therapie der Myelofibrose - Springer GuP
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Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e Dysregulation bestimmt: hohe Spiegel zirkulierender Zytokine, konstitutiv aktives JAK 2 durch verschiedene JAK-2-Mutationen, überaktives JAK 1, MPL Rezeptor-Mutation (Zytokinrezeptor), Ausschaltung negativer Kontrollmechanismen Die Überaktivierung von JAK 1 geht mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer Zytokine einher, während eine Überaktivierung von JAK 2 zu vermehrter Proliferation und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen führt. Ruxolitinib hemmt selektiv die Januskinasen JAK 1 und JAK 2, wodurch die JAK-STAT-Kaskade unterbrochen wird. Klinische Pharmakologie Pharmakodynamik Durch die selektive Hemmung der janusassoziierten Kinasen (JAKs) JAK 1 und JAK 2 wird der JAK-STAT-Signalweg unterbrochen. Die zytokininduzierte Phosphorylierung der STAT 3 wird verhindert und damit die Zellproliferation gehemmt. Dies zeigte sich sowohl bei zyktokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome als auch bei Ba/F3-Zellen (murine pro-B-Zelllinie), die durch die Expression des mutierten JAK2V617- Proteins zytokinunabhängig geworden sind. Somit wirkt der Arzneistoff unabhängig vom Mutationsstatus der Januskinase 2 des Patienten. Pharmakokinetik Nach oraler Einnahme wird der Wirkstoff rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration nach ca. einer Stunde erreicht wird. Zwei Stunden nach der Gabe führt der Wirkstoff zu einer maximalen Hemmung der Phosphorylierung von STAT 3, welche nach acht Stunden wieder ihren Ausgangswert erreichte. Dies deutet darauf hin, dass sich weder die Ausgangssubstanz noch die aktiven Metabolite im Körper anreichern. Nahrung hat auf die Resorption des Wirkstoffes nur einen marginalen Einfluss. Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 53 bis 65 Litern. Die Bindung an Plasmaproteine (vorwiegend Albumin) betrug in vitro 97 Prozent. Die Blut-Hirn-Schranke wurde bei Ratten nicht überwunden. Ruxolitinib wird über CYP3A4 (ca. 50 Prozent) und CYP2C9 metabolisiert, wobei zwei aktive Hauptmetabolite identifiziert wurden, die ca. die Hälfte bis ein Fünftel der JAK-bezogenen Aktivität aufweisen. Die Metaboliten werden mit 74 Prozent hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, 22 Prozent werden über die Fäzes ausgeschieden. Dosierung Die Dosierung des Wirkstoffs ist von der Thrombozytenzahl des Patienten abhängig. So erhalten Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100 000/mm³ bis 200 000/mm³ zweimal täglich 15 mg und Patienten mit einer Zahl von mehr als 200 000 zweimal täglich 20 mg. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 50 000 bis 100 000/mm³ wird eine Dosis von zweimal täglich 5 mg empfohlen, wobei hier nur begrenzte Informationen vorliegen. Bei unzureichender Wirksamkeit, aber ausreichender Thrombozyten- und Neutrophilenzahlen oder Abfall der Thrombozytenzahl kann eine Dosismodifikation durchgeführt werden. Die maximale Dosis von Ruxolitinib beträgt zweimal täglich 25 mg. Die Anfangsdosis sollte in den ersten vier Behandlungswochen nicht erhöht werden und danach höchstens in zweiwöchigen Intervallen. Bei der Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion von ungefähr 50 Prozent empfohlen. Bei einer leichten oder moderaten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min sollte die auf der Thrombozytenzahl beruhende Anfangsdosierung um 50 Prozent verringert werden. Nebenwirkungen Die Behandlung mit Ruxolitinib führt häufig