therapie der Myelofibrose - Springer GuP

Zertifizierte Fortbildung
Therapie der Myelofibrose
Der Wirkstoff Ruxolitinib
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© Klaus Rose

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Unter springermedizin.de/eAkademie können Leser von APOTHEKE + MARKETING Fortbildungspunkte
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Detaillierte Hinweise zur – kostenlosen – Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung finden Sie auf Seite 46,
in den Fragebogen einlesen können Sie sich auf Seite 47.
Die Myelofibrose (MF) ist eine sehr seltene, chronische Erkrankung des Knochenmarks, an
der in Deutschland jährlich rund 1200 Personen neu erkranken. Der einzige kurative Ansatz
ist die allogene Stammzelltransplantation (SZT), die jedoch vielfach aufgrund des Alters des
Patienten nicht möglich ist. Seit kurzem steht mit Ruxolitinib eine neue palliative Therapie zur
Verfügung. Der Wirkstoff hemmt die Januskinasen 1 und 2, die im Pathomechanismus der
Erkrankung eine wesentliche Rolle spielen.
Medizinische Chemie
Molekülstruktur Ruxolitinib:
Synonym INCBO18424
ATC – Klassifikation: L01XE18
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Historie: Eine kurative Therapie der Myelofibrose ist, abgesehen von der allogenen
Stammzelltherapie bei wenigen jüngeren Patienten mit Hoch- und Intermediärrisiko
2, bisher nicht bekannt. Patienten dieser Risikoklassen, die jedoch einer
allogenen Stammzelltransplantation nicht zugeführt werden können, müssen problemorientiert
palliativ behandelt werden. Zur Kontrolle der Hyperproliferation (Thrombozytose,
Leukozytose) kommen zyto-reduktive Arzneimittel, wie Hydroxyurea, seltener
Interferon-alfa, Imatinib und Anagrelid zum Einsatz. Bei Patienten mit Anämie werden
im Rahmen von Studien Erythropoetin, Danazol oder Thalidomid bzw. Lanalidomid
eingesetzt. Sofern eine Vergrößerung der Milz, eine Splenomegalie, im Vordergrund der
therapeutischen Intervention steht, wird die Milz operativ entfernt.
Im Jahr 2005 wurde eine Mutation des Enzyms Januskinase, die JAK2 V617F-Mutation,
neben anderen Mutationen als häufigste molekulare Veränderung bei myeloproliferativen
Neoplasien (MPN) identifiziert. Der JAK-STAT-Signalweg eröffnete einen neuen,
innovativen Therapieansatz gegen neoplastische Erkrankungen, wie die Myelofibrose.
JAK ist die Abkürzung für Januskinase, STAT für Signal-Transduktoren und Aktivatoren
der Transkription. Im Rahmen von Studien zeigte sich bei der neuen Substanzklasse
von JAK-Inhibitoren, dass eine deutliche Reduktion der Splenomegalien und damit
eine Verbesserung der Allgemeinsymptome zu erreichen ist. Im September 2012 wurde
nun der erste Januskinase-Inhibitor Ruxolitinib zur Behandlung krankheitsbedingter
Splenomegalie oder von Symptomen der primären Myelofibrose, Post-Polycythaemiavera-Myelofibrose
oder Post-essenzieller-Thrombozythämie-Myelofibrose zugelassen.
Epidemiologie / Ätiologie / Klinik
Die Myelofibrose gehört mit einer Prävalenz von 2,7 Fällen pro 100 000 Menschen zu
den seltenen chronischen Erkrankungen (Orphan diseases) des Knochenmarks. Die
Inzidenz der Erkrankung wird mit ca. 1,5 Fällen pro 100 000 Menschen beschrieben.
Das bedeutet, dass in Deutschland ca. 1200 Neuerkrankungen pro Jahr auftreten, wobei
das mittlere Erkrankungsalter 60 bis 65 Jahre beträgt. Die Erkrankung ist mit einer reduzierten
Lebenserwartung assoziiert. Das mittlere Überleben der Patienten nach Diagnosestellung
beträgt je nach Risiko 27 bis 135 Monate.
