Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag

Weitere Magazine

Empfehlungen

Info

Zertifizierte Fortbildung Abbildung 1: Metabolischer Abbau von L-DOPA und Dopamin.. oder hohe Eisen- und Mangan-Werte) werden als Risikofaktoren diskutiert. In einigen Fällen werden Atherosklerose und Schlaganfälle als Ursache für die neurodegenerativen Prozesse angenommen. Etwa 5 % der Parkinson-Erkrankungen sind medikamentös bedingt. Hier spielen in erster Linie die Neuroleptika eine Rolle, welche über eine Blockade von Dopamin-Rezeptoren wirken (Dopaminrezeptor- Antagonisten). In diesen Fällen sind die Parkinson-Symptome nach Absetzen der Antipsychotika reversibel, da die dopaminergen Neuronen nicht zerstört sind, sondern lediglich das freigesetzte Dopamin durch die Dopamin-Antagonisten von den Rezeptoren verdrängt wird. Nur selten wird Morbus Parkinson durch Infektionen, Tumore, akute Vergiftungen oder Gehirnverletzungen ausgelöst. 3. Pharmakotherapie von Morbus Parkinson Eine Therapie ist bisher ausschließlich symptomatisch möglich. Die wichtigsten Klassen von Parkinson-Therapeutika wirken – direkt oder indirekt – dopaminerg, d. h. sie versuchen, den Dopamin-Mangel auszugleichen. 3.1. L-DOPA und DOPA-Decarboxylase-Inhibitoren Der Neurotransmitter Dopamin (Abb. 1) eignet sich selbst nicht zur Therapie, da er – wie alle Neurotransmitter – sehr schnell zu unwirksamen Verbindungen metabolisiert wird. Darüber hinaus ist Dopamin zu polar, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Ein Durchbruch in der Therapie von M. Parkinson brachte in den 60er Jahren die Einführung von L-DOPA (Levodopa, Dopaflex ® ) als ZNS-gängige Dopamin-Vorstufe (Abb. 1). Damals wurde es als „Wundermedikament“ betrachtet. Heute ist die Verbindung immer noch das wichtigste Parkinson-Therapeutikum. L-DOPA ist zwar ebenfalls sehr polar, wird aber als L-α-Aminosäure durch einen aktiven Carrier- Mechanismus aufgenommen. Im Körper wird es durch ein Enzym (DOPA-Decarboxylase) zum Dopamin decarboxyliert. Diese Decarboxylierung kann sowohl in der Peripherie (ca. 90 %) als auch im Gehirn stattfinden; nur etwa 10 % L-DOPA gelangen unverändert ins Gehirn. Um die geringe Bioverfügbarkeit von L-DOPA zu erhöhen, gibt man gleichzeitig einen peripheren Decarboxylase-Inhibitor, wie Carbidopa (Levodopa + Carbidopa: Isicom ® , NACOM ® , Striaton ® ) oder Benserazid (Levodopa + Benserazid: Madopar ® . Diese Verbindungen sind aufgrund ihrer polaren Struktur nicht ZNS-gängig. Sie hemmen daher nur die DOPA-Decarboxylase in der Peripherie. Die L-DOPA-Therapie ist mit gravierenden Problemen behaftet, wie Wirkungsabnahme bzw. -verlust im Verlauf der erforderlichen Dauertherapie. Bereits innerhalb der ersten 3-5 Jahre unter L-DOPA-Therapie können Komplikationen auftreten, wie Fluktuationen (Schwankungen in der Kontrolle der motorischen Symptome, on/off-Fluktuationen) und Dyskinesien (unkoordinierte, spastische oder ungleichmäßige Bewegungen). Die Wirksamkeit nimmt allmählich ab und immer höhere L-DOPA-Dosen werden notwendig, bis schließlich ein völliger Wirkungsverlust eintreten kann. L-DOPA kann nur wirksam sein, solange noch dopaminerge Neuronen vorhanden sind. Ein weiteres Problem sind potentiell neurotoxische Nebenwirkungen, die dem L-DOPA zugeschrieben werden aufgrund der Bildung freier Radikale, die bei der oxidativen Metabolisierung entstehen. Demnach könnte die L-DOPA-Therapie zu einem beschleunigten Zelluntergang beitragen. 