Fortbildung-2011-11-mikrobiologische-Qualitaet-halbfester ...

Weitere Magazine

Empfehlungen

Info

Zertifizierte Fortbildung mit denen der Phenole vergleichbar ist, sind bei dermalem Einsatz besonders in höheren Konzentrationen Reizungen beschrieben worden. Hinzu kommt die geringe chemische Stabilität der stärker wirksamen chlorierten Alkohole, z.B. des hier angeführten Chlorobutanol, und die Möglichkeit der Packmittelinteraktion vor allem der halogenierten Verbindungen durch Absorption von beispielsweise Elastomeren. Sowohl bei Phenolderivaten als auch bei den Alkoholen ist die Wirksamkeit zum Teil sehr stark pH-abhängig mit einem strukturell bedingten Wirkungsoptimum im sauren Bereich und nahezu vollkommener Unwirksamkeit oberhalb pH 6 [17]. Ebenfalls im sauren Milieu (pH < 4,5) liegt die zur konservierenden Wirkung notwendige Effektivität der beispielhaft in der Übersicht aufgeführten Carbonsäuren Sorbinsäure und der aromatischen Benzoesäure. Neben dem schmalen Wirkungsspektrum ist die Oxidationsanfälligkeit dieser Derivate nachteilig. Im Unterschied zu den bisher besprochenen Konservierungsmitteln handelt es sich bei den quartären Ammoniumverbindungen (Quats) um kationenaktive Tenside, deren antimikrobielle Wirkung in ihrer Oberflächenaktivität begründet ist. Sie interagieren daher mit der Mikroben-Plasmamembran und verändern deren Permeabilität in toxischem Ausmaß, was die Breite ihres Wirkungsspektrums erklärt. Eingeschränkt wird ihr Einsatz allerdings dennoch durch vielfältige Möglichkeiten der Inkompatibilität, denen sie als Kationen unterworfen sind [17, 18]. Hinzu kommen auch bei dieser Klasse allergische Reaktionen und weitere Kontaktdermatitiden, wie sie für das abgebildete Quaternium-15 (durch die Methenamin-Struktur zusätzlich zur Wirkung als Quat noch ein potentieller Formaldehydabspalter), aber auch für weitere Vertreter dieser Klasse (Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid etc.) beschrieben wurden. Schließlich existieren noch einige weitere als Konservierungsmittel für halbfeste Dermatika eingesetzte Verbindungen, bei denen eine eindeutige Klassenzuordnung allerdings schwieriger ist. So ähnelt beispielsweise Chlorhexidin, das als Dihydrochlorid, Diacetat und Digluconat verwendet wird, sowohl in Wirkmechanismus als auch bei den Nachteilen den quartären Ammoniumverbindungen. Es besitzt einen vergleichsweise geringeren Tensidcharakter, weist jedoch nahezu identische Inkompatibilitäten und ebenfalls ein gewisses Allergenisierungspotential auf [17]. Darüber hinaus hat es ebenfalls die den Quats eigene Wirkungslücke gegenüber verschiedenen hydrophilen Viren sowie einigen gramnegativen Bakterien, so dass oftmals ein Einsatz lediglich als synergistisches Konservierungsmittel in Verbindung mit anderen Substanzen möglich ist. Abbildung 5: Einige in Dermatika eingesetzte Hilfsstoffe mit antimikrobieller Potenz Die Kombination von Konservierungsmitteln verschiedener Klassen kann als genereller Trend auf dem Gebiet der klassischen Konservierung beobachtet werden. Neben der Verbreiterung des mikrobiellen Wirkungsspektrums im Vergleich zu den Monosubstanzen liegt der Hauptgrund dafür in der Verringerung des Auftretens von Hautirritationen und Kontaktdermatitiden – unerwünschte Nebenwirkungen, die als klar konzentrationsabhängig bekannt sind. Durch Nutzung von Synergismen gelingt es meist, die Konzentrationen der Einzelsubstanzen zu verringern und damit die Wahrscheinlichkeit derartiger Reaktionen einzudämmen. Vor allem die bei den jeweiligen Verbindungsklassen aufgeführten Nachteile verdeutlichen anschaulich, dass es einerseits kein universell anwendbares Konservierungsmittel für Dermatika gibt, andererseits erscheinen die vielfältigen Bestrebungen einer möglichst kompletten Vermeidung der klassischen Konservierung von kutan zu applizierenden Arzneiformen und die Suche nach alternativen Möglichkeiten zur Gewährleistung