Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag

Weitere Magazine

Empfehlungen

Info

Zertifizierte Fortbildung Abbildung 5: NMDA- (Glutamat-) Rezeptor-Antagonisten. gem Alkoholkonsum und Hypersexualität. Ropinirol und Pramipexol sollen den Verlauf der Neurodegeneration im Vergleich zu L-DOPA verlangsamen. Der jüngste Dopamin-Agonist ist das Rotigotin (Neupro ® , Abb. 4a), welches als Pflaster (transdermales therapeutisches System) appliziert wird. Der lipophile Wirkstoff wird kontinuierlich freigeben und penetriert gut durch die Haut. Dadurch werden über 24 h sehr konstante Wirkstoffspiegel erreicht, was sich u.a. positiv auf Schlafstörungen auswirkt. Langzeiterfahrungen liegen mit diesen neuen Dopamin-Agonisten allerdings noch nicht vor. 3.5. Anticholinergika / Muskarinrezeptor-Antagonisten Anticholinergika sind die älteste Gruppe von Parkinson-Therapeutika. Ursprünglich wurden Belladonna-Extrakte oder die isolierten Tropa-Alkaloide verwendet. Inzwischen sind überwiegend partialsynthetische Derivate (z. B. Benzatropin, Congenitol ® ) und synthetische Analoge mit vereinfachter Struktur im Handel (z.B. Biperiden, Akineton ® , Desiperiden ® , Norakin ® ). Die Verbindungen müssen ZNSgängig sein, da sie über eine Blockade zentraler muskarinischer Acetylcholin-Rezeptoren wirken. Deshalb werden lipophile Derivate mit tertiärer Amin-Struktur eingesetzt. Quartäre Ammonium-Derivate sind zu polar, um die Blut-Hirn-Schranke passieren zu können. Muskarinrezeptor-Antagonisten wirken hauptsächlich auf die Symptome Rigor und Tremor; die Akinesie wird kaum beeinflusst. Aufgrund des sehr ungünstigen Nebenwirkungsprofils ist diese Verbindungsklasse in der Parkinsontherapie inzwischen als weitgehend obsolet zu betrachten. Sie sollte allenfalls noch bei sehr jungen Patienten mit ausgeprägtem Ruhetremor und anderen Acetylcholin- Symptomen, wie Hypersalivation und Hyperhidrosis, eingesetzt werden. Als Nebenwirkungen sind Verwirrtheit und Halluzinationen (vgl. Tollkirsche) sowie periphere anticholinerge Effekte (Mundtrockenheit, Miktionsstörungen u. v. a.) zu nennen. Am gravierendsten ist allerdings die Beobachtung, dass durch Anticholinergika Demenzen verstärkt werden können. Hier ist insbesondere bei älteren Patienten (also der Mehrzahl der Betroffenen!) Vorsicht geboten. Nicht ohne Grund werden Acetylcholinesterase-Inhibitoren, die genau den entgegengesetzten Effekt haben, nämlich die Acetylcholin-Konzentration im ZNS zu erhöhen, als Alzheimer-Therapeutika eingesetzt. Ein großer Vorteil der Anticholinergika ist allerdings ihr geringer Preis, weshalb diese Verbindungsklasse immer noch ein wichtige Rolle in der Parkinson-Therapie – insbesondere in ärmeren Ländern – spielt. Da man glaubt, dass der Muskarinrezeptor-Subtyp M4 eine entscheidende Rolle bei M. Parkinson spielt, wird zur Zeit untersucht, ob selektive M4-Antagonisten ein besseres Wirkprofil zeigen. 3.6. NMDA-Antagonisten 3.6.1. Aminoadamantan-Derivate Amantadin (Adekin ® , PK-Merz ® , u. a.) wurde ursprünglich als Virustatikum entwickelt. Durch Zufall wurden seine günstigen Einflüsse auf Parkinson-Symptome beobachtet. Um die ZNS-Gängigkeit zu erhöhen, wurde das lipophilere Dimethyl-Amantadin Memantin (Akatinol ® ) dargestellt (Abb. 5). Inzwischen ist der Wirkungsmechanismus der Aminoadamantan-Derivate aufgeklärt worden: Sie sind nicht-kompetitive Antagonisten an einer Untergruppe von ionotropen Glutamat-Rezeptoren, den sogenannten NMDA-Rezeptoren. Diese Subklasse wird selektiv