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Fibrosierung
Das blutbildende Knochenmark eines
Myelofibrosepatienten wird nach und
nach durch Bindegewebe ersetzt.
watch and wait
Patienten mit geringem oder mittlerem
Risiko (Intermediärrisiko 1) werden
engmaschig überwacht. Bei Verschlechterung
des Prognosescores wird eine
palliative Therapie eingeleitet bzw. falls
möglich eine Transplantation
vorgenommen.
Januskinasen
Diese Enzyme aktivieren die über
Zytokine oder Wachstumsfaktoren
angestoßene Signalkaskade in
spezifischen Rezeptoren.
Die Myelofibrose stammt aus der Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (MPN),
welche durch die genetische Veränderung hämatopoetischer Stammzellen gekennzeichnet
sind. Zu den myeloproliferativen Neoplasien gehören nach der Definition der Weltgesundheitsorganisation
(WHO) von 2008 die BCR-ABL-positive chronisch myeloische
Leukämie (CML) und verschiedene BCR-ABL-negative Neoplasien, zu denen die Myelofibrose
gezählt wird. Die Myelofibrose kann entweder als primäre Myelofibrose auftreten
oder sich sekundär aus anderen Erkrankungen, wie der Polycythaemia vera oder
der essenziellen Thrombozythämie entwickeln. Problematisch ist die mögliche Transformation
der Erkrankung in eine akute myeloische Leukämie. Neben dem Begriff primäre
Myelofibrose, der seit 2008 durch die überarbeitete Nomenklatur der WHO als
Standard gilt, sind noch weitere veraltete Namen, wie idiopathische Myelofibrose oder
Osteomyelofibrose im Sprachgebrauch.
Bei der Myelofibrose wird das hämatopoetische Knochenmark zunehmend durch
Bindegewebe ersetzt (Fibrosierung). Man geht davon aus, dass durch einen Defekt der
Stammzellen zunächst zu viele Leukozyten, Thrombozyten und deren Vorläuferzellen gebildet
werden (Leukozytose, Thrombozytose). Entwickeln sich vermehrt krankhaft viele
Blutzellen, kommt es auch zur vermehrten Ausschüttung von Wachstumsfaktoren (PGDF,
EGV, TGF-beta), welche Fibroblasten und damit die Bindegewebesynthese stimulieren.
Im initialen Stadium ist die primäre Myelofibrose oft asymptomatisch. Im weiteren
Verlauf kommt es zu Anzeichen einer ineffektiven Hämatopoese. Klinisch ist die Erkrankung
durch die Knochenmarkfibrose (Ersatz des blutbildenden Knochenmarkgewebes
durch Bindegewebe), progressive Anämie und extramedulläre Hämatopoese (Blutbildung
außerhalb des Knochenmarks in Milz, Leber, Haut, Lymphknoten) gekennzeichnet. In
der Folge treten eine Vergrößerung der Leber (Hepatomegalie), vor allem jedoch der
Milz, eine Splenomegalie, auf, die mit Oberbauchbeschwerden und Schmerzen einhergehen.
Weitere Symptome sind konstitutioneller Art wie Nachtschweiß, und Gewichtsverlust,
Fieber, Pruritus und Fatique.
Alle Patienten, unabhängig vom Alter, die der Prognosegruppe Niedrigrisiko oder
Intermediärrisiko 1, zugeordnet werden können, sollten einer „watch and wait“- Strategie
zugeführt werden. Patienten mit hohem Risiko oder Intermediärrisiko 2 müssen
entweder allogen transplantiert oder palliativ behandelt werden, da die mittlere Überlebenszeit
dieser Patienten nur vier Jahre beträgt. Sofern geeignete Studienkonzepte vorhanden
sind, ist es sinnvoll, die Patienten in klinische Studien einzuschließen.