der mikrobiellen Stabilität nun in einem klareren Licht. Pharm. Eur. 6.0 (2008) USP 31 (2008) Testkeime Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Candida albicans Aspergillus niger Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Candida albicans Aspergillus niger Escherichia coli Durchführung Keimzahlbestimmung nach 0, 2, 7 ,14 und 28 Tagen Keimzahlbestimmung nach 0, 2, 7 ,14 und 28 Tagen Akzeptanzkriterien für Dermatika Kategorie A Keimzahlminderung um 2 Log-Stufen nach 2 Tagen und 3 Log-Stufen nach 7 Tagen sowie keine Zunahme für Bakterien Keimzahlminderung um 2 Log-Stufen nach 14 Tagen sowie keine Zunahme der Keimzahl nach 28 Tagen für Pilze Kategorie B Keimzahlminderung um 3 Log-Stufen nach 14 Tagen sowie keine Zunahme der Keimzahl nach 28 Tagen für Bakterien Keimzahlminderung um 1 Log-Stufe nach 14 Tagen sowie keine Zunahme der Keimzahl nach 28 Tagen für Pilze Keimzahlminderung von mindestens 2 Log-Stufen nach 14 Tagen sowie keine Zunahme der Keimzahl nach 28 Tagen für Bakterien keine Zunahme der Keimzahl nach 14 Tagen sowie nach 28 Tagen für Pilze Tabelle 1: Vergleich der Testmethoden zur Prüfung auf ausreichende Konservierung im Europäischen (Pharm. Eur.) und Amerikanischen Arzneibuch (USP) 11
PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT 12 Abbildung 6: Logarithmische Keimreduktion des Testkeims Aspergillus niger bei einer O/W-Standardemulsion in Anwesenheit der angegebenen Glycol-Konzentrationen nach 7, 14 und 28 Tagen relativ zur glycolfreien Formulierung – modifiziert nach [22] A) Keimbelastungstest der Formulierung mit 1,2-Pentandiol B) Keimbelastungstest der Formulierung mit 1,2-Hexandiol Alternative Möglichkeiten der mikrobiologischen Stabilisierung Die Attribute „konservierungsmittelfrei“, „hypoallergen“, „parabenfrei“ oder „selbstkonservierend“ – vielfältig lediglich im Sinne von „frei von den klassischen chemischen Substanzen zur Konservierung“ verwendet – werden in der heutigen Zeit vor allem im Bereich der dermalen Kosmetika werbewirksam für Konzepte eingesetzt, die ihrerseits wiederum Anlass zu kontroverser Diskussion geben. Die folgenden beiden Abschnitte erläutern die grundlegenden Prinzipien der mikrobiellen Stabilisierung halbfester Zubereitungen unter Verzicht auf klassische chemische Konservierungsmittel. Antimikrobielle Wirkstoffe Diverse Erkrankungen des Hautorgans haben ihre Ursachen in einem Befall durch Mikroorganismen bzw. in einer Störung der natürlichen Hautflora zugunsten bestimmter Mikroben. Zur Behandlung werden daher folgerichtig Formulierungen eingesetzt, die bereits mikrobizide Wirkstoffe enthalten und bei denen zum Teil eine zusätzliche Konservierung im klassischen Sinne nicht mehr nötig ist. Als Beispiel hierfür seien antibiotisch wirksame Zubereitungen genannt, die die Arzneistoffe Erythromycin, Gentamicin oder Oxytetracyclin enthalten. Auf zusätzliche Konservierung kann vor allem dann verzichtet werden, wenn die Formulierungen wenig oder gar kein Wasser enthalten. Bei stark wasserhaltigen O/W-Emulsionen reicht die Konzentration der antibiotischen Wirkstoffe jedoch oft nicht aus, um die mikrobiologische Stabilität über die gesamte Laufzeit des Präparats sicherzustellen [19]. Demzufolge muss beispielsweise das hydrophile Metronidazol-Gel 0,75% nach DAC (NRF 11.65) zusätzlich mit 0,1% Kaliumsorbat versehen werden, da sonst aufgrund des Wassergehaltes von über 93% trotz des Metronidazol-Gehaltes von 0,75% eine längere, über sieben Tage hinausgehende mikrobiologische Haltbarkeit nicht gewährleistet werden könnte [19]. Gleiches trifft für Unguentum Oxytetracyclini 1% zu (diese 1%ige Oxytetracyclinhydrochlorid-Emulsion ist eine Standardrezeptur gemäß SR 90-Vorschriften), die aufgrund des extrem hohen Wassergehaltes mit Methyl- und Propylparaben konserviert ist [20]. Eine Konservierung trotz antiinfektiven Wirkstoffes ist selbstverständlich auch dann dringend erforderlich, wenn