Parkinson-Therapeutika: Was gibt es Neues? - Gebr. Storck Verlag

PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Christa E. Müller
Pharma-Zentrum Bonn, Pharmazeutisches Institut, Pharmazeutische Chemie I,
Universität Bonn, An der Immenburg 4, 53121 Bonn
Parkinson-Therapeutika:
Was gibt es Neues?
8
Morbus Parkinson (Schüttellähmung) ist die
zweithäufigste neurologische Erkrankung
(nach Epilepsie) und die zweithäufigste neurodegenerative
Erkrankung (nach M. Alzheimer).
Aufgrund der steigenden Lebenserwartung wird
die Prävalenz von Parkinson in den nächsten
Jahrzehnten exponentiell ansteigen. Die zur Zeit
verfügbaren Therapeutika wirken überwiegend
symptomatisch. Eine zukünftige Strategie
besteht in der Kombination neuer Verfahren
zur Frühdiagnostik und einer frühzeitigen neuroprotektiven
Therapie.
1. Verlauf der Erkrankung und Diagnose
Morbus Parkinson wurde erstmals im Jahr 1817 von dem englischen
Arzt James Parkinson beschrieben und später nach ihm benannt.
Allein in Deutschland sollen ca. 250.000 Menschen von der Erkrankung
betroffen sein, bei den über 65-Jährigen beträgt die Inzidenz
bereits 1 %. Obwohl eine signifikante Altersabhängigkeit festzustellen
ist, können auch jüngere Menschen unter 40 Jahren erkranken.
Bei dieser Patientengruppe ist die Gefahr einer Fehldiagnose
besonders hoch. In den letzten Jahren soll die Zahl junger Parkinson-Patienten
zugenommen haben. Die Erstdiagnose wird durchschnittlich
im Alter von 55–60 Jahren gestellt. Männer sind etwas
häufiger betroffen als Frauen. Östrogene scheinen einen gewissen
Schutz zu bieten. So wurde bei jüngeren Patientinnen eine Cyclusabhängigkeit
der Symptomatik beobachtet. Die Krankheit verläuft
chronisch progredient und ist bisher nicht heilbar.
Der Beginn der Erkrankung erfolgt langsam und schleichend. Hinweise
auf eine mögliche Parkinson-Erkrankung können u. a. die folgenden
Symptome liefern:
• Mikrographie (kleiner werdende Schrift); Mühe beim Schreiben;
• Zittern;
• rasche Ermüdbarkeit;
• Verlust an Aktivität und Mobilität;
• Nachschleifen eines Beins bei Müdigkeit;
• fehlendes Mitschwingen eines Arms beim Gehen;
• Störung der Geruchswahrnehmung;
• Störung des REM-Schlafs.
Die ersten sichtbaren Symptome treten erst auf, nachdem bereits 60–
80 % der dopaminergen Neuronen der Basalganglien zugrunde gegangen
sind. Die Diagnose Morbus Parkinson kann daher in der Regel
erst lange nach dem eigentlichen Erkrankungsbeginn gestellt werden.
Die wesentlichen Symptome der Parkinsonschen Krankheit lassen
sich in drei Kategorien einteilen: Im Vordergrund stehen meist motorische
Störungen, wie Bradykinesie bis hin zur Akinesie. Es handelt
sich um eine Hemmung der Bewegung (und auch der Gedanken) bis
hin zum völligen Stillstand. Die Initiation der Bewegungen ist
gestört. Daneben kann Tremor (Zittern) sowie Rigor (Steifigkeit der
Muskeln durch einen erhöhten Tonus der Muskulatur) auftreten. Des
Weiteren werden vegetative Symptome beobachtet, die auf Effekte
des Neurotransmitters Acetylcholin zurückzuführen sind, wie erhöhter
Speichelfluss, übermäßiges Schwitzen, Blutdruckabfall, Obstipation,
Miktions- und Schlafstörungen. Eine dritte Kategorie von
Symptomen umfasst psychische Störungen wie Apathie und Depressionen;
in einigen Fällen kann im fortgeschrittenen Stadium eine
Demenz auftreten. Die verschiedenen Symptome sind bei den einzelnen
Patienten unterschiedlich stark ausgeprägt, und oft tritt nur
ein Teil der Symptome auf.
