therapie der Myelofibrose - Springer GuP

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Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e Unter springermedizin.de/eAkademie können Leser von APOTHEKE + MARKETING Fortbildungspunkte sammeln: dazu einfach online die Fragen zu dem folgenden, praxisrelevanten Beitrag beantworten. Detaillierte Hinweise zur – kostenlosen – Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung finden Sie auf Seite 46, in den Fragebogen einlesen können Sie sich auf Seite 47. Die Myelofibrose (MF) ist eine sehr seltene, chronische Erkrankung des Knochenmarks, an der in Deutschland jährlich rund 1200 Personen neu erkranken. Der einzige kurative Ansatz ist die allogene Stammzelltransplantation (SZT), die jedoch vielfach aufgrund des Alters des Patienten nicht möglich ist. Seit kurzem steht mit Ruxolitinib eine neue palliative Therapie zur Verfügung. Der Wirkstoff hemmt die Januskinasen 1 und 2, die im Pathomechanismus der Erkrankung eine wesentliche Rolle spielen. Medizinische Chemie Molekülstruktur Ruxolitinib: Synonym INCBO18424 ATC – Klassifikation: L01XE18 NC NC H H N N N N N N NH N NH N Historie: Eine kurative Therapie der Myelofibrose ist, abgesehen von der allogenen Stammzelltherapie bei wenigen jüngeren Patienten mit Hoch- und Intermediärrisiko 2, bisher nicht bekannt. Patienten dieser Risikoklassen, die jedoch einer allogenen Stammzelltransplantation nicht zugeführt werden können, müssen problemorientiert palliativ behandelt werden. Zur Kontrolle der Hyperproliferation (Thrombozytose, Leukozytose) kommen zyto-reduktive Arzneimittel, wie Hydroxyurea, seltener Interferon-alfa, Imatinib und Anagrelid zum Einsatz. Bei Patienten mit Anämie werden im Rahmen von Studien Erythropoetin, Danazol oder Thalidomid bzw. Lanalidomid eingesetzt. Sofern eine Vergrößerung der Milz, eine Splenomegalie, im Vordergrund der therapeutischen Intervention steht, wird die Milz operativ entfernt. Im Jahr 2005 wurde eine Mutation des Enzyms Januskinase, die JAK2 V617F-Mutation, neben anderen Mutationen als häufigste molekulare Veränderung bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN) identifiziert. Der JAK-STAT-Signalweg eröffnete einen neuen, innovativen Therapieansatz gegen neoplastische Erkrankungen, wie die Myelofibrose. JAK ist die Abkürzung für Januskinase, STAT für Signal-Transduktoren und Aktivatoren der Transkription. Im Rahmen von Studien zeigte sich bei der neuen Substanzklasse von JAK-Inhibitoren, dass eine deutliche Reduktion der Splenomegalien und damit eine Verbesserung der Allgemeinsymptome zu erreichen ist. Im September 2012 wurde nun der erste Januskinase-Inhibitor Ruxolitinib zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder von Symptomen der primären Myelofibrose, Post-Polycythaemiavera-Myelofibrose oder Post-essenzieller-Thrombozythämie-Myelofibrose zugelassen. Epidemiologie / Ätiologie / Klinik Die Myelofibrose gehört mit einer Prävalenz von 2,7 Fällen pro 100 000 Menschen zu den seltenen chronischen Erkrankungen (Orphan diseases) des Knochenmarks. Die Inzidenz der Erkrankung wird mit ca. 1,5 Fällen pro 100 000 Menschen beschrieben. Das bedeutet, dass in Deutschland ca. 1200 Neuerkrankungen pro Jahr auftreten, wobei das mittlere Erkrankungsalter 60 bis 65 Jahre beträgt. Die Erkrankung ist mit einer reduzierten Lebenserwartung assoziiert. Das mittlere Überleben der Patienten nach Diagnosestellung beträgt je nach Risiko 27 bis 135 Monate. apotheke+marketing 01.2013 41
P h a r m a z i e Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g Fibrosierung Das blutbildende Knochenmark eines Myelofibrosepatienten wird nach und nach durch Bindegewebe ersetzt. watch and wait Patienten mit geringem oder mittlerem Risiko (Intermediärrisiko 1) werden engmaschig überwacht. Bei Verschlechterung des Prognosescores wird eine palliative Therapie eingeleitet bzw. falls möglich eine Transplantation vorgenommen. Januskinasen Diese Enzyme aktivieren die über Zytokine oder Wachstumsfaktoren angestoßene Signalkaskade in spezifischen Rezeptoren. Die Myelofibrose stammt aus der Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (MPN), welche durch die genetische Veränderung hämatopoetischer Stammzellen gekennzeichnet sind. Zu den myeloproliferativen Neoplasien gehören nach der Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2008 die BCR-ABL-positive