Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag
Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag
Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag
Erfolgreiche ePaper selbst erstellen
Machen Sie aus Ihren PDF Publikationen ein blätterbares Flipbook mit unserer einzigartigen Google optimierten e-Paper Software.
Zertifizierte Fortbildung<br />
Abbildung 1: Metabolischer Abbau von L-DOPA und Dopamin..<br />
oder hohe Eisen- und Mangan-Werte) werden als Risikofaktoren<br />
diskutiert. In einigen Fällen werden Atherosklerose und Schlaganfälle<br />
als Ursache für die neurodegenerativen Proz<strong>es</strong>se angenommen.<br />
Etwa 5 % der <strong>Parkinson</strong>-Erkrankungen sind medikamentös bedingt.<br />
Hier spielen in erster Linie die Neuroleptika eine Rolle, welche über<br />
eine Blockade von Dopamin-Rezeptoren wirken (Dopaminrezeptor-<br />
Antagonisten). In di<strong>es</strong>en Fällen sind die <strong>Parkinson</strong>-Symptome nach<br />
Absetzen der Antipsychotika reversibel, da die dopaminergen Neuronen<br />
nicht zerstört sind, sondern lediglich das freig<strong>es</strong>etzte Dopamin<br />
durch die Dopamin-Antagonisten von den Rezeptoren verdrängt<br />
wird. Nur selten wird Morbus <strong>Parkinson</strong> durch Infektionen, Tumore,<br />
akute Vergiftungen oder Gehirnverletzungen ausgelöst.<br />
3. Pharmakotherapie von Morbus <strong>Parkinson</strong><br />
Eine Therapie ist bisher ausschließlich symptomatisch möglich. Die<br />
wichtigsten Klassen von <strong>Parkinson</strong>-<strong>Therapeutika</strong> wirken – direkt<br />
oder indirekt – dopaminerg, d. h. sie versuchen, den Dopamin-Mangel<br />
auszugleichen.<br />
3.1. L-DOPA und DOPA-Decarboxylase-Inhibitoren<br />
Der Neurotransmitter Dopamin (Abb. 1) eignet sich selbst nicht zur<br />
Therapie, da er – wie alle Neurotransmitter – sehr schnell zu unwirksamen<br />
Verbindungen metabolisiert wird. Darüber hinaus ist Dopamin<br />
zu polar, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Ein Durchbruch<br />
in der Therapie von M. <strong>Parkinson</strong> brachte in den 60er Jahren<br />
die Einführung von L-DOPA (Levodopa, Dopaflex ® ) als ZNS-gängige<br />
Dopamin-Vorstufe (Abb. 1). Damals wurde <strong>es</strong> als „Wundermedikament“<br />
betrachtet. Heute ist die Verbindung immer noch das wichtigste<br />
<strong>Parkinson</strong>-Therapeutikum. L-DOPA ist zwar ebenfalls sehr<br />
polar, wird aber als L-α-Aminosäure durch einen aktiven Carrier-<br />
Mechanismus aufgenommen. Im Körper wird <strong>es</strong> durch ein Enzym<br />
(DOPA-Decarboxylase) zum Dopamin decarboxyliert. Di<strong>es</strong>e Decarboxylierung<br />
kann sowohl in der Peripherie (ca. 90 %) als auch im<br />
Gehirn stattfinden; nur etwa 10 % L-DOPA gelangen unverändert ins<br />
Gehirn. Um die geringe Bioverfügbarkeit von L-DOPA zu erhöhen,<br />
<strong>gibt</strong> man gleichzeitig einen peripheren Decarboxylase-Inhibitor, wie<br />
Carbidopa (Levodopa + Carbidopa: Isicom ® , NACOM ® , Striaton ® )<br />
oder Benserazid (Levodopa + Benserazid: Madopar ® . Di<strong>es</strong>e Verbindungen<br />
sind aufgrund ihrer polaren Struktur nicht ZNS-gängig. Sie<br />
hemmen daher nur die DOPA-Decarboxylase in der Peripherie.<br />
Die L-DOPA-Therapie ist mit gravierenden Problemen behaftet, wie<br />
Wirkungsabnahme bzw. -verlust im Verlauf der erforderlichen Dauertherapie.<br />
Bereits innerhalb der ersten 3-5 Jahre unter L-DOPA-Therapie<br />
können Komplikationen auftreten, wie Fluktuationen (Schwankungen<br />
in der Kontrolle der motorischen Symptome, on/off-Fluktuationen)<br />
und Dyskin<strong>es</strong>ien (unkoordinierte, spastische oder ungleichmäßige<br />
Bewegungen). Die Wirksamkeit nimmt allmählich ab und<br />
immer höhere L-DOPA-Dosen werden notwendig, bis schließlich ein<br />
völliger Wirkungsverlust eintreten kann. L-DOPA kann nur wirksam<br />
sein, solange noch dopaminerge Neuronen vorhanden sind. Ein weiter<strong>es</strong><br />
Problem sind potentiell neurotoxische Nebenwirkungen, die<br />
dem L-DOPA zug<strong>es</strong>chrieben werden aufgrund der Bildung freier Radikale,<br />
die bei der oxidativen Metabolisierung entstehen. Demnach<br />
könnte die L-DOPA-Therapie zu einem b<strong>es</strong>chleunigten Zelluntergang<br />
beitragen.<br />
3.2. MAO-B-Inhibitoren: Selegilin und Rasagilin<br />
Ein Abbauweg d<strong>es</strong> Dopamins sowie anderer Catecholamine im ZNS<br />
verläuft über die oxidative D<strong>es</strong>aminierung durch das Enzym Monoaminooxidase<br />
B (MAO-B, Abb. 1). Inhibitoren di<strong>es</strong><strong>es</strong> Enzyms verlangsamen<br />
den Dopamin-Abbau im Gehirn. Zur Zeit werden Selegilin<br />
(Movergan ® , Deprenyl ® u. a.) und Rasagilin (Azilect ® ) als MAO-B-<br />
Inhibitoren eing<strong>es</strong>etzt (Abb. 2). Es kommt zu einer irreversiblen<br />
Enzymhemmung aufgrund der Ausbildung einer kovalenten Bindung<br />
der terminalen Alkinylgruppe der Wirkstoffe mit dem Enzym. Die<br />
MAO-B-Hemmer werden meist in Kombination mit L-DOPA gegeben.<br />
Als Nebenwirkung von Selegilin können Schlafstörungen auftreten,<br />
w<strong>es</strong>halb <strong>es</strong> nicht abends eingenommen werden soll. Di<strong>es</strong> kann mit<br />
einer partiellen Metabolisierung von Selegilin zu Amphetamin bzw.<br />
Metamphetamin erklärt werden (Abb. 2). Aus Rasagilin bilden sich<br />
L-DOPA b<strong>es</strong>itzt eine kurze Halbwertszeit von 1,5 – 2 h; durch die Aufnahme<br />
und Speicherung d<strong>es</strong> Dopamins hält die Wirkung jedoch sehr<br />
viel länger an. Auch dauert <strong>es</strong> längere Zeit (bis zu mehreren<br />
Wochen), bis eine L-DOPA-Therapie die volle Wirkung zeigt.<br />
Abbildung 2: Die MAO-B-Inhibitoren Selegilin und Rasagilin und<br />
deren Metabolisierung.<br />
9