Die Diagnostik stützt sich auf die klinische Symptomatik; insbesondere
werden die motorischen Symptome untersucht. Ein Ansprechen
auf Levodopa oder Apomorphin ist ein starkes Indiz für das Vorliegen
von Parkinson. In der Regel werden die Patienten nach der „Unified
Parkinson’s Disease Rating Scale“ (UPDRS), einem Schema zur
Verlaufsbeurteilung von Morbus Parkinson, bewertet. Es besteht aus
42 Fragen, mit deren Hilfe sich der Status des Patienten hinsichtlich
Denkleistung, Aktivitäten des täglichen Lebens, Motorik und Komplikationen
der Therapie erfassen lässt. Neuerdings spielen Neuroimaging-Verfahren,
wie Positronenemissionstomographie (PET; z.B.
mit 18 F-DOPA), Szintigraphie mit Gammastrahlern (v.a. SPECT, „single
photon emission computer tomography“; z.B. mit einem 123 I-markierten
Liganden, DaTSCAN TM ) und Magnetresonanztomographie
(MRT) eine immer größere Rolle in der Parkinson-Diagnostik. Auch
Ultraschall-Verfahren (transkranielle Sonographie) befinden sich zur
Zeit in der Erprobung.
2. Ursachen der Erkrankung
Die beobachteten Symptome werden ausgelöst durch einen massiven
Untergang dopaminerger Neuronen, die von der Substancia
nigra pars compacta in das Caudate-Putamen (Striatum) projizieren.
Dadurch kommt es zu einer Imbalanz in der Regulation der striatalen
Output-Neuronen (Dopamin-Mangel; überschießende Effekte der
exzitatorischen Neurotransmitter Acetylcholin und Glutamat). Makroskopisch
sind so genannte Lewy bodies in den dopaminergen Neuronen
nachweisbar. Dabei handelt es sich um intrazelluläre Proteinaggregate,
die u.a. aus α-Synuclein bestehen. Neben den Basalganglien
können weitere Gehirnregionen betroffen sein.
Die Ursache für den Untergang der dopaminergen Neuronen liegt
noch weitgehend im Dunkeln. Sie wird daher häufig als „idiophathisch“
oder „endogen“ bezeichnet. Eine genetische Komponente
(z.B. Mutationen in bestimmten Genen, z.B. dem Parkin-Gen) und
Umwelttoxine (z.B. das Herbizid Paraquat, das Pestizid Rotenon

Zertifizierte Fortbildung
Abbildung 1: Metabolischer Abbau von L-DOPA und Dopamin..
oder hohe Eisen- und Mangan-Werte) werden als Risikofaktoren
diskutiert. In einigen Fällen werden Atherosklerose und Schlaganfälle
als Ursache für die neurodegenerativen Prozesse angenommen.
Etwa 5 % der Parkinson-Erkrankungen sind medikamentös bedingt.
Hier spielen in erster Linie die Neuroleptika eine Rolle, welche über
eine Blockade von Dopamin-Rezeptoren wirken (Dopaminrezeptor-
Antagonisten). In diesen Fällen sind die Parkinson-Symptome nach
Absetzen der Antipsychotika reversibel, da die dopaminergen Neuronen
nicht zerstört sind, sondern lediglich das freigesetzte Dopamin
durch die Dopamin-Antagonisten von den Rezeptoren verdrängt
wird. Nur selten wird Morbus Parkinson durch Infektionen, Tumore,
akute Vergiftungen oder Gehirnverletzungen ausgelöst.
3. Pharmakotherapie von Morbus Parkinson
Eine Therapie ist bisher ausschließlich symptomatisch möglich. Die
wichtigsten Klassen von Parkinson-Therapeutika wirken – direkt
oder indirekt – dopaminerg, d. h. sie versuchen, den Dopamin-Mangel
auszugleichen.
3.1. L-DOPA und DOPA-Decarboxylase-Inhibitoren
Der Neurotransmitter Dopamin (Abb. 1) eignet sich selbst nicht zur
Therapie, da er – wie alle Neurotransmitter – sehr schnell zu unwirksamen
Verbindungen metabolisiert wird. Darüber hinaus ist Dopamin
zu polar, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Ein Durchbruch
in der Therapie von M. Parkinson brachte in den 60er Jahren
die Einführung von L-DOPA (Levodopa, Dopaflex ® ) als ZNS-gängige
Dopamin-Vorstufe (Abb. 1). Damals wurde es als „Wundermedikament“
betrachtet. Heute ist die Verbindung immer noch das wichtigste
Parkinson-Therapeutikum. L-DOPA ist zwar ebenfalls sehr
polar, wird aber als L-α-Aminosäure durch einen aktiven Carrier-
Mechanismus aufgenommen. Im Körper wird es durch ein Enzym
(DOPA-Decarboxylase) zum Dopamin decarboxyliert. Diese Decarboxylierung
kann sowohl in der Peripherie (ca. 90 %) als auch im
Gehirn stattfinden; nur etwa 10 % L-DOPA gelangen unverändert ins
Gehirn. Um die geringe Bioverfügbarkeit von L-DOPA zu erhöhen,
gibt man gleichzeitig einen peripheren Decarboxylase-Inhibitor, wie
Carbidopa (Levodopa + Carbidopa: Isicom ® , NACOM ® , Striaton ® )
oder Benserazid (Levodopa + Benserazid: Madopar ® . Diese Verbindungen
sind aufgrund ihrer polaren Struktur nicht ZNS-gängig. Sie
hemmen daher nur die DOPA-Decarboxylase in der Peripherie.