Medizinische Chemie
JAK-STAT-Signalkaskade – Wirkmechanismus von Ruxolitinib
Die JAK-STAT-Signalkaskade hat ihre Bedeutung vor allem in der Hämatopoese, bei
Entzündungsreaktionen, aber auch in der Funktion des Immunsystems. Unter dem Einfluss
hämatopoetischer Wachstumsfaktoren (G-CSF, EPO) und Zytokinen (IL-2, IL-6)
bilden hämatopoetische Stammzellen Leukozyten, Erythrozyten und Thrombozyten.
Die JAK-STAT-Signalkaskade hat die Aufgabe, durch extrazelluläre Signale die Expression
spezifischer Zielgene zu ermöglichen. Verschiedene transmembranäre Zytokinund
Wachstumsfaktorrezeptoren benötigen die Januskinasen 1 und 2 (JAK 1 und JAK
2), um die Signalkaskade innerhalb der Zelle zu aktivieren, da sie oftmals selbst keine
Enzymaktivität besitzen. Die Januskinasen (früher Just Another Kinase) sind an den Rezeptor
gekoppelte Tyrosinkinasen, wobei der Familie die Subtypen JAK1, JAK2, JAK3
und TYK2 zuzuordnen sind.
Hämatopoetische Wachstumsfaktoren und Zytokine binden an ihren spezifischen Rezeptor
und bewirken damit eine Konformationsänderung. Nach der Homodimerisierung
(zwei JAK2-Moleküle) oder Heterodimerisierung (JAK1-Molekül und JAK2-Molekül)
phosphoryliert sich die rezeptorassoziierte Januskinase einerseits selbst und andererseits
bestimmte Bindungsstellen am Rezeptor, an welche zytoplasmatisch zirkulierende
STAT-Proteine (Signal Transducer and Activator of Transcription) andocken können.
Diese werden wiederum phosphoryliert und damit aktiviert. Aktivierte dimerisierte
STAT-Proteine gelangen in den Zellkern, binden an regulatorische DNA-Sequenzen
und wirken als Transkriptionsfaktoren. Als Ursache der Erkrankung wird die Dysregulation
des JAK-Signalweges angesehen. Verschiedene Faktoren wurden als Auslöser der
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Dysregulation bestimmt: hohe Spiegel zirkulierender Zytokine, konstitutiv aktives JAK 2
durch verschiedene JAK-2-Mutationen, überaktives JAK 1, MPL Rezeptor-Mutation
(Zytokinrezeptor), Ausschaltung negativer Kontrollmechanismen
Die Überaktivierung von JAK 1 geht mit erhöhten Spiegeln proinflammatorischer
Zytokine einher, während eine Überaktivierung von JAK 2 zu vermehrter Proliferation
und Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen führt. Ruxolitinib hemmt selektiv
die Januskinasen JAK 1 und JAK 2, wodurch die JAK-STAT-Kaskade unterbrochen wird.
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
Durch die selektive Hemmung der janusassoziierten Kinasen (JAKs) JAK 1 und JAK 2
wird der JAK-STAT-Signalweg unterbrochen. Die zytokininduzierte Phosphorylierung
der STAT 3 wird verhindert und damit die Zellproliferation gehemmt. Dies zeigte sich
sowohl bei zyktokinabhängigen Zellmodellen hämatologischer Malignome als auch bei
Ba/F3-Zellen (murine pro-B-Zelllinie), die durch die Expression des mutierten JAK2V617-
Proteins zytokinunabhängig geworden sind. Somit wirkt der Arzneistoff unabhängig vom
Mutationsstatus der Januskinase 2 des Patienten.
Pharmakokinetik
Nach oraler Einnahme wird der Wirkstoff rasch resorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration
nach ca. einer Stunde erreicht wird. Zwei Stunden nach der Gabe führt
der Wirkstoff zu einer maximalen Hemmung der Phosphorylierung von STAT 3, welche
nach acht Stunden wieder ihren Ausgangswert erreichte. Dies deutet darauf hin, dass
sich weder die Ausgangssubstanz noch die aktiven Metabolite im Körper anreichern.
Nahrung hat auf die Resorption des Wirkstoffes nur einen marginalen Einfluss. Das
scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei 53 bis 65 Litern. Die Bindung an Plasmaproteine
(vorwiegend Albumin) betrug in vitro 97 Prozent. Die Blut-Hirn-Schranke wurde
bei Ratten nicht überwunden.