3.2. MAO-B-Inhibitoren: Selegilin und Rasagilin Ein Abbauweg des Dopamins sowie anderer Catecholamine im ZNS verläuft über die oxidative Desaminierung durch das Enzym Monoaminooxidase B (MAO-B, Abb. 1). Inhibitoren dieses Enzyms verlangsamen den Dopamin-Abbau im Gehirn. Zur Zeit werden Selegilin (Movergan ® , Deprenyl ® u. a.) und Rasagilin (Azilect ® ) als MAO-B- Inhibitoren eingesetzt (Abb. 2). Es kommt zu einer irreversiblen Enzymhemmung aufgrund der Ausbildung einer kovalenten Bindung der terminalen Alkinylgruppe der Wirkstoffe mit dem Enzym. Die MAO-B-Hemmer werden meist in Kombination mit L-DOPA gegeben. Als Nebenwirkung von Selegilin können Schlafstörungen auftreten, weshalb es nicht abends eingenommen werden soll. Dies kann mit einer partiellen Metabolisierung von Selegilin zu Amphetamin bzw. Metamphetamin erklärt werden (Abb. 2). Aus Rasagilin bilden sich L-DOPA besitzt eine kurze Halbwertszeit von 1,5 – 2 h; durch die Aufnahme und Speicherung des Dopamins hält die Wirkung jedoch sehr viel länger an. Auch dauert es längere Zeit (bis zu mehreren Wochen), bis eine L-DOPA-Therapie die volle Wirkung zeigt. Abbildung 2: Die MAO-B-Inhibitoren Selegilin und Rasagilin und deren Metabolisierung. 9
PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT hingegen keine ZNS-stimulatorischen Metaboliten. Beide Verbindungen zeigen im Tierversuch neuroprotektive Effekte und könnten daher den Verlauf der Erkrankung verlangsamen. 3.3. Catechol-O-Methyltransferase- (COMT-) Inhibitoren Ein weiterer Metabolisierungsweg des Dopamins und anderer Catecholamine, auch des L-DOPAs, stellt die Übertragung einer Methylgruppe auf die phenolische OH-Gruppe in meta-Position dar (Abb. 1). Eine Therapie mit L-DOPA führt zu einer erhöhten Expression des Enzyms Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Dadurch werden L- DOPA und Dopamin schneller abgebaut. Zusätzlich führt eine Hemmung der DOPA-Decarboxylase zu einer Aktivierung des COMT-Wegs. Inhibitoren des Enzyms COMT verhindern die Methylierung von L- DOPA und Dopamin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit von L-DOPA. Es handelt sich um m-Nitro-substituierte Catechol-Derivate (Abb. 3). Aufgrund des elektronenziehenden Effekts der Nitrogruppe ist die Acidität der benachbarten phenolischen OH-Gruppe stark erhöht: Der pKa-Wert liegt bei 4,5; daraus ergibt sich, dass unter physiologischen Bedingungen (pH 7,4) das Phenolat-Anion vorliegt, welches eine besonders hohe Affinität zur COMT aufweist. In der Regel werden COMT-Inhibitoren in Kombination mit L-DOPA und DOPA-Decarboxylase-Hemmern gegeben. Tolcapon (Tasmar ® ) wurde 1997 in Deutschland als erster COMT- Hemmer zugelassen. Das Auftreten schwerwiegender Leberschädigungen, die in mindestens drei Fällen tödlich verliefen und die mit Tolcapon in Verbindung gebracht werden, veranlasste den Hersteller Ende 1998 dazu, Tolcapon in Deutschland und anderen europäischen Ländern vom Markt zu nehmen. In einigen Ländern ist Tolcapon weiterhin – unter strengen Auflagen – im Handel. Tolcapon ist sowohl peripher als auch zentral wirksam. Der jüngere Vertreter der COMT-Inhibitoren, Entacapon (Comtess ® ), besitzt eine kurze Halbwertszeit und ist im Gegensatz zu Tolcapon nur peripher wirksam, da es aufgrund höherer Polarität (siehe Struktur, Abb. 3) nicht in das ZNS penetrieren kann. Therapeutisch verwendet wird das E-konfigurierte Isomer. Da auch unter einer Therapie mit Entacapon, das wie Tolcapon ein Nitrocatechol-Derivat ist, Leberschädigungen nicht ausgeschlossen sind, müssen die Leberfunktionen regelmäßig kontrolliert werden. Eine Orangefärbung des Urins nach Einnahme von Entacapon ist als harmlos einzustufen. Eine feste Dreifachkombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon wird unter dem Handelsnamen Stalevo ® in den Handel gebracht. 3.4. Dopamin-Rezeptor-Agonisten Neben dem physiologischen Dopaminrezeptor-Agonisten, Dopamin, gibt es eine Reihe von nicht-physiologischen Verbindungen, die ebenfalls Dopaminrezeptoren aktivieren können (Abb. 4b). 