Die L-DOPA-Therapie ist mit gravierenden Problemen behaftet, wie
Wirkungsabnahme bzw. -verlust im Verlauf der erforderlichen Dauertherapie.
Bereits innerhalb der ersten 3-5 Jahre unter L-DOPA-Therapie
können Komplikationen auftreten, wie Fluktuationen (Schwankungen
in der Kontrolle der motorischen Symptome, on/off-Fluktuationen)
und Dyskinesien (unkoordinierte, spastische oder ungleichmäßige
Bewegungen). Die Wirksamkeit nimmt allmählich ab und
immer höhere L-DOPA-Dosen werden notwendig, bis schließlich ein
völliger Wirkungsverlust eintreten kann. L-DOPA kann nur wirksam
sein, solange noch dopaminerge Neuronen vorhanden sind. Ein weiteres
Problem sind potentiell neurotoxische Nebenwirkungen, die
dem L-DOPA zugeschrieben werden aufgrund der Bildung freier Radikale,
die bei der oxidativen Metabolisierung entstehen. Demnach
könnte die L-DOPA-Therapie zu einem beschleunigten Zelluntergang
beitragen.
3.2. MAO-B-Inhibitoren: Selegilin und Rasagilin
Ein Abbauweg des Dopamins sowie anderer Catecholamine im ZNS
verläuft über die oxidative Desaminierung durch das Enzym Monoaminooxidase
B (MAO-B, Abb. 1). Inhibitoren dieses Enzyms verlangsamen
den Dopamin-Abbau im Gehirn. Zur Zeit werden Selegilin
(Movergan ® , Deprenyl ® u. a.) und Rasagilin (Azilect ® ) als MAO-B-
Inhibitoren eingesetzt (Abb. 2). Es kommt zu einer irreversiblen
Enzymhemmung aufgrund der Ausbildung einer kovalenten Bindung
der terminalen Alkinylgruppe der Wirkstoffe mit dem Enzym. Die
MAO-B-Hemmer werden meist in Kombination mit L-DOPA gegeben.
Als Nebenwirkung von Selegilin können Schlafstörungen auftreten,
weshalb es nicht abends eingenommen werden soll. Dies kann mit
einer partiellen Metabolisierung von Selegilin zu Amphetamin bzw.
Metamphetamin erklärt werden (Abb. 2). Aus Rasagilin bilden sich
L-DOPA besitzt eine kurze Halbwertszeit von 1,5 – 2 h; durch die Aufnahme
und Speicherung des Dopamins hält die Wirkung jedoch sehr
viel länger an. Auch dauert es längere Zeit (bis zu mehreren
Wochen), bis eine L-DOPA-Therapie die volle Wirkung zeigt.
Abbildung 2: Die MAO-B-Inhibitoren Selegilin und Rasagilin und
deren Metabolisierung.
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PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
hingegen keine ZNS-stimulatorischen Metaboliten. Beide Verbindungen
zeigen im Tierversuch neuroprotektive Effekte und könnten
daher den Verlauf der Erkrankung verlangsamen.
3.3. Catechol-O-Methyltransferase- (COMT-) Inhibitoren
Ein weiterer Metabolisierungsweg des Dopamins und anderer Catecholamine,
auch des L-DOPAs, stellt die Übertragung einer Methylgruppe
auf die phenolische OH-Gruppe in meta-Position dar (Abb.
1). Eine Therapie mit L-DOPA führt zu einer erhöhten Expression des
Enzyms Catechol-O-Methyltransferase (COMT). Dadurch werden L-
DOPA und Dopamin schneller abgebaut. Zusätzlich führt eine Hemmung
der DOPA-Decarboxylase zu einer Aktivierung des COMT-Wegs.
