Volumen-Regulation: Niere

Volumen-Regulation: Niere Alfred H. Gitter / 25. Juni 2002
Die Nieren (Gewicht jeweils ≈ 160 g, Länge ≈ 11 cm) liegen hinter der Bauchhöhle (im Retroperitonealraum)
links und rechts der Wirbelsäule. Die rechte liegt wegen der darüber liegenden Leber etwas tiefer.
Die Nebennieren (Glandulae suprarenales, Gewicht jeweils ≈ 5 g) sind endokrine (hormonproduzierende) Organe.
Nierendurchblutung
Jede Niere erhält ihr Blut über eine Nierenarterie (Arteria renalis), die der Aorta entspringt. Das venöse Blut
verlässt die Niere in der Nierenvene (Vena renalis), die in die untere Hohlvene (Vena cava inferior) mündet.
Die Durchblutung bleibt in einem weiten Bereich des arteriellen Mitteldrucks (≈ 10 - 27 kPa oder 75 - 200 mm
Hg) annähernd konstant (Autoregulation) indem der Durchmesser der zum bzw. vom Glomerulus (siehe
unten) führenden Blutgefäße (Vas afferens bzw. Vas efferens) über deren glatte Muskulatur verändert wird.
Aufbau eines Nephrons
PT
HS
VA
G
B
VE
J
TAL
DT
SR
1 VA = Vas afferens
2 VE = Vas efferens
3 G = Glomerulus
4 B = Bowman-Kapsel
5 PT = proximaler Tubulus
6 HS = Henle-Schleife
7 TAL = dicker, aufsteigender Teil der HS
8 DT = distaler Tubulus
9 J = juxtaglomerulärer Apparat
10 SR = Sammelrohr
Jede der zwei Nieren enthält 1,2 Millionen Nephrone,
die aus Nierenkörperchen (Malpighi-Körperchen) und
Nierenkanälchen (Tubuli) bestehen. Im Nierenkörperchen
ist ein Kapillarknäuel (Glomerulus) aus dessen
Blutplasma der Primärharn in die Bowman-Kapsel
abfiltriert wird. In den Tubuli wird die Zusammensetzung
des Harns durch Resorption aus dem Tubulus
und Sekretion in den Tubulus verändert. Anfangsteil
(proximaler Tubulus), Mittelteil (Henle-Schleife) und
Endteil (distaler Tubulus) weisen unterschiedliche
transepitheliale Transportmechanismen auf. Mehrere
Tubuli vereinen sich zum Sammelrohr, aus dem - abhängig
vom Hormon Adiuretin (ADH) - Wasser resorbiert
wird (⇒ Antidiurese) oder nicht (⇒ Diurese).
Glomeruläre Filtration
Die Harnproduktion beginnt mit der Ultrafiltration im Nierenkörperchen. Als Filtermembran dienen das Endothel
der Glomeruluskapillaren, die darunterliegende Basalmembran und das innere Blatt der Bowman-
Kapsel, welches aus Podozyten genannten Zellen besteht. Das Ultrafiltrat ist nahezu eiweißfrei, enthält aber
ungefähr die gleichen Konzentrationen von kleinen Molekülen (z.B. Glukose) und Ionen wie das Blutplasma.
Nierenumsatz pro Minute pro Tag (d) Anmerkungen
Renaler Blutfluß (RBF) 1,2 l 1700 l fast Herzminutenvolumen / 4
Renaler Plasmafluß (RPF) 0,6 - 0,7 l 900 l RPF = RBF ⋅ (1 - Hämatokrit)
Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) 120 ml 170 l Filtrationsdruck ≈ 8 mm Hg
Urinzeitvolumen ( ∆V U / ∆t ) im Mittel 1 ml im Mittel 1,5 l (Antidiurese) 0,5 l/d - 20 l/d (Diurese)
Ableitende Harnwege
viele Sammelrohre 2 Nierenbecken 2 Harnleiter (Ureteren) 1 Harnblase 1 Harnröhre (Urethra)
1

Renale Clearance
Im Blutplasma enthaltene Stoffe werden in der Niere durch glomeruläre Filtration und eventuell
durch Sekretion ins Tubuluslumen überführt. Die meisten Stoffe werden (einige fast vollständig)
während der Nierenpassage durch Resorption aus dem Tubuluslumen ins Plasma zurückgeholt.
