Herbsttagung Programm & Abstracts - Deutsche Gesellschaft für ...

PMN-Funktion und MMP-Regulation nach AAT-Substitution
Koepke J 1 ,Dresel M 1 , Greulich T 1 , Vogelmeier C 1 , Janciauskiene S 2 und Koczulla AR 1
1 Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Pneumologie, Biomedizinisches Forschungszentrum Philipps-
Universität, Marburg
2 Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule, Hannover
Einleitung: Das α 1 -Antitrypsin (AAT) ist ein Akute-Phase-Glykoprotein und einer der wichtigsten
Proteinaseninhibitoren im Serum. Die autosomal co-dominante Vererbung des α1-Antitrypsinmangels
(AATM) bedingt verringerte AAT-Konzentrationen im Serum und Gewebe, wodurch es zu einer
Verschiebung des Proteasen-Antiproteasen Gleichgewichts kommt, welches die Ursache für die
frühzeitige Entwicklung eines Lungenemphysem darstellt. Die wöchentliche, intravenöse Substitution
von humanem, aufgereinigtem AAT stellt eine Therapieoption dar, um den protektiven Plasmaspiegel
aufrechtzuerhalten. Neben seiner Hauptfunktion, als Inhibitor der neutrophilen Elastase, besitzt AAT
immun-modulatorische Eigenschaften, insbesondere auf neutrophile Granulozyten (PMNs). Das Ziel
dieser Studie ist es, den kurzfristigen Effekt der wöchentlichen Substitutionstherapie auf die
Aktivierung und Degranulierung von PMNs zu untersuchen.
Methoden: Aus dem peripheren Blut von elf AATM-Patienten (FEV1 [%] 38,1±14,33; GOLD Stadien
II-IV) wurden PMNs, vor und nach der Substitution, mittels Standardprotokollen isoliert. Nach
vierstündiger Stimulation mit LPS, IL-8 und Phorbol-12-Myristate-13-Acetat wurden die
Zellkulturüberstände mittels ELISAs auf die Sekretion von IL-8, Matrix Metallopeptidase 9 (MMP-9)
und Myeloperoxidase (MPO) quantifiziert. Zusätzlich wurden vor und nach der Substitution Standard-
Entzündungsmarker, MMP-9, MPO und der Tissue inhibitor of Metalloproteinases 1 (TIMP-1) aus dem
Serum bestimmt.
Ergebnisse: Die Serum-Analysen ergaben einen signifikanten Anstieg von MMP-9 und MPO zwei
Stunden nach der Substitution, wobei gleichzeitig eine signifikante Reduktion von TIMP-1 gemessen
werden konnte. Die PMN-Stimulation zeigten keinen kurzzeitigen Einfluss auf die Degranulierung.
Eine Wochenverlaufs-Analyse eines AATM-Patienten bestätigten den rapiden Anstieg von MMP-9 und
MPO im Serum und konnten zusätzlich eine Abhängigkeit der Degranulation von PMNs mit der AAT-
Konzentration aufzeigen.
Diskussion: Der Substitutions-bedingte rapide Anstieg von MMP-9 und MPO im peripheren Blut
könnten zum schnellen Abbau/Oxidation von AAT führen und dem gewünschten Effekt der Therapie
entgegen wirken. Diese posttranslationalen Modifizierungen von AAT ist das Ziel weiterer Analysen.
35