Inhibitoren des Enzyms COMT verhindern die Methylierung von L-
DOPA und Dopamin und erhöhen dadurch die Bioverfügbarkeit von
L-DOPA. Es handelt sich um m-Nitro-substituierte Catechol-Derivate
(Abb. 3). Aufgrund des elektronenziehenden Effekts der Nitrogruppe
ist die Acidität der benachbarten phenolischen OH-Gruppe stark
erhöht: Der pKa-Wert liegt bei 4,5; daraus ergibt sich, dass unter
physiologischen Bedingungen (pH 7,4) das Phenolat-Anion vorliegt,
welches eine besonders hohe Affinität zur COMT aufweist. In der
Regel werden COMT-Inhibitoren in Kombination mit L-DOPA und
DOPA-Decarboxylase-Hemmern gegeben.
Tolcapon (Tasmar ® ) wurde 1997 in Deutschland als erster COMT-
Hemmer zugelassen. Das Auftreten schwerwiegender Leberschädigungen,
die in mindestens drei Fällen tödlich verliefen und die mit
Tolcapon in Verbindung gebracht werden, veranlasste den Hersteller
Ende 1998 dazu, Tolcapon in Deutschland und anderen europäischen
Ländern vom Markt zu nehmen. In einigen Ländern ist Tolcapon
weiterhin – unter strengen Auflagen – im Handel. Tolcapon ist
sowohl peripher als auch zentral wirksam.
Der jüngere Vertreter der COMT-Inhibitoren, Entacapon (Comtess ® ),
besitzt eine kurze Halbwertszeit und ist im Gegensatz zu Tolcapon
nur peripher wirksam, da es aufgrund höherer Polarität (siehe Struktur,
Abb. 3) nicht in das ZNS penetrieren kann. Therapeutisch verwendet
wird das E-konfigurierte Isomer. Da auch unter einer Therapie
mit Entacapon, das wie Tolcapon ein Nitrocatechol-Derivat ist,
Leberschädigungen nicht ausgeschlossen sind, müssen die Leberfunktionen
regelmäßig kontrolliert werden. Eine Orangefärbung des
Urins nach Einnahme von Entacapon ist als harmlos einzustufen.
Eine feste Dreifachkombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon
wird unter dem Handelsnamen Stalevo ® in den Handel
gebracht.
3.4. Dopamin-Rezeptor-Agonisten
Neben dem physiologischen Dopaminrezeptor-Agonisten, Dopamin,
gibt es eine Reihe von nicht-physiologischen Verbindungen, die
ebenfalls Dopaminrezeptoren aktivieren können (Abb. 4b).
3.4.1. Apomorphin – ein neuer „alter“ Arzneistoff für M. Parkinson
Apomorphin (Abb.4; APO-go ® Amp. Inj. Lösung/ -Pen; Ixense ® , Uprima
® Sublinualtabletten) ist ein unselektiver Dopamin-Agonist und
wirkt sowohl an Dopamin D1- als auch an D2- und D3-Rezeptoren.
Daher kommt es dem Wirkprofil des Dopamins sehr nahe. Den Pharmazeuten
ist die Verbindung von der Apomorphin-Umlagerung her
bekannt. Da es eine starke Übelkeit und Erbrechen auslöst, wurden
klinische Studien zum Einsatz bei M. Parkinson in den 50er Jahren
abgebrochen. Die Hauptindikationen für Apomorphin waren bisher
die Verwendung als Emetikum sowie die lokale Behandlung einer
erektilen Dysfunktion. Nach neueren umfangreichen klinischen Studien
wurde Apomorphin-HCl als Injektionslösung zur subcutanen
Applikation für M. Parkinson zugelassen (USA, 2004). Die Wirkung
tritt innerhalb von 4–8 min ein und hält 45-60 min lang an. Wiederholte
Applikationen sind möglich, und es kann auch eine konstante
Infusion mit einer tragbaren Pumpe erfolgen. Apomorphin ist
einer der wirksamsten Arzneistoffe gegen M. Parkinson überhaupt,
es ist stärker wirksam als L-DOPA und, basierend auf Tierversuchen,
wird eine neuroprotektive Wirkung postuliert. Der Arzneistoff wird
v.a. zur Rescue-Therapie bei akinetischen Krisen („Freeze-Symptom“)
eingesetzt. Gleichzeitig wird die Gabe von Domperidon (Motilium
® , Domidon ® ...) als Antiemetikum empfohlen. Hingegen ist die
gleichzeitige Gabe von 5-HT3-Antagonisten (wie Odansetron ® ) oder
Metoclopramid kontraindiziert.
3.4.2. Mutterkornalkaloid-Derivate
Die größte Gruppe von Dopamin-Agonisten stellen die Mutterkornalkaloide
bzw. partialsynthetisch abgewandelte Derivate der Naturstoffe
dar (Abb. 4b). Sie unterscheiden sich v.a. in der Halbwertszeit.