Die Clearance eines Stoffes entspricht dem Plasmavolumen (in mL), das (entsprechend der Plasmakonzentration
des Stoffes) die Stoffmenge enthält, die pro Zeiteinheit (min) von der Niere aus
dem Blut entfernt wird. Die Clearance eines Stoffes X ist
C
X
[ X ]
=
[ X ]
U
P
⋅V
U
,
wobei [ X ] U und [ X ] P die Konzentration des Stoffes in Urin bzw. Blut, und V U das Urinzeitvolumen
(d.h. das pro Zeiteinheit produzierte Urinvolumen) ist.
Um für verschieden große Menschen auf vergleichbare Normalwerte zu kommen, kann man die
Clearance auf die Körperoberfläche beziehen. Man geht von einer "durchschnittlichen" Körperoberfläche
von 1.73 m 2 aus, so dass sich die Clearance dann wie folgt berechnet:
C
X
[ X ] U 173 , ⋅ m
= ⋅V U ⋅ ,
[ X ] A
P
2
wobei A die Körperoberfläche ist. Diese kann nach Du Bois und Du Bois [1] geschätzt werden,
wenn Länge und Masse des Körpers bekannt sind:
−1
0,425
−1
0,725
A = ( m ⋅ kg ) ⋅ ( l ⋅ cm ) ⋅ 0,007184 ⋅ m .
2
Inulin ist ein pflanzliches Polysaccharid. Dieser Stoff wird ungehindert filtriert. Seine Konzentration
im abfiltrierten Primärharn ist gleich seiner Konzentration im Plasma. Im Tubulus wird Inulin weder
resorbiert noch sezerniert. Es wird in der Niere weder gebildet noch abgebaut. Daher ist die Clearance
von Inulin gleich der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Normalwerte der Inulin-Clearance
sind 124 mL/min für Männer und 109 mL/min für Frauen.
Da Inulin normalerweise nicht im Plasma enthalten ist, muss man es für eine Clearance-Messung
infundieren. Um dies zu vermeiden, verwendet man Kreatinin, das im Körper aus dem Kreatin der
Muskeln in annähernd konstanter Rate entsteht und daher im Blutplasma enthalten ist. Kreatinin
wird ungehindert filtriert, nicht resorbiert und nur wenig sezerniert. Die Kreatinin-Clearance ist daher
ein gutes Maß für die GFR. Wegen der tubulären Sekretion sind Normalwerte der Kreatinin-
Clearance geringfügig höher als für Inulin. Bei gesunden Frauen sollte die Kreatinin-Clearance
zwischen 75 und 127 mL/min, bei gesunden Männern zwischen 78 und 142 mL/min liegen.
Beispiel: Ein Patient hat eine Körpergröße l von 180 cm und eine Masse m von 80 kg. Im Plasma
wird eine Kreatininkonzentration von 207 µmol/L gemessen, im Urin eine von 7680 µmol/L. In 24
Stunden wurden 1700 ml Urin gesammelt. Wie groß ist seine Kreatinin-Clearance?
Die Körperoberfläche ergibt sich A = 1,88 m 2 . Für die normierte Kreatinin-Clearance ergibt sich
GFR ≈ C
2
norm
K =
2
7680 µmol/L
173 , m
=
⋅ (1700 mL / 1440 min) ⋅
207 µmol/L
1,88 m
40 mL /min
Bei dem Patienten beträgt die Kreatinin-Clearance nur 40 mL/min. Dies zeigt, dass die GFR deutlich
eingeschränkt ist und weist auf eine Niereninsuffizienz hin.
Da erfahrungsgemäss Patienten über 24 Stunden ihren Urin nur unvollständig sammeln, begnügt
man sich in der ambulanten Praxis meistens mit einer Bestimmung der Kreatininkonzentration im
Blutplasma ("Serumkreatinin"), welche mit fallender GFR ansteigt. Die Bestimmung des "Serumkreatinin"
ist aber eine unempfindliche Methode, welche nur bei Einschränkungen der glomerulären
Filtrationsrate (GFR) von 50 - 90 % aussagekräftig ist. Dieser Bereich ist allerdings klinisch
relevant. Liegt bei einem Patienten das "Serumkreatinin" dreifach oder mehr über der Norm, deutet
dies auf eine wesentliche Einschränkung der Nierenfunktion hin.
