaaten: 

Umsetzung 

MAH: 

Änderungsanzeige 

EU-Kommission: Abschließender 

Entscheidungsprozess 


Art. 121 

Beschluss 1999/468/EG 

EU-Kommission: Abschließender Entscheidungsprozess 

Ständiger Ausschuss für Humanarzneimittel 

Zustimmung zum 

Kommissionsvorschlag 

Ablehnung des 

Kommissionsvorschlages 

oder keine Entscheidung 

Rückweisung an CHMP 

EU-Kommission: Vorlage beim Rat 

Rat der Europäischen Union (Gesundheitsminister) 

3 Monate 

keine Entscheidung 

Zustimmung zum 


Ablehnung des 


EU-Kommission: Binding Commission Decision 

Bindung Council Decision 

Mitgliedstaaten: Nationale Umsetzung 


Das neue Art. 107i-Verfahren - Maßnahmen 

Maßnahmenvorschläge (Art. 107j Abs. 3) 

• keine weitere Bewertung / Maßnahmen notwendig 

• MAH sollte Daten weitergehend bewerten 

• MAH sollte eine PAS-Studie durchführen und die 

Ergebnisse hinsichtlich Maßnahmen bewerten 

• MS oder MAH sollten Maßnahmen zur Risikominimierung 

treffen 

• Zulassung sollte ausgesetzt, widerrufen oder 

nicht verlängert werden 

• Zulassung sollte geändert werden (Vorschlag für 

geänderte SPC, Packungsbeilage, Etikettierung). 


Art. 107i-Verfahren - Sofortmaßnahmen 

Maßnahmen bei dringendem Handlungsbedarf 

(Art. 107i Abs. 2 und 3) 

• MS kann zum Schutz der öffentlichen Gesundheit, 

wenn Sofortmaßnahmen erforderlich sind, 

• vorläufig (bis zur Entscheidung) 

• Inverkehrbringen aussetzen (Zulassung bleibt 

unberührt) 

• MS muss Kommission, EMA und andere MS 

spätestens am nächsten Arbeitstag informieren 

• Kommission kann MS (jederzeit) auffordern, 

sofort vorläufige Maßnahmen zu treffen 


Referral-Verfahren - Umsetzung 

1. Umsetzung von CMD-„Standpunkten“ 

• Keine bindende Rechtsgrundlage, Umsetzung 

durch Behörden der Mitgliedstaaten 

• „Empfehlung“: „freiwillige“ Übernahme der 

Vorschläge durch MAH, Anzeige per Variation 

auch Anpassung der Kennzeichnung 

2. Umsetzung von Entscheidungen der EU- 

Kommission bzw. des Rates 

• bindende Rechtsgrundlage, Umsetzung 

durch Bescheide der Behörden der MS 


Referral-Verfahren - Umsetzung 

Umsetzung von Entscheidungen 

• Entscheidungen enthalten Wortlaut der SPC 

(in allen Amtssprachen der EU) 

auch Wortlaut der Gebrauchsinformation 

• Umsetzungsfrist nur 30 Tage 

• aus Zulassungsverfahren abgeleitet 

• dito bei Widerruf der Zulassung 

• bei Änderung der Zulassung Umsetzung 

nicht ohne Gefährdung der Versorgung 


Referrals 

Praktische 

Beispiele 

246 


Ablauf von Referral- 

Verfahren 

am Beispiel der Verfahren zu 

Paroxetin und SSRIs /SNRIs 

247 Forum-Seminar Referrals, 23. 3. November 2010 2009 in in Bonn

Eröffnung des Referral- 

Verfahrens zu 

Paroxetin 

26.06.2003 

248 Forum-Seminar Referrals, 23. November 2010 in Bonn


Eröffnung des Verfahrens 


List of Outstanding 

Issues 




Entwurf der Kommissionsentscheidung 


Standing Committee-Verfahren 

Plenary Meeting des SC 


Opinion des CHMP 


BfArM-Bescheid 

zur Umsetzung 






Beispiele 

für Änderungen 

von Fach- und 

Gebrauchsinformationen 




Neuere Entwicklungen in 

Referral-Verfahren 

- Risikokommunikation -

Details: 

GVP Modul XV

GVP-Modul XV 




- Risikokommunikation am 

Beispiel Piroxicam -



Risikokommunikation – 

Norfloxacin



Risikokommunikation – 

Tolperison

275 





- Valproat und RMP -

Beispiel: Referral-Verfahren Valproat 

278 Einführung Forum-Seminar das Referrals, Arzneimittelrecht 3. November - Pharmakovigilanz 2009 in Bonn (2013)









- Gadolinium und RMP -

Beispiel: Referral-Verfahren Gadolinium 


Annex 4: Condition of the MA

Beispiel: Referral-Verfahren Gadolinium 




- Modafinil und RMP -

Beispiel: Referral-Verfahren Modafinil 












- Erste PRAC-Referrals-

Erstes PRAC-Referral: Codein 


Zweites PRAC-Referral: Diclofenac 


Allgemeine 

Informationen über 

Referrals

Referrals allgemein 

• Informationen zu Referrals (EMA Q&A- 

Papier) 

• CHMP Press Release und im CHMP Monthly 

Report (EMA Webseite): 

• Mitteilung über Start/ Annahme des Referrals 

• Ergebnis eines Referrals 

jeweils unter Angabe der Gründe und der betroffenen 

Substanz 

• ggf. Public Statements und weitere Presseerklärungen 

des CHMP (EMA Webseite) 

• nach Kommissionsentscheidung Veröffentlichung 

der Opinion (inkl. Annexe) sowie ggf. 

weiterer Dokumente auf der Referral-Webseite 

296 


EMA 

Referral- 

Seite

298 


299 


300 


Übersicht über alle Art. 29-Verfahren 

301 


Referrals nach Art. 30 : Probleme 

Problem 3: Information 

• früher völlig intransparent (nicht involvierte MAH) 

• nun Information auf EMEA-Homepage 

Vorbereitung auf Umsetzung jetzt möglich 

302 


Liste der Artikel 

30-Verfahren 

303 


Fazit

Fazit 

• Umsetzung des EU-Pharmapaketes wird 

vieles verändern! 

• Bisherige Herausforderungen bleiben 

(überwiegend) erhalten 

• Neue kommen hinzu! 

• Ansatzpunkt für Bewältigung: Kooperationen 

• Hierfür erforderlich: 

• Bereitschaft zur firmenübergreifenden 

Zusammenarbeit 

• Plattformen für die Koordination (Dienstleister) 

• Erweiterung von Organisationsstrukturen 


Vielen Dank für Ihre 

Aufmerksamkeit 

Fragen ? 

kroth@bah-bonn.de 

306

Pharmakovigilanz - Uni-marburg.de

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