zu unerwünschten hämatologischen Arzneimittelwirkungen, vor allem zu Thrombozytopenien und Anämien. Diese Nebenwirkungen treten dosisabhängig auf. Innerhalb der klinischen Studien konnten diese Nebenwirkungen gut mit Dosisreduktionen, kurzen Therapieunterbrechungen oder Transfusionen behandelt werden. Weitere unerwünschte häufige Nebenwirkungen innerhalb der klinischen Studien waren Blutergüsse, Schwindel und Kopfschmerzen. Ruxolitinib Der neue Wirkstoff hemmt selektiv die am Pathomechanismus der Myelofibrose beteiligten Januskinasen. Metabolisierung Ruxolitinib wird hauptsächlich über Cytochromenzyme in der Leber verstoffwechselt. Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen unter einer Therapie mit Ruxolitinib betreffen die Blutbildung. Es kann zu einem Mangel an Erythrozyten und Thrombozyten kommen. apotheke+marketing 01.2013 43
P h a r m a z i e Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g Kinder Das neue Medikament wurde nicht bei Kindern und Jugendlichen geprüft und ist deshalb für diese Altersklasse auch nicht zugelassen. Wechselwirkungen Unter Ruxolitinib können zahlreiche Interaktionen mit anderen Medikamenten auftreten. Schwangerschaft In Schwangerschaft und Stillzeit darf das neue Medikament nicht angewandt werden. Gegenanzeigen Es gibt keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen. Die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat den Hersteller von der Verpflichtung, Studien in pädiatrischen Altersklassen durchzuführen, freigesprochen. Das Präparat darf nicht in Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden. Die Tabletten enthalten Laktose. Deshalb sollten sie bei Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht eingenommen werden. Wechselwirkungen Ruxolitinib wird durch Metabolisierung über Cytochrom P450- 3A4 und -2C9 eliminiert. Arzneimittel, die diese Enzyme hemmen, führen zu einem Anstieg der Exposition des Wirkstoffs. Starke CYP3A4- Inhibitoren, beispielsweise Azolantimykotika oder Makrolide wie Clarithromycin, führen zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentration und AUC. Eine Dosisreduktion um 50 Prozent wird laut Fachinformation empfohlen, wobei eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes auf Zytopenien zu erfolgen hat. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ruxolitinib mit schwachen oder mäßig wirksamen CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollte auch hier auf Zytopenien kontrolliert werden. Cytochrom-P450-3A4-Induktoren, wie Rifampicin oder Johanniskraut, können zu einer Erniedrigung der Wirkstoffexposition führen. Nach gleichzeitiger Gabe von Ruxolitinib mit Rifampicin wurde eine verminderte AUC um 70 Prozent festgestellt, wobei das Vorhandensein aktiver Ruxolitinib-Metaboliten unverändert blieb. Offensichtlich resultiert aus der CYP3A4-Induktion nur ein minimaler Effekt auf die Pharmakodynamik. Aussagen zu einer empirischen Dosiserhöhung bei gleichzeitiger Anwendung starker Induktoren werden in der Fachinformation nicht getroffen. Schwangerschaft und Stillzeit Das Arzneimittel darf nicht in Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden. Ruxolitinib zeigte sich an Studien mit Tieren als embryo- und fetotoxisch. Niedrigdosiertes Ruxolitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen allerdings als nicht teratogen, wobei die Ergebnisse aufgrund der geringen Expositionsspanne für den Menschen von eingeschränkter Bedeutung sind. Der Wirkstoff zeigte weder eine mutagene noch kanzerogene Wirkung. Pharmakoökonomie Eine Behandlung mit Ruxolitinib