[1] Du Bois D, Du Bois EF (1916) A formula to estimate the approximate surface area if height and weight
be known. The Archives of Internal Medicine 17: 863-871
2

Epithelien bilden Grenzflächen zwischen innen und außen, die Zellen sind durch Schlußleisten verbunden.
Seitenbezeichnungen bei Epithelien:
mukosal = apikal = luminal
Zonula occludens
= tight junction
= Schlußleiste
serosal = basolateral = interstitiell
Transepithelialer Transport
Resorption: von funktioneller Außenseite ins Interstitium
(Zellzwischenraum); umgekehrt: Sekretion.
Der transepitheliale Transport kann durch die apikale
und basolaterale Zellmembranen (= transzellulär)
oder durch Tight junction und Interzellularspalt
(= parazellulär) erfolgen.
Elektrophysiologische Klassifikation der Epithelien
Ein Maß für die Ionenpermeabilität ist die elektrische Leitfähigkeit des Epithels, G epi .
Trans- und parazelluläre Ionen-Fluxe verlaufen auf parallelen Wegen. Parallele Leiter sind additiv. Daher ist
G epi = G trans + G para , wobei G trans und G para die trans- bzw. parazelluläre Epithel-Leitfähigkeit sind.
Leitfähigkeit G para > G trans G para < G trans 100 ⋅ G para < G trans
Klassifikation leck dicht undurchlässig
transepithelialer
Transport
groß,
vorwiegend parazellulär
klein, vorwiegend transz.
durch Hormone geregelt
sehr klein,
nur transzellulär
Beispiele proximaler Nierentubulus distaler Nierentubulus Harnblase
Molekularer Aufbau der tight junction
lecke TJ
TJ strands
(Stränge)
transzellulär
parazellulär
Gelb: Membranen benachbarter Epithelzellen, blau: Stränge
(strands) aus Proteinen (Claudine, Occludin, JAM). Die "Leckheit"
nimmt mit der Porendichte zu, mit der strand-Zahl ab.
hydrophile Poren Hypothe-
dichte TJ
se:
Claudine 1, 2, und 3 binden untereinander,
nur nicht Claudin 1 und 2;
rote Sternchen: Lücken → TJ-Pore.
Na + /K + /2Cl - - Co-Transporter
Sekundär aktiver elektrogener
Chlorid-Transport von
der mukosalen zur serosalen
Seite (Cl - -Resorption) im Nephron
(im dicken aufsteigenden
Teil der Henle-Schleife).
Subtyp: NKCC2.
NKCC2 wird durch Schleifendiuretika
gehemmt (z. B. Bumetanid
und Furosemid).
blau: K + , grün: Na + , rot: Cl -
Chlorid-Resorption
apikal
Epithelzelle
im dicken aufsteigenden
Teil
der Henleschen
Schleife
basolateral
ROMK1
K + -
Kanal
NKCC2
ClC-
Kb
Na + ,K + -
ATPase
3

Wasserdiurese
ADH (Adiuretin) ⇒ Aquaporin 2 in Sammelrohrepithel ⇒ Wasserresorption ⇒ Wasserausscheidung
⇒ bis 20 l/d Urin; pathologisch: Diabetes insipidus (ADH-Ausschüttung oder -Rezeptorbindung vermindert)
Diuretika
a) Osmodiuretika, b) Saluretika. Osmodiuretika werden filtriert und binden osmotisch Wasser, Saluretika
führen zur Salzmehrausscheidung (Salurese) und osmotisch zur Harnflut (Diurese).
Klasse Wirkort Wirkung Anmerkungen
Osmodiuretika
z.B. Mannitol
ganzes Nephron
stark; bindet
osmotisch Wasser
intravenöse Infusion,
10% - 20%ige Lösung
Carboanhydrasehemmer
z.B. Azetazolamid
proximaler Tubulus
schwach; hemmt
Zerfall von H 2 CO 3
Urin wird alkalisch,
Ausscheidung schw.
org. Säuren (Barbiturate)
Schleifendiuretika
dicker aufsteig. Teil
stark; hemmt
K + - und H + -Verluste,
z.B. Furosemid
der Henle-Schleife
Na + K + 2Cl - -Symport
Ca 2+ - u Mg 2+ -Verluste
Thiazidderivate
Pars convoluta des
mittel; hemmt
K + und H + Verluste,
z.B. Hydrochlorothiazid
distalen Tubulus
Na + Cl - -Symport
hemmt Ca 2+ -Aussch.
