Herbsttagung Programm & Abstracts - Deutsche Gesellschaft für ...
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Stammzellfaktor Krüppel-like Faktor 4 als Regulator der Inflammation in der Pneumokokkenpneumonie Herta T 1 , