Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag

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Abbildung 5: NMDA- (Glutamat-) Rezeptor-Antagonisten.
gem Alkoholkonsum und Hypersexualität. Ropinirol und Pramipexol
sollen den Verlauf der Neurodegeneration im Vergleich zu L-DOPA
verlangsamen.
Der jüngste Dopamin-Agonist ist das Rotigotin (Neupro ® , Abb. 4a),
welches als Pflaster (transdermales therapeutisches System) appliziert
wird. Der lipophile Wirkstoff wird kontinuierlich freigeben und
penetriert gut durch die Haut. Dadurch werden über 24 h sehr konstante
Wirkstoffspiegel erreicht, was sich u.a. positiv auf Schlafstörungen
auswirkt.
Langzeiterfahrungen liegen mit diesen neuen Dopamin-Agonisten
allerdings noch nicht vor.
3.5. Anticholinergika / Muskarinrezeptor-Antagonisten
Anticholinergika sind die älteste Gruppe von Parkinson-Therapeutika.
Ursprünglich wurden Belladonna-Extrakte oder die isolierten
Tropa-Alkaloide verwendet. Inzwischen sind überwiegend partialsynthetische
Derivate (z. B. Benzatropin, Congenitol ® ) und synthetische
Analoge mit vereinfachter Struktur im Handel (z.B. Biperiden,
Akineton ® , Desiperiden ® , Norakin ® ). Die Verbindungen müssen ZNSgängig
sein, da sie über eine Blockade zentraler muskarinischer Acetylcholin-Rezeptoren
wirken. Deshalb werden lipophile Derivate mit
tertiärer Amin-Struktur eingesetzt. Quartäre Ammonium-Derivate
sind zu polar, um die Blut-Hirn-Schranke passieren zu können.
Muskarinrezeptor-Antagonisten wirken hauptsächlich auf die Symptome
Rigor und Tremor; die Akinesie wird kaum beeinflusst. Aufgrund
des sehr ungünstigen Nebenwirkungsprofils ist diese Verbindungsklasse
in der Parkinsontherapie inzwischen als weitgehend
obsolet zu betrachten. Sie sollte allenfalls noch bei sehr jungen
Patienten mit ausgeprägtem Ruhetremor und anderen Acetylcholin-
Symptomen, wie Hypersalivation und Hyperhidrosis, eingesetzt werden.
Als Nebenwirkungen sind Verwirrtheit und Halluzinationen (vgl.
Tollkirsche) sowie periphere anticholinerge Effekte (Mundtrockenheit,
Miktionsstörungen u. v. a.) zu nennen. Am gravierendsten ist
allerdings die Beobachtung, dass durch Anticholinergika Demenzen
verstärkt werden können. Hier ist insbesondere bei älteren Patienten
(also der Mehrzahl der Betroffenen!) Vorsicht geboten. Nicht
ohne Grund werden Acetylcholinesterase-Inhibitoren, die genau den
entgegengesetzten Effekt haben, nämlich die Acetylcholin-Konzentration
im ZNS zu erhöhen, als Alzheimer-Therapeutika eingesetzt.
Ein großer Vorteil der Anticholinergika ist allerdings ihr geringer
Preis, weshalb diese Verbindungsklasse immer noch ein wichtige
Rolle in der Parkinson-Therapie – insbesondere in ärmeren Ländern
– spielt. Da man glaubt, dass der Muskarinrezeptor-Subtyp M4 eine
entscheidende Rolle bei M. Parkinson spielt, wird zur Zeit untersucht,
ob selektive M4-Antagonisten ein besseres Wirkprofil zeigen.
3.6. NMDA-Antagonisten
3.6.1. Aminoadamantan-Derivate
Amantadin (Adekin ® , PK-Merz ® , u. a.) wurde ursprünglich als Virustatikum
entwickelt. Durch Zufall wurden seine günstigen Einflüsse
auf Parkinson-Symptome beobachtet. Um die ZNS-Gängigkeit zu
erhöhen, wurde das lipophilere Dimethyl-Amantadin Memantin (Akatinol
® ) dargestellt (Abb. 5). Inzwischen ist der Wirkungsmechanismus
der Aminoadamantan-Derivate
aufgeklärt worden: Sie sind nicht-kompetitive
Antagonisten an einer Untergruppe von ionotropen
Glutamat-Rezeptoren, den sogenannten
NMDA-Rezeptoren. Diese Subklasse wird selektiv
durch N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) aktiviert. Die
Verbindungen finden u. a. Anwendung bei akinetischen
Krisen und sollen darüber hinaus neuroprotektiv
wirksam sein.