kostet monatlich ca. 5000 Euro. Pharmaökonomische Aspekte Ruxolitinib erhielt im April 2012 eine positive Stellungnahme seitens des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA). Schon in den Jahren 2008/2009 war bekannt, dass der Wirkstoff den Status eines „Orphan drug“ erhalten würde, da die Erkrankung „Primäre Myelofibrose“ zu den seltenen Erkrankungen (weniger als fünf Fälle/10 000 Menschen) gezählt wird. Aus der empfohlenen Dosierung des Präparates von zweimal täglich 20 mg resultieren Tagestherapiekosten von circa 140 Euro in der Klinik bzw. 170 Euro in der öffentlichen Apotheke. Die Therapie kostet damit ungefähr 5000 Euro im Monat. Mit der Fallpauschale sind die Tagestherapiekosten im Krankenhaus nicht abgedeckt, wodurch der Antrag als NUB (Neue Untersuchungs – und Behandlungsmethode) seitens der Krankenhäuser an das InEK (Institut für das Entgeltsystem im. Krankenhaus) gestellt werden kann. Durch den Einsatz dieser Substanz erhofft man sich, dass die Zahl der Splenektomien und Milzbestrahlungen zurückgehen wird. Als Grundlage für die Zulassung des Präparates dienten zwei klinische Phase-III- Studien, namens COMFORT I und COMFORT II. Eingeschlossen wurden Patienten mit der Diagnose primäre Myelofibrose, Post-Polycythaemia vera Myelofibrose oder Post-Essenzieller-Thrombozythämie-Myelofibrose. Tabelle 1 (Seite 45) zeigt beide Studien im Überblick. In der COMFORT I-Studie konnte ein verbessertes Gesamtüberleben bei einer medianen Follow-up-Periode von 51 Wochen gezeigt werden (p = 0,04), wobei hier deutlich darauf hingewiesen werden muss, dass der Wirkstoff gegen Placebo getestet wurde, obwohl man bei Patienten dieser Risikoklassen laut Leitlinie zumindest eine palliative l. S. © PRILL Mediendesign / fotolia.com | r. S. © CECAD / Uni Köln 44 apotheke+marketing 01.2013
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Dysregulation bestimmt: hohe Spiegel zirkulieren<strong>der</strong> Zytokine, konstitutiv aktives JAK 2<br />
durch verschiedene JAK-2-Mutationen, überaktives JAK 1, MPL Rezeptor-Mutation<br />
(Zytokinrezeptor), Ausschaltung negativer Kontrollmechanismen<br />
Die Überaktivierung von JAK 1 geht mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer<br />
Zytokine einher, während eine Überaktivierung von JAK 2 zu vermehrter Proliferation<br />
und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen führt. Ruxolitinib hemmt selektiv<br />
die Januskinasen JAK 1 und JAK 2, wodurch die JAK-STAT-Kaskade unterbrochen wird.<br />
Klinische Pharmakologie<br />
Pharmakodynamik<br />
Durch die selektive Hemmung <strong>der</strong> janusassoziierten Kinasen (JAKs) JAK 1 und JAK 2<br />
wird <strong>der</strong> JAK-STAT-Signalweg unterbrochen. Die zytokininduzierte Phosphorylierung<br />
<strong>der</strong> STAT 3 wird verhin<strong>der</strong>t und damit die Zellproliferation gehemmt. Dies zeigte sich<br />
sowohl bei zyktokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome als auch bei<br />
Ba/F3-Zellen (murine pro-B-Zelllinie), die durch die Expression des mutierten JAK2V617-<br />
Proteins zytokinunabhängig geworden sind. Somit wirkt <strong>der</strong> Arzneistoff unabhängig vom<br />
Mutationsstatus <strong>der</strong> Januskinase 2 des Patienten.<br />
Pharmakokinetik<br />
Nach oraler Einnahme wird <strong>der</strong> Wirkstoff rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration<br />
nach ca. einer Stunde erreicht wird. Zwei Stunden nach <strong>der</strong> Gabe führt<br />