Ruxolitinib wird über CYP3A4 (ca. 50 Prozent) und CYP2C9 metabolisiert, wobei
zwei aktive Hauptmetabolite identifiziert wurden, die ca. die Hälfte bis ein Fünftel der
JAK-bezogenen Aktivität aufweisen. Die Metaboliten werden mit 74 Prozent hauptsächlich
über die Nieren ausgeschieden, 22 Prozent werden über die Fäzes ausgeschieden.
Dosierung
Die Dosierung des Wirkstoffs ist von der Thrombozytenzahl des Patienten abhängig. So
erhalten Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 100 000/mm³ bis 200 000/mm³ zweimal
täglich 15 mg und Patienten mit einer Zahl von mehr als 200 000 zweimal täglich
20 mg. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl von 50 000 bis 100 000/mm³ wird eine
Dosis von zweimal täglich 5 mg empfohlen, wobei hier nur begrenzte Informationen
vorliegen. Bei unzureichender Wirksamkeit, aber ausreichender Thrombozyten- und
Neutrophilenzahlen oder Abfall der Thrombozytenzahl kann eine Dosismodifikation
durchgeführt werden. Die maximale Dosis von Ruxolitinib beträgt zweimal täglich 25 mg.
Die Anfangsdosis sollte in den ersten vier Behandlungswochen nicht erhöht werden und
danach höchstens in zweiwöchigen Intervallen.
Bei der Behandlung von Patienten mit einer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion
von ungefähr 50 Prozent empfohlen. Bei einer leichten oder moderaten Nierenfunktionsstörung
ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei einer Kreatinin-Clearance
von weniger als 30 ml/min sollte die auf der Thrombozytenzahl beruhende Anfangsdosierung
um 50 Prozent verringert werden.
Nebenwirkungen
Die Behandlung mit Ruxolitinib führt häufig zu unerwünschten hämatologischen Arzneimittelwirkungen,
vor allem zu Thrombozytopenien und Anämien. Diese Nebenwirkungen
treten dosisabhängig auf. Innerhalb der klinischen Studien konnten diese Nebenwirkungen
gut mit Dosisreduktionen, kurzen Therapieunterbrechungen oder Transfusionen
behandelt werden. Weitere unerwünschte häufige Nebenwirkungen innerhalb der klinischen
Studien waren Blutergüsse, Schwindel und Kopfschmerzen.
Ruxolitinib
Der neue Wirkstoff hemmt selektiv die
am Pathomechanismus der Myelofibrose
beteiligten Januskinasen.
Metabolisierung
Ruxolitinib wird hauptsächlich über
Cytochromenzyme in der Leber
verstoffwechselt.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen unter
einer Therapie mit Ruxolitinib betreffen
die Blutbildung. Es kann zu einem
Mangel an Erythrozyten und Thrombozyten
kommen.
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Kinder
Das neue Medikament wurde nicht bei
Kindern und Jugendlichen geprüft und
ist deshalb für diese Altersklasse auch
nicht zugelassen.
Wechselwirkungen
Unter Ruxolitinib können zahlreiche
Interaktionen mit anderen Medikamenten
auftreten.
Schwangerschaft
In Schwangerschaft und Stillzeit darf
das neue Medikament nicht angewandt
werden.
Gegenanzeigen
Es gibt keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen.
Die europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat den Hersteller von der Verpflichtung,
Studien in pädiatrischen Altersklassen durchzuführen, freigesprochen. Das
Präparat darf nicht in Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden. Die Tabletten
enthalten Laktose. Deshalb sollten sie bei Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder
Glukose-Galaktose-Malabsorption nicht eingenommen werden.
Wechselwirkungen
Ruxolitinib wird durch Metabolisierung über Cytochrom P450- 3A4 und -2C9 eliminiert.