3.6.2. Budipin
Ein weiteres Parkinson-Therapeutikum, das
NMDA-Rezeptor-antagonistisch wirkt, ist das Budipin (Parkinsan ® )
(Abb. 5). Neben der Blockade der Glutamat-Rezeptoren zeigt es noch
weitere Wirkungen, wie anticholinerge Aktivität und bewirkt u. a.
auch eine Erhöhung der Konzentration des Dopamins sowie einiger
anderer Neurotransmitter. Der Wirkungsmechanismus dieser Effekte
ist nicht genau bekannt. Die Verbindung zeigt ein komplexes pharmakologisches
Profil. Wegen des – allerdings seltenen – Auftretens
lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (Kammertachykardien vom Typ
Torsade de pointe) gelten strenge Auflagen für die Anwendung von
Budipin.
3.7. Antioxidantien
Antioxidantien sollen als Neuroprotektiva das Fortschreiten des Zelluntergangs
bei M. Parkinson verhindern. Als Antioxidans werden u.
a. Melatonin und Ubichinon (Coenzym Q10) diskutiert und zur Zeit
klinisch geprüft.
3.8. Adenosin-A2A-Rezeptor-Antagonisten –
vielversprechende neue Parkinson-Therapeutika?
Epidemiologische Untersuchungen zeigen: hoher Kaffeekonsum
schützt vor Parkinson. Die Naturstoffe Coffein (eine zentral-stimulierende
Substanz) und Theophyllin (als Antiasthmatikum verwendet)
vermitteln ihre zahlreichen pharmakologischen Wirkungen über
eine Blockade von Adenosinrezeptoren. Bei den beiden Verbindungen
handelt es sich um unselektive Adenosinrezeptor-Antagonisten.
Theophyllin wurde bereits klinisch an Parkinson-Patienten und
Patienten mit essentiellem Tremor untersucht und erwies sich als
wirksam, besitzt jedoch eine geringe therapeutische Breite. In verschiedenen
Studien, in denen bei Versuchstieren künstlich Parkinsonsymptome
erzeugt wurden, konnten selektive A2A-Adenosinrezeptor-Antagonisten
die durch einen Dopaminmangel ausgelösten
Symptome abschwächen oder sogar aufheben. Zusätzlich zeigten
A2A-Antagonisten neuroprotektive Effekte. Die Verbindungen wirkten
synergistisch mit Dopamin-Rezeptor-Agonisten. Zur Zeit befinden
sich mehrere potente, selektive A2A-Adenosinrezeptor-Antagonisten
in der klinischen Entwicklung als neue Parkinson-Therapeutika.
3.9. Neurochirurgische Methoden
Bei vielen Patienten wird früher oder später der Punkt erreicht, an
dem die zur Verfügung stehende Pharmakotherapie nicht mehr
greift. Für diese Pharmakotherapie-refraktären Patienten im fortgeschrittenen
Stadium der Erkrankung kann die Methode der Tiefenhirnstimulation
hilfreich sein. Hierbei werden Elektroden als „Hirnschrittmacher“
in die entsprechenden subcorticalen Regionen
implantiert, über die dann eine elektrische Neurostimulation erfolgen
kann. Ein Problem sind die hohen Kosten, die mit einer solchen
Operation verbunden sind.
3.10. Stammzellen
Zur Zeit werden große Hoffnungen in embryonale oder adulte
Stammzellen gesetzt, die sich zu dopaminergem neuronalem Gewebe
differenzieren lassen könnten. Auch wenn erste Versuche erfolgversprechend
verlaufen sind, wird es noch viele Jahre dauern, bis
diese neuen Therapien zur Anwendungsreife entwickelt werden können.
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