3.4.1. Apomorphin – ein neuer „alter“ Arzneistoff für M. Parkinson Apomorphin (Abb.4; APO-go ® Amp. Inj. Lösung/ -Pen; Ixense ® , Uprima ® Sublinualtabletten) ist ein unselektiver Dopamin-Agonist und wirkt sowohl an Dopamin D1- als auch an D2- und D3-Rezeptoren. Daher kommt es dem Wirkprofil des Dopamins sehr nahe. Den Pharmazeuten ist die Verbindung von der Apomorphin-Umlagerung her bekannt. Da es eine starke Übelkeit und Erbrechen auslöst, wurden klinische Studien zum Einsatz bei M. Parkinson in den 50er Jahren abgebrochen. Die Hauptindikationen für Apomorphin waren bisher die Verwendung als Emetikum sowie die lokale Behandlung einer erektilen Dysfunktion. Nach neueren umfangreichen klinischen Studien wurde Apomorphin-HCl als Injektionslösung zur subcutanen Applikation für M. Parkinson zugelassen (USA, 2004). Die Wirkung tritt innerhalb von 4–8 min ein und hält 45-60 min lang an. Wiederholte Applikationen sind möglich, und es kann auch eine konstante Infusion mit einer tragbaren Pumpe erfolgen. Apomorphin ist einer der wirksamsten Arzneistoffe gegen M. Parkinson überhaupt, es ist stärker wirksam als L-DOPA und, basierend auf Tierversuchen, wird eine neuroprotektive Wirkung postuliert. Der Arzneistoff wird v.a. zur Rescue-Therapie bei akinetischen Krisen („Freeze-Symptom“) eingesetzt. Gleichzeitig wird die Gabe von Domperidon (Motilium ® , Domidon ® ...) als Antiemetikum empfohlen. Hingegen ist die gleichzeitige Gabe von 5-HT3-Antagonisten (wie Odansetron ® ) oder Metoclopramid kontraindiziert. 3.4.2. Mutterkornalkaloid-Derivate Die größte Gruppe von Dopamin-Agonisten stellen die Mutterkornalkaloide bzw. partialsynthetisch abgewandelte Derivate der Naturstoffe dar (Abb. 4b). Sie unterscheiden sich v.a. in der Halbwertszeit. Lisurid (Dopergin ® ) und Bromocriptin (Pravidel ® , Kirim ® ) sind kurz wirksam, α-Dihydroergocryptin (Almirid ® , Cripar ® ) besitzt eine mittlere Wirkungsdauer, während Cabergolin (CABASERIL ® ) eine besonders lange Halbwertszeit aufweist. Dies kann von Vorteil zum einen bezüglich der Patienten-Compliance sein, da der Arzneistoff nur einmal täglich eingenommen werden muss, und zum anderen, da es zu konstanteren Wirkstoffspiegeln führt. Ein großes Problem der Mutterkornalkaloid-Derivate ist ihre geringe Selektivität für D2/D3-Rezeptoren, die die primären Zielstrukturen der dopaminergen Parkinsontherapie darstellen. Neben den anderen Dopamin- Rezeptor-Subtypen werden u. a. auch (Nor)adrenalin- und Serotonin- Rezeptoren aktiviert oder blockiert. Die Adrenalin- und die Serotonin-Struktur sind als Partialstruktur im Ergolin-Grundgerüst zu erkennen (Abb. 4b). Aufgrund der vielfältigen, nicht-selektiven Wirkungen der Mutterkornalkaloide werden sie auch als „Dirty Drugs“ bezeichnet. 3.4.3. Neue, selektivere Dopamin-Agonisten Inzwischen wurden synthetische Dopamin-Agonisten mit hoher Selektivität für D2/D3-Rezeptoren entwickelt und als neue Parkinson- Therapeutika eingeführt (Abb. 4b): Ropinirol (Requip ® ) und Pramipexol (Sifrol ® ) Durch die erhöhte Selektivität treten im Vergleich zu den Mutterkornalkaloid-Derivaten weniger periphere Nebenwirkungen auf. Wichtige unerwünschte Wirkungen sind – wie bei allen Dopamin-Agonisten – Tagesmüdigkeit und das Auftreten von Schlafattacken, die insbesondere bei der Teilnahme am Straßenverkehr problematisch sein können. Als seltene Nebenwirkungen, vor allem bei Pramipexol, wurde über Fälle von gesteigertem Suchtverhalten berichtet, wie plötzlich auftretende Spielsucht, Esssucht, übermäßi- 10 Abbildung 3: Die Catechol-O-Methyltransferase- (COMT-) Inhibitoren Tolcapon und Entacapon. Abbildung 4a: Dopaminrezeptor-Agonisten; Dopamin-Partialstrukturen sind rot markiert.
Seite 1: PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT Christ
Seite 5 und 6: PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT 3.11.

Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag

Erfolgreiche ePaper selbst erstellen

Template löschen?

Als Template speichern?