chronisch myeloische Leukämie (CML) und verschiedene BCR-ABL-negative Neoplasien, zu denen die Myelofibrose gezählt wird. Die Myelofibrose kann entweder als primäre Myelofibrose auftreten oder sich sekundär aus anderen Erkrankungen, wie der Polycythaemia vera oder der essenziellen Thrombozythämie entwickeln. Problematisch ist die mögliche Transformation der Erkrankung in eine akute myeloische Leukämie. Neben dem Begriff primäre Myelofibrose, der seit 2008 durch die überarbeitete Nomenklatur der WHO als Standard gilt, sind noch weitere veraltete Namen, wie idiopathische Myelofibrose oder Osteomyelofibrose im Sprachgebrauch. Bei der Myelofibrose wird das hämatopoetische Knochenmark zunehmend durch Bindegewebe ersetzt (Fibrosierung). Man geht davon aus, dass durch einen Defekt der Stammzellen zunächst zu viele Leukozyten, Thrombozyten und deren Vorläuferzellen gebildet werden (Leukozytose, Thrombozytose). Entwickeln sich vermehrt krankhaft viele Blutzellen, kommt es auch zur vermehrten Ausschüttung von Wachstumsfaktoren (PGDF, EGV, TGF-beta), welche Fibroblasten und damit die Bindegewebesynthese stimulieren. Im initialen Stadium ist die primäre Myelofibrose oft asymptomatisch. Im weiteren Verlauf kommt es zu Anzeichen einer ineffektiven Hämatopoese. Klinisch ist die Erkrankung durch die Knochenmarkfibrose (Ersatz des blutbildenden Knochenmarkgewebes durch Bindegewebe), progressive Anämie und extramedulläre Hämatopoese (Blutbildung außerhalb des Knochenmarks in Milz, Leber, Haut, Lymphknoten) gekennzeichnet. In der Folge treten eine Vergrößerung der Leber (Hepatomegalie), vor allem jedoch der Milz, eine Splenomegalie, auf, die mit Oberbauchbeschwerden und Schmerzen einhergehen. Weitere Symptome sind konstitutioneller Art wie Nachtschweiß, und Gewichtsverlust, Fieber, Pruritus und Fatique. Alle Patienten, unabhängig vom Alter, die der Prognosegruppe Niedrigrisiko oder Intermediärrisiko 1, zugeordnet werden können, sollten einer „watch and wait“- Strategie zugeführt werden. Patienten mit hohem Risiko oder Intermediärrisiko 2 müssen entweder allogen transplantiert oder palliativ behandelt werden, da die mittlere Überlebenszeit dieser Patienten nur vier Jahre beträgt. Sofern geeignete Studienkonzepte vorhanden sind, ist es sinnvoll, die Patienten in klinische Studien einzuschließen. Medizinische Chemie JAK-STAT-Signalkaskade – Wirkmechanismus von Ruxolitinib Die JAK-STAT-Signalkaskade hat ihre Bedeutung vor allem in der Hämatopoese, bei Entzündungsreaktionen, aber auch in der Funktion des Immunsystems. Unter dem Einfluss hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (G-CSF, EPO) und Zytokinen (IL-2, IL-6) bilden hämatopoetische Stammzellen Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten. Die JAK-STAT-Signalkaskade hat die Aufgabe, durch extrazelluläre Signale die Expression spezifischer Zielgene zu ermöglichen. Verschiedene transmembranäre Zytokinund Wachstumsfaktorrezeptoren benötigen die Januskinasen 1 und 2 (JAK 1 und JAK 2), um die Signalkaskade innerhalb der Zelle zu aktivieren, da sie oftmals selbst keine Enzymaktivität besitzen. Die Januskinasen (früher Just Another Kinase) sind an den Rezeptor gekoppelte Tyrosinkinasen, wobei der Familie die Subtypen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 zuzuordnen sind. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren und Zytokine binden an ihren spezifischen Rezeptor und bewirken damit eine Konformationsänderung. Nach der Homodimerisierung (zwei JAK2-Moleküle) oder Heterodimerisierung (JAK1-Molekül und JAK2-Molekül) phosphoryliert sich die rezeptorassoziierte Januskinase einerseits selbst und andererseits bestimmte Bindungsstellen am Rezeptor, an welche zytoplasmatisch zirkulierende STAT-Proteine (Signal Transducer and Activator of Transcription) andocken können. Diese werden wiederum phosphoryliert und damit aktiviert. Aktivierte dimerisierte STAT-Proteine gelangen in den Zellkern, binden an regulatorische DNA-Sequenzen und wirken als Transkriptionsfaktoren. Als Ursache der Erkrankung wird die Dysregulation des JAK-Signalweges angesehen. Verschiedene Faktoren wurden als Auslöser der l. S. o. © Keith Brofsky / Photodisc / Thinkstock | l. S. m. © K. Greiner / fotolia.com | r. S. o. © photos.com | r. S. u. © panthermedia 42 apotheke+marketing 01.2013
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