durch N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) aktiviert. Die Verbindungen finden u. a. Anwendung bei akinetischen Krisen und sollen darüber hinaus neuroprotektiv wirksam sein. 3.6.2. Budipin Ein weiteres Parkinson-Therapeutikum, das NMDA-Rezeptor-antagonistisch wirkt, ist das Budipin (Parkinsan ® ) (Abb. 5). Neben der Blockade der Glutamat-Rezeptoren zeigt es noch weitere Wirkungen, wie anticholinerge Aktivität und bewirkt u. a. auch eine Erhöhung der Konzentration des Dopamins sowie einiger anderer Neurotransmitter. Der Wirkungsmechanismus dieser Effekte ist nicht genau bekannt. Die Verbindung zeigt ein komplexes pharmakologisches Profil. Wegen des – allerdings seltenen – Auftretens lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (Kammertachykardien vom Typ Torsade de pointe) gelten strenge Auflagen für die Anwendung von Budipin. 3.7. Antioxidantien Antioxidantien sollen als Neuroprotektiva das Fortschreiten des Zelluntergangs bei M. Parkinson verhindern. Als Antioxidans werden u. a. Melatonin und Ubichinon (Coenzym Q10) diskutiert und zur Zeit klinisch geprüft. 3.8. Adenosin-A2A-Rezeptor-Antagonisten – vielversprechende neue Parkinson-Therapeutika? Epidemiologische Untersuchungen zeigen: hoher Kaffeekonsum schützt vor Parkinson. Die Naturstoffe Coffein (eine zentral-stimulierende Substanz) und Theophyllin (als Antiasthmatikum verwendet) vermitteln ihre zahlreichen pharmakologischen Wirkungen über eine Blockade von Adenosinrezeptoren. Bei den beiden Verbindungen handelt es sich um unselektive Adenosinrezeptor-Antagonisten. Theophyllin wurde bereits klinisch an Parkinson-Patienten und Patienten mit essentiellem Tremor untersucht und erwies sich als wirksam, besitzt jedoch eine geringe therapeutische Breite. In verschiedenen Studien, in denen bei Versuchstieren künstlich Parkinsonsymptome erzeugt wurden, konnten selektive A2A-Adenosinrezeptor-Antagonisten die durch einen Dopaminmangel ausgelösten Symptome abschwächen oder sogar aufheben. Zusätzlich zeigten A2A-Antagonisten neuroprotektive Effekte. Die Verbindungen wirkten synergistisch mit Dopamin-Rezeptor-Agonisten. Zur Zeit befinden sich mehrere potente, selektive A2A-Adenosinrezeptor-Antagonisten in der klinischen Entwicklung als neue Parkinson-Therapeutika. 3.9. Neurochirurgische Methoden Bei vielen Patienten wird früher oder später der Punkt erreicht, an dem die zur Verfügung stehende Pharmakotherapie nicht mehr greift. Für diese Pharmakotherapie-refraktären Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung kann die Methode der Tiefenhirnstimulation hilfreich sein. Hierbei werden Elektroden als „Hirnschrittmacher“ in die entsprechenden subcorticalen Regionen implantiert, über die dann eine elektrische Neurostimulation erfolgen kann. Ein Problem sind die hohen Kosten, die mit einer solchen Operation verbunden sind. 3.10. Stammzellen Zur Zeit werden große Hoffnungen in embryonale oder adulte Stammzellen gesetzt, die sich zu dopaminergem neuronalem Gewebe differenzieren lassen könnten. Auch wenn erste Versuche erfolgversprechend verlaufen sind, wird es noch viele Jahre dauern, bis diese neuen Therapien zur Anwendungsreife entwickelt werden können. 11
PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT 3.11. Zusatz-Therapien Adjuvante Therapien, wie gezielte Physiotherapie und Sprachtherapien, können die medikamentöse bzw. die chirurgische Therapie unterstützen und zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome führen. Kürzlich konnte in einer Studie gezeigt werden, dass intensiver Sport einen gewissen Schutz davor bietet, an Parkinson zu erkranken. 4. Fazit Parkinson-Patienten benötigen eine Dauertherapie. Diese ist bisher nur symptomatisch möglich. In der Regel handelt es sich um Mehrfachtherapien. Aus diesen Gründen ist die pharmazeutische Betreuung von Parkinson-Patienten besonders wichtig. Insbesondere muss auf Arzneimittel-Neben- und -Wechselwirkungen geachtet werden. Neue Arzneimittel erweitern das therapeutische Arsenal: Selektive Dopamin-Agonisten, COMT- und MAO-B-Inhibitoren sowie neue Darreichungsformen, wie transdermale therapeutische Systeme (Rotigotin, Neupro ® ) und ein Pen für die subcutane Injektion von Apomorphin (APO-go ® ). Neue Imaging- und Ultraschall-Verfahren ermöglichen eine Frühdiagnostik und damit auch die frühzeitige Erprobung neuroprotektiver Therapien. Stammzell-Therapien zeichnen sich als noch blasser, aber möglicher Silberstreif am Horizont ab. 12 Abbildung 4b: Dopaminrezeptor-Agonisten; Dopamin-Partialstrukturen sind rot markiert. 5. Weiterführende Literatur [1] Müller, C.E., Hubert, M.A., Mayer, R. Parkinson-Therapeutika Teil I: Etablierte, neue und zukünftige Arzneistoffe - Struktur und Wirkungsmechanismen. Deutsche Apotheker Zeitung 2002, 142, 4569-4580. [2] Müller, C.E., Hubert, M.A., Mayer, R. Parkinson-Therapeutika Teil II: Wirkstoff-Dossiers, Therapiekonzepte und pharmazeutische Betreuung. Deutsche Apotheker Zeitung 2002, 142, 4708-4717. [3] Parkinson-Therapeutika in: Pharmazie in unserer Zeit, Heft 3, 2006. [4] Schapira, A.H. V. et al. Novel pharmacological targets for the treatment of Parkinson’s disease. Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 845-854. [5] Müller, C. E. A2A Adenosine Receptor Antagonists - Future Drugs for Parkinson’s Disease? Drugs Fut. 2000, 25, 1043-1052. Die Autorin Frau Prof. Dr. Christa Elisabeth Müller, geboren 1960 in Rottweil am Neckar, Approbation als Apotheker 1995, Promotion 1988 in Tübingen mit einer chemisch-präparativen Arbeit bei H.J. Roth, Habilitation 1994 in Tübingen für das Fach Pharmazeutische Chemie über „Adenosinrezeptor-Antagonisten: Synthese, In-vitro-Testung, Struktur- Wirkungsbeziehungen“. 1989/90 und 1992 Forschungsaufenthalte an den National Institutes of Health in Bethesda, MD, USA mit einem DFG-Stipendium. 1994-98 Professorin (C3) für Pharmazeutische Chemie an der Universität Würzburg, seit 1998 Professorin (C4) an der Universität Bonn. 2001-04 Prorektorin für Planung und Finanzen der Universität Bonn. Seit 2005 Mitglied des wissenschaftlichen Beirats Neuroforschung des Forschungszentrums Jülich. Seit 2007 stellvertretende Sprecherin und Gründungsmitglied des Pharma-Zentrums Bonn. 2008 Berufung in den Auswahlausschuss der AvH-Stiftung. Wissenschaftliche Schwerpunkte: Medizinische Chemie und molekulare Pharmakologie von Purinrezeptoren; Ectonucleotidase-Inhibitoren; neue G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; über 150 wiss. Original- und Übersichtsarbeiten und mehrere Patente. Kontakt und weitere Infos: E-mail: christa.mueller@uni-bonn.de Tel.: 0228-73-2301, Fax: 0228-73-2567 http://mueller-group.pharma.uni-bonn.de http://www.pharmazentrum.uni-bonn.de/
Seite 1 und 2: PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT Christ
Seite 3: PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT hingeg

Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag

Erfolgreiche ePaper selbst erstellen

Template löschen?

Als Template speichern?