Lisurid (Dopergin ® ) und Bromocriptin (Pravidel ® , Kirim ® ) sind
kurz wirksam, α-Dihydroergocryptin (Almirid ® , Cripar ® ) besitzt eine
mittlere Wirkungsdauer, während Cabergolin (CABASERIL ® ) eine
besonders lange Halbwertszeit aufweist. Dies kann von Vorteil zum
einen bezüglich der Patienten-Compliance sein, da der Arzneistoff
nur einmal täglich eingenommen werden muss, und zum anderen,
da es zu konstanteren Wirkstoffspiegeln führt. Ein großes Problem
der Mutterkornalkaloid-Derivate ist ihre geringe Selektivität für
D2/D3-Rezeptoren, die die primären Zielstrukturen der dopaminergen
Parkinsontherapie darstellen. Neben den anderen Dopamin-
Rezeptor-Subtypen werden u. a. auch (Nor)adrenalin- und Serotonin-
Rezeptoren aktiviert oder blockiert. Die Adrenalin- und die Serotonin-Struktur
sind als Partialstruktur im Ergolin-Grundgerüst zu
erkennen (Abb. 4b). Aufgrund der vielfältigen, nicht-selektiven Wirkungen
der Mutterkornalkaloide werden sie auch als „Dirty Drugs“
bezeichnet.
3.4.3. Neue, selektivere Dopamin-Agonisten
Inzwischen wurden synthetische Dopamin-Agonisten mit hoher
Selektivität für D2/D3-Rezeptoren entwickelt und als neue Parkinson-
Therapeutika eingeführt (Abb. 4b): Ropinirol (Requip ® ) und Pramipexol
(Sifrol ® ) Durch die erhöhte Selektivität treten im Vergleich zu
den Mutterkornalkaloid-Derivaten weniger periphere Nebenwirkungen
auf. Wichtige unerwünschte Wirkungen sind – wie bei allen
Dopamin-Agonisten – Tagesmüdigkeit und das Auftreten von Schlafattacken,
die insbesondere bei der Teilnahme am Straßenverkehr
problematisch sein können. Als seltene Nebenwirkungen, vor allem
bei Pramipexol, wurde über Fälle von gesteigertem Suchtverhalten
berichtet, wie plötzlich auftretende Spielsucht, Esssucht, übermäßi-
10
Abbildung 3: Die Catechol-O-Methyltransferase- (COMT-) Inhibitoren
Tolcapon und Entacapon.
Abbildung 4a: Dopaminrezeptor-Agonisten; Dopamin-Partialstrukturen
sind rot markiert.

Zertifizierte Fortbildung
Abbildung 5: NMDA- (Glutamat-) Rezeptor-Antagonisten.
gem Alkoholkonsum und Hypersexualität. Ropinirol und Pramipexol
sollen den Verlauf der Neurodegeneration im Vergleich zu L-DOPA
verlangsamen.
Der jüngste Dopamin-Agonist ist das Rotigotin (Neupro ® , Abb. 4a),
welches als Pflaster (transdermales therapeutisches System) appliziert
wird. Der lipophile Wirkstoff wird kontinuierlich freigeben und
penetriert gut durch die Haut. Dadurch werden über 24 h sehr konstante
Wirkstoffspiegel erreicht, was sich u.a. positiv auf Schlafstörungen
auswirkt.
Langzeiterfahrungen liegen mit diesen neuen Dopamin-Agonisten
allerdings noch nicht vor.
3.5. Anticholinergika / Muskarinrezeptor-Antagonisten
Anticholinergika sind die älteste Gruppe von Parkinson-Therapeutika.
Ursprünglich wurden Belladonna-Extrakte oder die isolierten
Tropa-Alkaloide verwendet. Inzwischen sind überwiegend partialsynthetische
Derivate (z. B. Benzatropin, Congenitol ® ) und synthetische
Analoge mit vereinfachter Struktur im Handel (z.B. Biperiden,
Akineton ® , Desiperiden ® , Norakin ® ). Die Verbindungen müssen ZNSgängig
sein, da sie über eine Blockade zentraler muskarinischer Acetylcholin-Rezeptoren
wirken. Deshalb werden lipophile Derivate mit
tertiärer Amin-Struktur eingesetzt. Quartäre Ammonium-Derivate
sind zu polar, um die Blut-Hirn-Schranke passieren zu können.
Muskarinrezeptor-Antagonisten wirken hauptsächlich auf die Symptome
Rigor und Tremor; die Akinesie wird kaum beeinflusst. Aufgrund
des sehr ungünstigen Nebenwirkungsprofils ist diese Verbindungsklasse
in der Parkinsontherapie inzwischen als weitgehend
obsolet zu betrachten. Sie sollte allenfalls noch bei sehr jungen
Patienten mit ausgeprägtem Ruhetremor und anderen Acetylcholin-
Symptomen, wie Hypersalivation und Hyperhidrosis, eingesetzt werden.
Als Nebenwirkungen sind Verwirrtheit und Halluzinationen (vgl.
Tollkirsche) sowie periphere anticholinerge Effekte (Mundtrockenheit,
Miktionsstörungen u. v. a.) zu nennen. Am gravierendsten ist
allerdings die Beobachtung, dass durch Anticholinergika Demenzen
verstärkt werden können. Hier ist insbesondere bei älteren Patienten
(also der Mehrzahl der Betroffenen!) Vorsicht geboten. Nicht
ohne Grund werden Acetylcholinesterase-Inhibitoren, die genau den
entgegengesetzten Effekt haben, nämlich die Acetylcholin-Konzentration
im ZNS zu erhöhen, als Alzheimer-Therapeutika eingesetzt.
Ein großer Vorteil der Anticholinergika ist allerdings ihr geringer
Preis, weshalb diese Verbindungsklasse immer noch ein wichtige
Rolle in der Parkinson-Therapie – insbesondere in ärmeren Ländern
– spielt. Da man glaubt, dass der Muskarinrezeptor-Subtyp M4 eine
entscheidende Rolle bei M. Parkinson spielt, wird zur Zeit untersucht,
ob selektive M4-Antagonisten ein besseres Wirkprofil zeigen.
3.6. NMDA-Antagonisten
3.6.1. Aminoadamantan-Derivate
Amantadin (Adekin ® , PK-Merz ® , u. a.) wurde ursprünglich als Virustatikum
entwickelt. Durch Zufall wurden seine günstigen Einflüsse
auf Parkinson-Symptome beobachtet. Um die ZNS-Gängigkeit zu
erhöhen, wurde das lipophilere Dimethyl-Amantadin Memantin (Akatinol
® ) dargestellt (Abb. 5). Inzwischen ist der Wirkungsmechanismus
der Aminoadamantan-Derivate
aufgeklärt worden: Sie sind nicht-kompetitive
Antagonisten an einer Untergruppe von ionotropen
Glutamat-Rezeptoren, den sogenannten
NMDA-Rezeptoren. Diese Subklasse wird selektiv
durch N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) aktiviert. Die
Verbindungen finden u. a. Anwendung bei akinetischen
Krisen und sollen darüber hinaus neuroprotektiv
wirksam sein.
3.6.2. Budipin
Ein weiteres Parkinson-Therapeutikum, das
NMDA-Rezeptor-antagonistisch wirkt, ist das Budipin (Parkinsan ® )
(Abb. 5). Neben der Blockade der Glutamat-Rezeptoren zeigt es noch
weitere Wirkungen, wie anticholinerge Aktivität und bewirkt u. a.
auch eine Erhöhung der Konzentration des Dopamins sowie einiger
anderer Neurotransmitter. Der Wirkungsmechanismus dieser Effekte
ist nicht genau bekannt. Die Verbindung zeigt ein komplexes pharmakologisches
Profil. Wegen des – allerdings seltenen – Auftretens
lebensbedrohlicher Nebenwirkungen (Kammertachykardien vom Typ
Torsade de pointe) gelten strenge Auflagen für die Anwendung von
Budipin.
3.7. Antioxidantien
Antioxidantien sollen als Neuroprotektiva das Fortschreiten des Zelluntergangs
bei M. Parkinson verhindern. Als Antioxidans werden u.
a. Melatonin und Ubichinon (Coenzym Q10) diskutiert und zur Zeit
klinisch geprüft.
3.8. Adenosin-A2A-Rezeptor-Antagonisten –
vielversprechende neue Parkinson-Therapeutika?
Epidemiologische Untersuchungen zeigen: hoher Kaffeekonsum
schützt vor Parkinson. Die Naturstoffe Coffein (eine zentral-stimulierende
Substanz) und Theophyllin (als Antiasthmatikum verwendet)
vermitteln ihre zahlreichen pharmakologischen Wirkungen über
eine Blockade von Adenosinrezeptoren. Bei den beiden Verbindungen
handelt es sich um unselektive Adenosinrezeptor-Antagonisten.