<strong>der</strong> Wirkstoff zu einer maximalen Hemmung <strong>der</strong> Phosphorylierung von STAT 3, welche<br />
nach acht Stunden wie<strong>der</strong> ihren Ausgangswert erreichte. Dies deutet darauf hin, dass<br />
sich we<strong>der</strong> die Ausgangssubstanz noch die aktiven Metabolite im Körper anreichern.<br />
Nahrung hat auf die Resorption des Wirkstoffes nur einen marginalen Einfluss. Das<br />
scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 53 bis 65 Litern. Die Bindung an Plasmaproteine<br />
(vorwiegend Albumin) betrug in vitro 97 Prozent. Die Blut-Hirn-Schranke wurde<br />
bei Ratten nicht überwunden.<br />
Ruxolitinib wird über CYP3A4 (ca. 50 Prozent) und CYP2C9 metabolisiert, wobei<br />
zwei aktive Hauptmetabolite identifiziert wurden, die ca. die Hälfte bis ein Fünftel <strong>der</strong><br />
JAK-bezogenen Aktivität aufweisen. Die Metaboliten werden mit 74 Prozent hauptsächlich<br />
über die Nieren ausgeschieden, 22 Prozent werden über die Fäzes ausgeschieden.<br />
Dosierung<br />
Die Dosierung des Wirkstoffs ist von <strong>der</strong> Thrombozytenzahl des Patienten abhängig. So<br />
erhalten Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100 000/mm³ bis 200 000/mm³ zweimal<br />
täglich 15 mg und Patienten mit einer Zahl von mehr als 200 000 zweimal täglich<br />
20 mg. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 50 000 bis 100 000/mm³ wird eine<br />
Dosis von zweimal täglich 5 mg empfohlen, wobei hier nur begrenzte Informationen<br />
vorliegen. Bei unzureichen<strong>der</strong> Wirksamkeit, aber ausreichen<strong>der</strong> Thrombozyten- und<br />
Neutrophilenzahlen o<strong>der</strong> Abfall <strong>der</strong> Thrombozytenzahl kann eine Dosismodifikation<br />
durchgeführt werden. Die maximale Dosis von Ruxolitinib beträgt zweimal täglich 25 mg.<br />
Die Anfangsdosis sollte in den ersten vier Behandlungswochen nicht erhöht werden und<br />
danach höchstens in zweiwöchigen Intervallen.<br />
Bei <strong>der</strong> Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion<br />
von ungefähr 50 Prozent empfohlen. Bei einer leichten o<strong>der</strong> mo<strong>der</strong>aten Nierenfunktionsstörung<br />
ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei einer Kreatinin-Clearance<br />
von weniger als 30 ml/min sollte die auf <strong>der</strong> Thrombozytenzahl beruhende Anfangsdosierung<br />
um 50 Prozent verringert werden.<br />
Nebenwirkungen<br />
Die Behandlung mit Ruxolitinib führt häufig zu unerwünschten hämatologischen Arzneimittelwirkungen,<br />
vor allem zu Thrombozytopenien und Anämien. Diese Nebenwirkungen<br />
treten dosisabhängig auf. Innerhalb <strong>der</strong> klinischen Studien konnten diese Nebenwirkungen<br />
gut mit Dosisreduktionen, kurzen Therapieunterbrechungen o<strong>der</strong> Transfusionen<br />
behandelt werden. Weitere unerwünschte häufige Nebenwirkungen innerhalb <strong>der</strong> klinischen<br />
Studien waren Blutergüsse, Schwindel und Kopfschmerzen.<br />
Ruxolitinib<br />
Der neue Wirkstoff hemmt selektiv die<br />
am Pathomechanismus <strong>der</strong> <strong>Myelofibrose</strong><br />
beteiligten Januskinasen.<br />
Metabolisierung<br />
Ruxolitinib wird hauptsächlich über<br />
Cytochromenzyme in <strong>der</strong> Leber<br />
verstoffwechselt.<br />
Nebenwirkungen<br />
Die häufigsten Nebenwirkungen unter<br />
einer Therapie mit Ruxolitinib betreffen<br />
die Blutbildung. Es kann zu einem<br />
Mangel an Erythrozyten und Thrombozyten<br />
kommen.<br />
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