Na + -Kanalblocker
Hauptzellen des
schwach; blockiert
hemmt K + -Aussch.
z.B. Amilorid
Sammelrohrs
ENaC-Ionenkanal
"kaliumsparend"
Aldosteronantagonisten
distaler Tubulus
schwach; blockiert
hemmt K + -Aussch.
z.B. Spironolacton
und Sammelrohr
Aldosteronrezeptor
"kaliumsparend"
Wasserbilanz
Einfuhr : Getränke (1,5 L/d) + Nahrung (0,6 L/d) + metabolische Oxidation (0,4 L/d) insgesamt 2,5 L/d
Ausfuhr: Urin (1,5 L/d) + Ausatemluft (0,5 L/d) + Schweiß (0,3 L/d) + Stuhl (0,2 L/d) insgesamt 2,5 L/d
Glukosurie (Glukoseausscheidung mit dem Urin)
Diabetes mellitus ⇒ Glukose-Blutkonzentration > 1,8 g/L ⇒ Glukoseausscheidung ⇒ osmotische Diurese
Niereninsuffizienz (Nierenversagen)
akute / chronische Reduktion des Glomerulusfiltrats ⇒ Urämie (Harnvergiftung) ⇒ Dialyse oder Nierentransplantation
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)
Beispiel: Blutdruck ⇒ Reninsekretion aus juxtaglomerulärem Apparat ⇒ Blutplasma: Angiotensinogen
→ Angiotensin I → Angiotensin II ⇒ Nebennierenrinde: Aldosteronsekretion ⇒ Sammelrohr: Rückresorption
von Na + und H 2 O ⇒ Blutvolumen ⇒ Blutdruck ; und: Angiotensin II ⇒ Vasokonstriktion ⇒ Blutdruck
Erythropoietin (Glykoprotein-Hormon mit 165 Aminosäuren)
Beispiel: Gebirge ⇒ Lunge: O 2 -Partialdruck (p O2 ) ⇒ O 2 -Beladung der Erythrozyten ⇒ Gewebe: p O2
⇒ Niere: Erythropoietinsekretion ⇒ Knochenmark: Eryrthropoiese (Erythr.-Neubildung) ⇒ Gewebe: p O2
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Übungsaufgaben zum Thema Volumen-Regulation: Niere
1. Wieviel Urin produziert ein gesunder Erwachsener (ohne Medikamente) pro Tag a) mindestens,
b) im Mittel, c) höchstens?
2. Wird Wasser vom Körper nur über die Nieren abgegeben, oder wie sonst noch?
3. Warum ist die Wasseraufnahme des Körpers größer als die getrunkene Wassermenge?
4. Wo ist im Nephron der Na + K + 2Cl - -Symporter zu finden? Wie funktioniert der Na + K + 2Cl - -
Symporter in der Nierenzelle?
5. Was ist ein Diuretikum? Nennen Sie Beispiele und Wirkmechanismen !
6. Was bezeichnet der Begriff "Autoregulation der Nierendurchblutung"?
7. Bei welchen Blutdruckänderungen versagt die Autoregulation der Nierendurchblutung ?
8. Was versteht man unter trans- und parazellulärem epithelialem Transport?
9. Wie verändert sich die parazelluläre Durchlässigkeit im Nephron von proximal nach distal?
10. Leiten Sie die Clearance-Formel her!
11. Bei einem Patienten beträgt die Konzentration von Kreatinin 200 µmol/L im Plasma und 10
mmol/L im Urin. In 24 Stunden werden 1,44 L Urin gesammelt. Wie groß ist (ungefähr) die
glomeruläre Filtrationsrate in mL⋅min -1 ?
12. Warum enthält der Urin des gesunden Menschen normalerweise keine Glucose?
13. Ordnen Sie folgende Substanzen nach aufsteigender Clearance (beim gesunden Menschen
unter Normalbedingungen): Glucose, Kreatinin, Na + , PAH (Para-Aminohippurat).
14. Ein Patient scheidet an einem Tag 450 mmol Harnstoff in 1,5 L Urin aus. Liegen diese Werte
im (normalen) Referenzbereich?