Theophyllin wurde bereits klinisch an Parkinson-Patienten und
Patienten mit essentiellem Tremor untersucht und erwies sich als
wirksam, besitzt jedoch eine geringe therapeutische Breite. In verschiedenen
Studien, in denen bei Versuchstieren künstlich Parkinsonsymptome
erzeugt wurden, konnten selektive A2A-Adenosinrezeptor-Antagonisten
die durch einen Dopaminmangel ausgelösten
Symptome abschwächen oder sogar aufheben. Zusätzlich zeigten
A2A-Antagonisten neuroprotektive Effekte. Die Verbindungen wirkten
synergistisch mit Dopamin-Rezeptor-Agonisten. Zur Zeit befinden
sich mehrere potente, selektive A2A-Adenosinrezeptor-Antagonisten
in der klinischen Entwicklung als neue Parkinson-Therapeutika.
3.9. Neurochirurgische Methoden
Bei vielen Patienten wird früher oder später der Punkt erreicht, an
dem die zur Verfügung stehende Pharmakotherapie nicht mehr
greift. Für diese Pharmakotherapie-refraktären Patienten im fortgeschrittenen
Stadium der Erkrankung kann die Methode der Tiefenhirnstimulation
hilfreich sein. Hierbei werden Elektroden als „Hirnschrittmacher“
in die entsprechenden subcorticalen Regionen
implantiert, über die dann eine elektrische Neurostimulation erfolgen
kann. Ein Problem sind die hohen Kosten, die mit einer solchen
Operation verbunden sind.
3.10. Stammzellen
Zur Zeit werden große Hoffnungen in embryonale oder adulte
Stammzellen gesetzt, die sich zu dopaminergem neuronalem Gewebe
differenzieren lassen könnten. Auch wenn erste Versuche erfolgversprechend
verlaufen sind, wird es noch viele Jahre dauern, bis
diese neuen Therapien zur Anwendungsreife entwickelt werden können.
11

PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
3.11. Zusatz-Therapien
Adjuvante Therapien, wie gezielte Physiotherapie und Sprachtherapien,
können die medikamentöse bzw. die chirurgische Therapie
unterstützen und zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome
führen. Kürzlich konnte in einer Studie gezeigt werden, dass
intensiver Sport einen gewissen Schutz davor bietet, an Parkinson
zu erkranken.
4. Fazit
Parkinson-Patienten benötigen eine Dauertherapie. Diese ist bisher
nur symptomatisch möglich. In der Regel handelt es sich um Mehrfachtherapien.
Aus diesen Gründen ist die pharmazeutische Betreuung
von Parkinson-Patienten besonders wichtig. Insbesondere muss
auf Arzneimittel-Neben- und -Wechselwirkungen geachtet werden.
Neue Arzneimittel erweitern das therapeutische Arsenal: Selektive
Dopamin-Agonisten, COMT- und MAO-B-Inhibitoren sowie neue Darreichungsformen,
wie transdermale therapeutische Systeme (Rotigotin,
Neupro ® ) und ein Pen für die subcutane Injektion von Apomorphin
(APO-go ® ). Neue Imaging- und Ultraschall-Verfahren ermöglichen
eine Frühdiagnostik und damit auch die frühzeitige Erprobung
neuroprotektiver Therapien. Stammzell-Therapien zeichnen sich als
noch blasser, aber möglicher Silberstreif am Horizont ab.
12
Abbildung 4b: Dopaminrezeptor-Agonisten; Dopamin-Partialstrukturen
sind rot markiert.
5. Weiterführende Literatur
[1] Müller, C.E., Hubert, M.A., Mayer, R. Parkinson-Therapeutika
Teil I: Etablierte, neue und zukünftige Arzneistoffe - Struktur und
Wirkungsmechanismen. Deutsche Apotheker Zeitung 2002, 142,
4569-4580.
[2] Müller, C.E., Hubert, M.A., Mayer, R. Parkinson-Therapeutika
Teil II: Wirkstoff-Dossiers, Therapiekonzepte und pharmazeutische
Betreuung. Deutsche Apotheker Zeitung 2002, 142, 4708-4717.
[3] Parkinson-Therapeutika in: Pharmazie in unserer Zeit, Heft 3, 2006.
[4] Schapira, A.H. V. et al. Novel pharmacological targets for the
treatment of Parkinson’s disease. Nature Reviews Drug Discovery
2006, 5, 845-854.
[5] Müller, C. E. A2A Adenosine Receptor Antagonists - Future Drugs
for Parkinson’s Disease? Drugs Fut. 2000, 25, 1043-1052.