die Formulierung zwar einen entsprechenden Arzneistoff enthält, dieser jedoch nicht das gesamte Spektrum des nötigen mikrobiologischen Schutzes abdeckt. Als Standardbeispiele seien hier die moderneren Antimykotika angeführt. So werden Cremes mit dem Wirkstoff Terbinafinhydrochlorid zur Behandlung von Pilzinfektionen, die zudem ebenfalls O/W- Charakter besitzen, meist mit Benzylalkokol konserviert. Bei einigen Fertigarzneimittel-Cremes mit dem Antimykotikum Bifonazol erfolgt die Konservierung mit Chlorhexidindigluconat. Nachdem sowohl auf antibiotisch als auch auf antimykotisch wirksame Substanzen eingegangen wurde, soll abschließend auf Formulierungen mit Antiseptika hingewiesen werden, also auf topische Dermatika zur Therapie infektiöser bzw. superinfizierter Dermatosen [19]. Bei dieser Klasse bedient man sich vor allem aus der Gruppe der bereits vorgestellten Konservierungsmittel, die als Antiseptika allerdings in einer höheren Konzentration Verwendung finden. Dazu gehören Chlorhexidin, das halogenierte Phenolderivat Triclosan, die quartäre Ammoniumverbindung Benzalkoniumchlorid ebenso wie die noch nicht genannten Antiseptika Ethacridinlactat, 8-Hydroxychinolin, Polyvinylpyrrolidon-Jod, Polihexanid, Octenidindihydrochlorid und weitere Verbindungen [17, 19]. Antimikrobiell wirksame Hilfsstoffe Die vorangegangenen Ausführungen haben verdeutlicht, dass Pauschalaussagen zur mikrobiellen Stabilität halbfester Dermatika meist nicht möglich sind, sondern dass es sich in der Mehrzahl der Fälle um ein Konservierungs-System handelt. Das bedeutet, bei der Festlegung der Maßnahmen zur Sicherstellung der regulatorisch geforderten mikrobiellen Qualität müssen stets Gesamtformulierung und multifaktorielle Beiträge zur Konservierung betrachtet werden. Diese können sich aus klassischen Chemikalien, antimikrobiell wirksamen Arzneistoffen sowie eben auch aus Vehikelbestandteilen mit antimikrobieller Potenz zusammensetzen. Derartige Hilfsstoffe (siehe Abbildung 5) sind beispielsweise die mehrwertigen aliphatischen Alkohole vom Typ des Propylenglycols, eine in jedem Verhältnis mit Wasser mischbare Flüssigkeit. Diese Verbindungen (Propylenglycol, Butylenglycol, Pentylenglycol, Hexylenglycol u.a.) wirken einerseits in pH-neutraler Weise selbst antimikrobiell und tragen andererseits synergistisch mit klassischen Konservierungsmitteln zur mikrobiologischen Stabilität bei. Als Mechanismus für diesen Synergismus wird die Verbesserung der Löslichkeit des Konservierungsmittels in der Wasserphase und damit die Begünstigung des Verteilungsgleichgewichts diskutiert [19, 21]. Das Standardbeispiel für die antimikrobielle Wirkung des Propylenglycols und eine sich daraus ergebende Möglichkeit zum Verzicht auf weitere Konservierung (sofern keine weitere Wassereinarbeitung erfolgt) ist die amphiphile Basiscreme nach DAC. Sie enthält 40% Wasser und 10% Propylenglycol. Für die mikrobielle Stabilität ist jedoch die auf die Wasserphase bezogene Konzentration des Alkohols von Interesse, die in diesem Fall 20% beträgt und somit die Emulsion sicher vor mikrobiellem Verderb schützt [19, 22]. Abbildung 6 illustriert die antimikrobielle Potenz verschiedener Konzentrationen der beiden Glycole 1,2-Pentandiol (Pentylenglycol) und 1,2-Hexandiol (Hexylenglycol) hinsichtlich ihres Vermögens, den Problemkeim Aspergillus niger nach Beimpfung einer O/W-Standardemulsion zu reduzieren [23]. Die Daten sind relativ zur glycolfreien Formulierung im Diagramm abgebildet. Erkennbar ist die Abbildungen 1, 4, 5: Dr. Hagen Trommer
Seite 1 und 2: PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT Dr. Ha
Seite 3: PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT 10 Abb
Seite 7: Fortbildungs-Fragebogen 11/2011 Fax

Fortbildung-2011-11-mikrobiologische-Qualitaet-halbfester ...

Sie wollen auch ein ePaper? Erhöhen Sie die Reichweite Ihrer Titel.

Template löschen?

Als Template speichern?