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PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
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Abbildung 6: Logarithmische Keimreduktion des Testkeims Aspergillus
niger bei einer O/W-Standardemulsion in Anwesenheit
der angegebenen Glycol-Konzentrationen nach 7, 14 und
28 Tagen relativ zur glycolfreien Formulierung – modifiziert
nach [22]
A) Keimbelastungstest der Formulierung mit 1,2-Pentandiol
B) Keimbelastungstest der Formulierung mit 1,2-Hexandiol
Alternative Möglichkeiten der mikrobiologischen Stabilisierung
Die Attribute „konservierungsmittelfrei“, „hypoallergen“, „parabenfrei“
oder „selbstkonservierend“ – vielfältig lediglich im Sinne von
„frei von den klassischen chemischen Substanzen zur Konservierung“
verwendet – werden in der heutigen Zeit vor allem im Bereich der
dermalen Kosmetika werbewirksam für Konzepte eingesetzt, die ihrerseits
wiederum Anlass zu kontroverser Diskussion geben. Die folgenden
beiden Abschnitte erläutern die grundlegenden Prinzipien
der mikrobiellen Stabilisierung halbfester Zubereitungen unter Verzicht
auf klassische chemische Konservierungsmittel.
Antimikrobielle Wirkstoffe
Diverse Erkrankungen des Hautorgans haben ihre Ursachen in einem
Befall durch Mikroorganismen bzw. in einer Störung der natürlichen
Hautflora zugunsten bestimmter Mikroben. Zur Behandlung werden
daher folgerichtig Formulierungen eingesetzt, die bereits mikrobizide
Wirkstoffe enthalten und bei denen zum Teil eine zusätzliche Konservierung
im klassischen Sinne nicht mehr nötig ist.
Als Beispiel hierfür seien antibiotisch wirksame Zubereitungen genannt,
die die Arzneistoffe Erythromycin, Gentamicin oder Oxytetracyclin
enthalten. Auf zusätzliche Konservierung kann vor allem dann
verzichtet werden, wenn die Formulierungen wenig oder gar kein
Wasser enthalten. Bei stark wasserhaltigen O/W-Emulsionen reicht
die Konzentration der antibiotischen Wirkstoffe jedoch oft nicht aus,
um die mikrobiologische Stabilität über die gesamte Laufzeit des
Präparats sicherzustellen [19]. Demzufolge muss beispielsweise das
hydrophile Metronidazol-Gel 0,75% nach DAC (NRF 11.65) zusätzlich
mit 0,1% Kaliumsorbat versehen werden, da sonst aufgrund des Wassergehaltes
von über 93% trotz des Metronidazol-Gehaltes von
0,75% eine längere, über sieben Tage hinausgehende mikrobiologische
Haltbarkeit nicht gewährleistet werden könnte [19]. Gleiches
trifft für Unguentum Oxytetracyclini 1% zu (diese 1%ige Oxytetracyclinhydrochlorid-Emulsion
ist eine Standardrezeptur gemäß SR 90-Vorschriften),
die aufgrund des extrem hohen Wassergehaltes mit Methyl-
und Propylparaben konserviert ist [20].
Eine Konservierung trotz antiinfektiven Wirkstoffes ist selbstverständlich
auch dann dringend erforderlich, wenn die Formulierung
zwar einen entsprechenden Arzneistoff enthält, dieser jedoch nicht
das gesamte Spektrum des nötigen mikrobiologischen Schutzes abdeckt.
Als Standardbeispiele seien hier die moderneren Antimykotika
angeführt. So werden Cremes mit dem Wirkstoff Terbinafinhydrochlorid
zur Behandlung von Pilzinfektionen, die zudem ebenfalls O/W-
Charakter besitzen, meist mit Benzylalkokol konserviert. Bei einigen
Fertigarzneimittel-Cremes mit dem Antimykotikum Bifonazol erfolgt
die Konservierung mit Chlorhexidindigluconat.
Nachdem sowohl auf antibiotisch als auch auf antimykotisch wirksame
Substanzen eingegangen wurde, soll abschließend auf Formulierungen
mit Antiseptika hingewiesen werden, also auf topische
Dermatika zur Therapie infektiöser bzw. superinfizierter Dermatosen
[19]. Bei dieser Klasse bedient man sich vor allem aus der Gruppe der
bereits vorgestellten Konservierungsmittel, die als Antiseptika allerdings
in einer höheren Konzentration Verwendung finden. Dazu gehören
Chlorhexidin, das halogenierte Phenolderivat Triclosan, die
quartäre Ammoniumverbindung Benzalkoniumchlorid ebenso wie die
noch nicht genannten Antiseptika Ethacridinlactat, 8-Hydroxychinolin,
Polyvinylpyrrolidon-Jod, Polihexanid, Octenidindihydrochlorid und
weitere Verbindungen [17, 19].
Antimikrobiell wirksame Hilfsstoffe
Die vorangegangenen Ausführungen haben verdeutlicht, dass Pauschalaussagen
zur mikrobiellen Stabilität halbfester Dermatika meist
nicht möglich sind, sondern dass es sich in der Mehrzahl der Fälle um
ein Konservierungs-System handelt. Das bedeutet, bei der Festlegung
der Maßnahmen zur Sicherstellung der regulatorisch geforderten
mikrobiellen Qualität müssen stets Gesamtformulierung und multifaktorielle
Beiträge zur Konservierung betrachtet werden. Diese
können sich aus klassischen Chemikalien, antimikrobiell wirksamen
Arzneistoffen sowie eben auch aus Vehikelbestandteilen mit antimikrobieller
Potenz zusammensetzen.
Derartige Hilfsstoffe (siehe Abbildung 5) sind beispielsweise die
mehrwertigen aliphatischen Alkohole vom Typ des Propylenglycols,
eine in jedem Verhältnis mit Wasser mischbare Flüssigkeit. Diese
Verbindungen (Propylenglycol, Butylenglycol, Pentylenglycol, Hexylenglycol
u.a.) wirken einerseits in pH-neutraler Weise selbst antimikrobiell
und tragen andererseits synergistisch mit klassischen Konservierungsmitteln
zur mikrobiologischen Stabilität bei. Als
Mechanismus für diesen Synergismus wird die Verbesserung der Löslichkeit
des Konservierungsmittels in der Wasserphase und damit die
Begünstigung des Verteilungsgleichgewichts diskutiert [19, 21].
Das Standardbeispiel für die antimikrobielle Wirkung des Propylenglycols
und eine sich daraus ergebende Möglichkeit zum Verzicht auf
weitere Konservierung (sofern keine weitere Wassereinarbeitung erfolgt)
ist die amphiphile Basiscreme nach DAC. Sie enthält 40%
Wasser und 10% Propylenglycol. Für die mikrobielle Stabilität ist
jedoch die auf die Wasserphase bezogene Konzentration des Alkohols
von Interesse, die in diesem Fall 20% beträgt und somit die
Emulsion sicher vor mikrobiellem Verderb schützt [19, 22].
Abbildung 6 illustriert die antimikrobielle Potenz verschiedener
Konzentrationen der beiden Glycole 1,2-Pentandiol (Pentylenglycol)
und 1,2-Hexandiol (Hexylenglycol) hinsichtlich ihres Vermögens,
den Problemkeim Aspergillus niger nach Beimpfung einer O/W-Standardemulsion
zu reduzieren [23]. Die Daten sind relativ zur glycolfreien
Formulierung im Diagramm abgebildet. Erkennbar ist die
Abbildungen 1, 4, 5: Dr. Hagen Trommer