15. Welches Hormon reguliert in der Niere die Natriumresorption in distalem Tubulus und Sammelrohr?
Welches Membrantransportprotein wird dabei in seiner Expression beeinflusst?
16. Welches Hormon reguliert in der Niere die Wasserresorption in distalem Tubulus und Sammelrohr?
Welches Membrantransportprotein wird dabei in seiner Expression beeinflusst?
17. Was bewirkt das in der Niere produzierte Hormon Erythropoietin (EPO)?
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Übersicht über den Praktikumsversuch
Es werden zwei gleich große Gruppen gebildet ("Tee", "Furo"). Jede stellt eine Versuchsperson.
1. Die Versuchspersonen entleeren die Harnblase vollständig. Der Urin wird verworfen. Die Entleerung
ist der Zeitpunkt 0 des Versuchs.
2. Der Tutor nimmt von den Versuchspersonen jeweils etwa 10 mL Blut ab.
3. Zum Zeitpunkt t = 30 min (U 0 ) wird wieder die Blase entleert. Das Urinvolumen V U0 wird von der
Versuchsperson gemessen und für die Untersuchung gesammelt. Die Versuchspersonen werden
gewogen und ihre Körpergrösse gemessen. Unmittelbar danach erhält Versuchsperson 1 dünnen
Tee (1 L), der in 10 min getrunken werden soll. Versuchsperson 2 erhält 1 Tablette Furosemid (40
mg) mit 100 mL Tee. Anschliessend folgt die zweite Wägung der Versuchspersonen.
4. Zu den Zeitpunkten t = 60 min (U 1 ), 90 min (U 2 ) und 120 min (U 3 ) entleeren die Versuchspersonen
die Blase, notieren die Urinvolumina (V U1 - V U3 ) und sammeln den Urin für die Untersuchung.
Nach der letzten Blasenentleerung (U 3 ) werden die Versuchspersonen nochmals gewogen.
Urin
verwerfen
Blutentnahme
1. Wägung
U 0
2. Wägung
U 1
U 2
U 3
3. Wägung
Trinken
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 90 120 150
Zeit (min)
Die Blut- und Urinproben werden entsprechend der Versuchsperson ("Tee" oder "Furo"), und die
Urinproben auch entsprechend des Zeitpunkts der Probennahme (U0, U1, U2 oder U3) beschriftet.
Um Blutzellen und Plasma zu trennen, wird das Blut in einem harten Plastikröhrchen 10 min bei
3000 UPM zentrifugiert. Das Plasma (der helle Überstand) wird mit einer Pipette abgenommen und
in ein neues Plastikröhrchen gegeben (Beschriftung: "Tee" oder "Furo").
Urinuntersuchung: Von jeder Probe werden die Osmolalität, sowie die Konzentrationen von Na + ,
K + , Kreatinin und Harnstoff bestimmt. Die Ergebnisse werden in eine Tabelle eingetragen:
Tee
V U
[mL]
V U
[mL/min]
C K
[mL/min]
C K
norm
[mL/min]
C Harnstoff
[mL/min]
[Osmol]
[mosmol/kg]
C osmol
[mL/min]
C H 2 O
[mL/min]
[Na + ]
[mmol/L]
M +
Na
[mmol/min]
Plasma ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- -----
Urin 0
Urin 1
Urin 2
Urin 3
[K + ]
[mmol/L]
Furo
V
[mL]
V U
[mL/min]
C K
[mL/min]
C K
norm
[mL/min]
C Harnstoff
[mL/min]
[Osmol] U
[mosmol/kg]
C osmol
[mL/min]
C H 2 O
[mL/min]
[Na + ]
[mmol/L]
M +
Na
[mmol/min]
Plasma ----- ----- ----- ----- ----- ----- ----- -----
Urin 0
Urin 1
Urin 2
Urin 3
Der Zeitverlauf von Urinzeitvolumen ( V U ), normierter Kreatinin-Clearance (C norm K ), Harnosmolalität
( [Osmol] ) und Natriumausscheidung im Harn ( M + ) sollen für beide Versuchspersonen graphisch
Na
dargestellt werden. Jede Kurve und der Unterschied "Tee" vs. "Furo" sollen diskutiert werden.
[K + ]
[mmol/L]
6