Frankfurt Institute for Molecular Life Sciences (FMLS) - CEF-MC

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PrinCiPal inveStigatorS
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DIeter steInHIlBer
Dieter Steinhilber, 1959 in Tübingen
geboren, ist verheiratet und hat zwei
Söhne. Er studierte Pharmazie an
der Universität Tübingen, wo er 1987
promoviert wurde und von 1988 bis 1995
als wissenschaftlicher Angestellter arbeitete.
Während dieser Zeit verbrachte
er zwei Jahre als Postdoc am Karolinska
Institut. 1994 habilitierte sich
Steinhilber im Fach Pharmazeutische
Chemie in Tübingen. Im selben Jahr
wurde er als Professor für Pharmazeutische
Chemie an die Goethe-Universität
berufen. Steinhilber ist Sprecher des
von der DFG geförderten Internationalen
Graduiertenkollegs »Roles of
Eicosanoids in Biology and Medicine«
und Sprecher der Graduiertenschule
FIRST. Seit November 2008 ist er Dekan
des Fachbereichs Biochemie, Chemie
und Pharmazie. Zu seinen Hobbys zählen
Musikhören, Skifahren und Joggen.
5-lIpoxyGenase als tarGet fÜr neue WIrKstoffe
intereSSanter angriffSPunKt
Bei entzündungsprozessen, allergischen
reaktionen, Krebsentstehung, osteoporose
sowie kardiovaskulären erkrankungen
spielt das enzym 5-lipoxygenase (5-lo)
eine wichtige rolle. es katalysiert den einbau
von sauerstoff an der arachidonsäure
und damit den ersten schritt der umwandlung
zu biologisch aktiven leukotrienen
und 5-Hydroxyeikosatetraensäure. Damit
ist 5-lo ein interessanter angriffspunkt für
neue Wirkstoffe.
5-lo besteht aus einer regulatorischen
C2-Domäne und einer katalytischen Domäne.
an die C2-Domäne binden allosterische
regulatoren des enzyms wie Diacylglyceride,
phosphatidylcholin und Calciumionen,
während an der katalytischen Domäne
phosphorylierungen erfolgen. Diese reaktionen
regulieren die 5-lo-aktivität in der
Zelle.
Wir konnten zeigen, dass die aktivität
der 5-lo zudem durch den zellulären redox-status
über Glutathionperoxidasen re-
Homologiemodell der 5-lipoxygenase
(5-lo), erstellt auf grundlage der
Kaninchen-15-lo-Kristallstruktur (pdb:
2P0M)
guliert wird, die somit endogene Inhibitoren
der lipoxygenasen sind. ein erhöhter zellulärer
peroxidstatus und die phosphorylierung
der 5-lo vermindern die sensitivität
des enzyms gegenüber nonredox-Inhibitoren
und beeinflussen so die 5-lo-pharmakologie.
für die 5-lo-produktbildung ist
zudem die Verfügbarkeit freier arachidonsäure
entscheidend.
trotz der Identifizierung zellulärer 5-loaktivierungsmechanismen
wissen wir wenig
über die daran beteiligten molekularen
mechanismen. Da jedoch die allosterischen
regulatoren alle an die C2-Domäne binden,
ist deren zentrale funktion wahrscheinlich.
unsere aktuellen arbeiten befassen sich mit
der strukturaufklärung dieser Domäne sowie
ihrer rolle bei der regulation der zellulären
5-lo-aktivität. Zudem läuft ein
screeningprogramm, um redox-insensitive
und phosphorylierungsunabhängige 5-lo-
Inhibitoren zu entwickeln.
struKtur, funKtIon unD ZellBIoloGIe Der
antIGen-proZessIerunGsmasCHInerIe
effeKtive viren-abweHr
antigen-Prozessierung über MHC-Klasse-i-Moleküle
Biologische membranen sind faszinierende dynamische Barrieren, die nicht nur Zellen
und Zellbestandteile voneinander trennen, sondern zudem für wesentliche Grundfunktionen,
etwa den transport von stoffen oder die Verarbeitung externer signale, zuständig
sind.
unser zentrales Interesse gilt den transportprozessen, die über membranproteine ablaufen.
Vor allem die aBC-transporter spielen eine wesentliche rolle bei der durch Viren
ausgelösten Immunantwort. Zudem befassen wir uns mit dem aufbau und der regulation
von rna-protein-Komplexen.
Das spezifische Immunsystem der Wirbeltiere hat effiziente strategien entwickelt, um
infizierte sowie bösartig veränderte Zellen zu beseitigen. Dazu werden die entsprechenden
proteine zunächst durch den proteasomkomplex im Zytosol abgebaut. Die dabei entstehenden
produkte werden anschließend vom antigen-transportkomplex (tap) in das lumen
des endoplasmatischen retikulums (er) verlagert, wo sie auf den Haupthistokompatibilitätskomplex
(mHC) geladen und auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Diese peptidmHC-Komplexe
werden dann von zytotoxischen t-Zellen erkannt, die somit die mit Viren
infizierten oder malignen Zellen effizient eliminieren können.
Der tap-Komplex ist teil der makromolekularen peptidbeladungsmaschinerie. Wir setzen
biochemische, immunologische, zell- und strukturbiologische methoden ein, um die
strukturelle und funktionelle organisation des peptid-Beladungskomplexes zu verstehen.
roBert tampÉ
Robert Tampé wurde 1961 geboren.
Nach Chemiestudium und Promotion in
Biochemie 1989 an der TU Darmstadt
war er von 1990 bis 1991 als Postdoc an
der Stanford University. 1992 bis 1998
war er Gruppenleiter am Max-Planck-
Institut für Biochemie in Martinsried sowie
an der TU München, wo er sich 1996
habilitierte. Von 1998 bis 2001 war er
Professor am Institut für Physiologische
Chemie der Universität Marburg, bevor
er 2001 als Professor für Biochemie an
die Goethe-Universität berufen wurde.