Arzneimittel, die diese Enzyme hemmen, führen zu einem Anstieg der Exposition des
Wirkstoffs. Starke CYP3A4- Inhibitoren, beispielsweise Azolantimykotika oder Makrolide
wie Clarithromycin, führen zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentration
und AUC. Eine Dosisreduktion um 50 Prozent wird laut Fachinformation empfohlen,
wobei eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes auf Zytopenien zu erfolgen hat. Bei
der gleichzeitigen Anwendung von Ruxolitinib mit schwachen oder mäßig wirksamen
CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung notwendig, jedoch sollte auch hier auf
Zytopenien kontrolliert werden.
Cytochrom-P450-3A4-Induktoren, wie Rifampicin oder Johanniskraut, können zu
einer Erniedrigung der Wirkstoffexposition führen. Nach gleichzeitiger Gabe von Ruxolitinib
mit Rifampicin wurde eine verminderte AUC um 70 Prozent festgestellt, wobei
das Vorhandensein aktiver Ruxolitinib-Metaboliten unverändert blieb. Offensichtlich
resultiert aus der CYP3A4-Induktion nur ein minimaler Effekt auf die Pharmakodynamik.
Aussagen zu einer empirischen Dosiserhöhung bei gleichzeitiger Anwendung starker
Induktoren werden in der Fachinformation nicht getroffen.
Schwangerschaft und Stillzeit
Das Arzneimittel darf nicht in Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden. Ruxolitinib
zeigte sich an Studien mit Tieren als embryo- und fetotoxisch. Niedrigdosiertes
Ruxolitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen allerdings als nicht teratogen, wobei
die Ergebnisse aufgrund der geringen Expositionsspanne für den Menschen von eingeschränkter
Bedeutung sind. Der Wirkstoff zeigte weder eine mutagene noch kanzerogene
Wirkung.
Pharmakoökonomie
Eine Behandlung mit Ruxolitinib kostet
monatlich ca. 5000 Euro.
Pharmaökonomische Aspekte
Ruxolitinib erhielt im April 2012 eine positive Stellungnahme seitens des Ausschusses
für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA). Schon in
den Jahren 2008/2009 war bekannt, dass der Wirkstoff den Status eines „Orphan drug“
erhalten würde, da die Erkrankung „Primäre Myelofibrose“ zu den seltenen Erkrankungen
(weniger als fünf Fälle/10 000 Menschen) gezählt wird.
Aus der empfohlenen Dosierung des Präparates von zweimal täglich 20 mg resultieren
Tagestherapiekosten von circa 140 Euro in der Klinik bzw. 170 Euro in der öffentlichen
Apotheke. Die Therapie kostet damit ungefähr 5000 Euro im Monat. Mit der Fallpauschale
sind die Tagestherapiekosten im Krankenhaus nicht abgedeckt, wodurch der Antrag
als NUB (Neue Untersuchungs – und Behandlungsmethode) seitens der Krankenhäuser
an das InEK (Institut für das Entgeltsystem im. Krankenhaus) gestellt werden kann.
Durch den Einsatz dieser Substanz erhofft man sich, dass die Zahl der Splenektomien
und Milzbestrahlungen zurückgehen wird.
Als Grundlage für die Zulassung des Präparates dienten zwei klinische Phase-III-
Studien, namens COMFORT I und COMFORT II. Eingeschlossen wurden Patienten
mit der Diagnose primäre Myelofibrose, Post-Polycythaemia vera Myelofibrose oder
Post-Essenzieller-Thrombozythämie-Myelofibrose. Tabelle 1 (Seite 45) zeigt beide Studien
im Überblick.
