Frankfurt Institute for Molecular Life Sciences (FMLS) - CEF-MC
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76 PrinCiPal inveStigatorS<br />
PrinCiPal inveStigatorS<br />
77<br />
DIeter steInHIlBer<br />
Dieter Steinhilber, 1959 in Tübingen<br />
geboren, ist verheiratet und hat zwei<br />
Söhne. Er studierte Pharmazie an<br />
der Universität Tübingen, wo er 1987<br />
promoviert wurde und von 1988 bis 1995<br />
als wissenschaftlicher Angestellter arbeitete.<br />
Während dieser Zeit verbrachte<br />
er zwei Jahre als Postdoc am Karolinska<br />
Institut. 1994 habilitierte sich<br />
Steinhilber im Fach Pharmazeutische<br />
Chemie in Tübingen. Im selben Jahr<br />
wurde er als Professor für Pharmazeutische<br />
Chemie an die Goethe-Universität<br />
berufen. Steinhilber ist Sprecher des<br />
von der DFG geförderten Internationalen<br />
Graduiertenkollegs »Roles of<br />
Eicosanoids in Biology and Medicine«<br />
und Sprecher der Graduiertenschule<br />
FIRST. Seit November 2008 ist er Dekan<br />
des Fachbereichs Biochemie, Chemie<br />
und Pharmazie. Zu seinen Hobbys zählen<br />
Musikhören, Skifahren und Joggen.<br />
5-lIpoxyGenase als tarGet fÜr neue WIrKstoffe<br />
intereSSanter angriffSPunKt<br />
Bei entzündungsprozessen, allergischen<br />
reaktionen, Krebsentstehung, osteoporose<br />
sowie kardiovaskulären erkrankungen<br />
spielt das enzym 5-lipoxygenase (5-lo)<br />
eine wichtige rolle. es katalysiert den einbau<br />
von sauerstoff an der arachidonsäure<br />
und damit den ersten schritt der umwandlung<br />
zu biologisch aktiven leukotrienen<br />
und 5-Hydroxyeikosatetraensäure. Damit<br />
ist 5-lo ein interessanter angriffspunkt für<br />
neue Wirkstoffe.<br />
5-lo besteht aus einer regulatorischen<br />
C2-Domäne und einer katalytischen Domäne.<br />
an die C2-Domäne binden allosterische<br />
regulatoren des enzyms wie Diacylglyceride,<br />
phosphatidylcholin und Calciumionen,<br />
während an der katalytischen Domäne<br />
phosphorylierungen erfolgen. Diese reaktionen<br />
regulieren die 5-lo-aktivität in der<br />
Zelle.<br />
Wir konnten zeigen, dass die aktivität<br />
der 5-lo zudem durch den zellulären redox-status<br />
über Glutathionperoxidasen re-<br />
Homologiemodell der 5-lipoxygenase<br />
(5-lo), erstellt auf grundlage der<br />
Kaninchen-15-lo-Kristallstruktur (pdb:<br />
2P0M)<br />
guliert wird, die somit endogene Inhibitoren<br />
der lipoxygenasen sind. ein erhöhter zellulärer<br />
peroxidstatus und die phosphorylierung<br />
der 5-lo vermindern die sensitivität<br />
des enzyms gegenüber nonredox-Inhibitoren<br />
und beeinflussen so die 5-lo-pharmakologie.<br />
für die 5-lo-produktbildung ist<br />
zudem die Verfügbarkeit freier arachidonsäure<br />
entscheidend.<br />
trotz der Identifizierung zellulärer 5-loaktivierungsmechanismen<br />
wissen wir wenig<br />
über die daran beteiligten molekularen<br />
mechanismen. Da jedoch die allosterischen<br />
regulatoren alle an die C2-Domäne binden,<br />
ist deren zentrale funktion wahrscheinlich.<br />
unsere aktuellen arbeiten befassen sich mit<br />
der strukturaufklärung dieser Domäne sowie<br />
ihrer rolle bei der regulation der zellulären<br />
5-lo-aktivität. Zudem läuft ein<br />
screeningprogramm, um redox-insensitive<br />
und phosphorylierungsunabhängige 5-lo-<br />
Inhibitoren zu entwickeln.<br />
struKtur, funKtIon unD ZellBIoloGIe Der<br />
antIGen-proZessIerunGsmasCHInerIe<br />
effeKtive viren-abweHr<br />
antigen-Prozessierung über MHC-Klasse-i-Moleküle<br />
Biologische membranen sind faszinierende dynamische Barrieren, die nicht nur Zellen<br />
und Zellbestandteile voneinander trennen, sondern zudem für wesentliche Grundfunktionen,<br />
etwa den transport von stoffen oder die Verarbeitung externer signale, zuständig<br />
sind.<br />
unser zentrales Interesse gilt den transportprozessen, die über membranproteine ablaufen.<br />
Vor allem die aBC-transporter spielen eine wesentliche rolle bei der durch Viren<br />
ausgelösten Immunantwort. Zudem befassen wir uns mit dem aufbau und der regulation<br />
von rna-protein-Komplexen.<br />
Das spezifische Immunsystem der Wirbeltiere hat effiziente strategien entwickelt, um<br />
infizierte sowie bösartig veränderte Zellen zu beseitigen. Dazu werden die entsprechenden<br />
proteine zunächst durch den proteasomkomplex im Zytosol abgebaut. Die dabei entstehenden<br />
produkte werden anschließend vom antigen-transportkomplex (tap) in das lumen<br />
des endoplasmatischen retikulums (er) verlagert, wo sie auf den Haupthistokompatibilitätskomplex<br />
(mHC) geladen und auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Diese peptidmHC-Komplexe<br />
werden dann von zytotoxischen t-Zellen erkannt, die somit die mit Viren<br />
infizierten oder malignen Zellen effizient eliminieren können.<br />
Der tap-Komplex ist teil der makromolekularen peptidbeladungsmaschinerie. Wir setzen<br />
biochemische, immunologische, zell- und strukturbiologische methoden ein, um die<br />
strukturelle und funktionelle organisation des peptid-Beladungskomplexes zu verstehen.<br />
roBert tampÉ<br />
Robert Tampé wurde 1961 geboren.<br />
Nach Chemiestudium und Promotion in<br />
Biochemie 1989 an der TU Darmstadt<br />
war er von 1990 bis 1991 als Postdoc an<br />
der Stan<strong>for</strong>d University. 1992 bis 1998<br />
war er Gruppenleiter am Max-Planck-<br />
Institut für Biochemie in Martinsried sowie<br />
an der TU München, wo er sich 1996<br />
habilitierte. Von 1998 bis 2001 war er<br />
Professor am Institut für Physiologische<br />
Chemie der Universität Marburg, bevor<br />
er 2001 als Professor für Biochemie an<br />
die Goethe-Universität berufen wurde.