Die Autorin
Frau Prof. Dr. Christa Elisabeth Müller,
geboren 1960 in Rottweil am Neckar, Approbation
als Apotheker 1995, Promotion 1988
in Tübingen mit einer chemisch-präparativen
Arbeit bei H.J. Roth, Habilitation 1994 in
Tübingen für das Fach Pharmazeutische Chemie über „Adenosinrezeptor-Antagonisten:
Synthese, In-vitro-Testung, Struktur-
Wirkungsbeziehungen“. 1989/90 und 1992 Forschungsaufenthalte
an den National Institutes of Health in Bethesda, MD, USA
mit einem DFG-Stipendium. 1994-98 Professorin (C3) für Pharmazeutische
Chemie an der Universität Würzburg, seit 1998 Professorin
(C4) an der Universität Bonn. 2001-04 Prorektorin für
Planung und Finanzen der Universität Bonn. Seit 2005 Mitglied
des wissenschaftlichen Beirats Neuroforschung des Forschungszentrums
Jülich. Seit 2007 stellvertretende Sprecherin
und Gründungsmitglied des Pharma-Zentrums Bonn. 2008
Berufung in den Auswahlausschuss der AvH-Stiftung. Wissenschaftliche
Schwerpunkte: Medizinische Chemie und molekulare
Pharmakologie von Purinrezeptoren; Ectonucleotidase-Inhibitoren;
neue G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; über 150 wiss.
Original- und Übersichtsarbeiten und mehrere Patente.
Kontakt und weitere Infos: E-mail: christa.mueller@uni-bonn.de
Tel.: 0228-73-2301, Fax: 0228-73-2567
http://mueller-group.pharma.uni-bonn.de
http://www.pharmazentrum.uni-bonn.de/

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Fortbildungs-Fragebogen 11/2008
Hier finden Sie die Fortbildungsfragen zum Hauptartikel. Bei Beantwortung und Faxantwort erhalten Sie einen Fortbildungspunkt auf dem
Postweg. Sie erhalten den Fortbildungspunkt für die Kategorie „Bearbeiten von Lektionen“ (rezertifiziert durch die
Bundesapothekerkammer, Veranstaltungs-Nr.: BAK 2006/36). Es ist pro Aufgabe nur eine Antwort richtig. Die Lösungen werden Ihnen
zusammen mit dem Fortbildungspunkt mitgeteilt. Bitte tragen Sie unbedingt Ihre Postanschrift und Ihre Telefon-Nummer (für
evtl. Rückfragen) in das Faxformblatt ein!
Faxnummer: 02 08 / 6 20 57 41
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1. Bei welchem der folgenden Verfahren handelt es sich um eine
radiodiagnostische Methode, die bei M. Parkinson angewendet
wird?
A) SPECT mit einem 99m Tc-markierten Gamma-Strahler
B) Positronenemissionstomographie mit 18 F-DOPA
C) Transkranielle Sonographie
D) Magnetresonanztomographie
2. Was sind „Lewy bodies“?
A) Extrazelluläre Proteinaggregate
B) Intrazelluläre Proteinaggregate
C) Amyloid-Plaques
D) Unlösliche Lipid-Aggregate
3. Welche der folgenden Ursachen wird nicht in Zusammenhang
mit der Entstehung von M. Parkinson gebracht?
A) Genetische Prädisposition
B) Umwelttoxine
C) Neuroleptika
D) Vergiftung mit Mutterkorn
4. Durch welches Enzym wird Dopamin oxidativ desaminiert?
A) MAO-A
B) MAO-B
C) N-Methyltransferase
D) COMT
5. Welcher MAO-B-Inhibitor soll nicht abends eingenommen werden?
A) Selegilin
B) Rasagilin
C) Tolcapon
D) Entacapon
6. Welche Partialstruktur ist für COMT-Inhibitoren wichtig?
A) Quartäre Ammonium-Struktur
B) Nitrocatechol-Struktur
C) Cyclopropan-Ring
D) Carboxylat
7. Welches Antiemetikum wird als Begleittherapie bei der Behandlung
mit Apomorphin empfohlen?
A) Metoclopramid
B) Odansetron
C) Codein
D) Domperidon
8. Welcher Dopamin-Agonist wird als TTS appliziert?
A) Pramipexol
B) Cabergolin
C) Rotigotin
D) Ropinirol
9. Aufgrund welcher Nebenwirkung sind Anticholinergika als problematische
Parkinson-Therapeutika zu betrachten?
A) Verstärkter Speicherfluss
B) Verstärkung von Demenzen
C) Sedierung
D) Lebertoxizität
10. Welches Verfahren kann bei Parkinson-Patienten im fortgeschrittenen
Stadium, die nicht mehr auf eine Pharmakotherapie
ansprechen, angewendet werden?
A) Tiefenhirnstimulation
B) Elektroschock-Therapie
C) Hypnose
D) Psychoanalyse
Berufsbezeichnung: Apotheker/in PTA
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