In der COMFORT I-Studie konnte ein verbessertes Gesamtüberleben bei einer medianen
Follow-up-Periode von 51 Wochen gezeigt werden (p = 0,04), wobei hier deutlich
darauf hingewiesen werden muss, dass der Wirkstoff gegen Placebo getestet wurde,
obwohl man bei Patienten dieser Risikoklassen laut Leitlinie zumindest eine palliative
l. S. © PRILL Mediendesign / fotolia.com | r. S. © CECAD / Uni Köln
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Tabelle 1
Studien im Überblick
Studiendesign
COMFORT I
randomisierte, placebokontrollierte
Doppelblindstudie
COMFORT II
randomisierte, nicht verblindete
Studie
Anzahl der Patienten 309 Patienten mit Intermediärrisiko 2
oder Hochrisiko
Ruxolitinib: n = 155
Placebo: n = 153
219 Patienten mit Intermediärrisiko 2
oder Hochrisiko
Ruxolitinib: n = 144
beste verfügbare Therapie: n = 72
primärer Endpunkt
Reduktion des Milzvolumens
um 35 Prozent in Woche 24 nach
Therapiebeginn
Reduktion des Milzvolumens
um 35 Prozent in Woche 48 nach
Therapiebeginn
Ergebnisse Ruxolitinib: Placebo: Ruxolitinib: beste verfügbare
Therapie:
65 (41,9 Prozent) 1 (0,7 Prozent) 41 (28,5 Prozent) 0
p < 0,0001 p < 0,0001
Therapie durchführen würde. Eine Aussage hinsichtlich des Gesamtüberlebens kann
auch in der COMFORT II-Studie nicht gemacht werden, da ca. 25 Prozent der Patienten
der Vergleichsgruppe (beste verfügbare Therapie) in die Ruxolitinib-Gruppe gewechselt
sind und zusätzlich zwölf Prozent dieser Gruppe ihre Einwilligung zur Studie zurückgenommen
haben und damit keine Follow-up-Daten erhoben werden konnten. Abschließende
Daten zum Gesamtüberleben, progressionsfreien und leukämiefreien Überleben
können damit bisher nicht präsentiert werden. Diese Angaben und auch Daten zur Sicherheit
und Wirksamkeit aus der Extensionsphase der klinischen Prüfungen müssen
der europäischen Zulassungsbehörde jährlich nachgereicht werden.
Die Lebensqualität wurde mittels des Fragebogens EORTC QLQ-C30 in beiden Studien
erhoben. In beiden Studien konnte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität
und der Myelofibrose-assoziierten Symptome unter Ruxolitinib gemessen werden.
Fazit und Ausblick
Ruxolitinib ist kein Wirkstoff, der die Erkrankung „Myelofibrose“ heilen kann. Die Therapie
kann hämatologische Parameter verschlechtern, die allerdings durch geeignete Substitution
oder Dosisanpassung gut steuerbar sind. Die Verminderung des Milzvolumens
hat jedoch einen großen Einfluss auf konstitutionelle Symptome der Patienten und trägt
damit entscheidend zur Verbesserung der Lebensqualität bei.
Das innovative Wirkprinzip der Januskinase-Hemmung scheint ein vielversprechender
Ansatz in der Therapie weiterer Erkrankungen zu sein. Bedingt durch die Schlüsselrolle
der Zytokine bei vielen Autoimmunerkrankungen und anderen Krebserkrankungen
eröffnen sich weitere zu untersuchende Indikationsgebiete, wie Psoriasis oder rheumatoide
Arthritis. So befinden sich bereits viele weitere Januskinaseinhibitoren in der klinischen
Prüfungen (z. B. Tofacitinib bei Psoriasis, rheumatoider Arthritis und chronisch
entzündlicher Darmerkrankung).
JAK-Hemmung
Januskinasen sind auch für andere
Erkrankungen interessante Targets für
neue Arzneistoffe.
* Ruxolitinib – Fertigarzneimittelname: Jakavi®
Online punkten
Korrespondierende Autorin: Dr. Dorothee Maywald | Klinikapotheke des Universitätsklinikums Carl Gustav
Carus | Dresden |
Kontakt: dorothee.maywald@uniklinikum-dresden.de
Literatur bei der Verfasserin
Den Fragebogen zu diesem Text finden
Sie online zur Beantwortung unter
springermedizin.de/eAkademie bzw.
zum Einlesen auf Seite 47. Hinweise zur
Teilnahme finden Sie auf Seite 46.
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geprüft LA-PHARM 2011
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Diese Ausgabe enthält eine Beilage der Firma:
medupdate GmbH, 65203 Wiesbaden
Wir bitten um freundliche Beachtung.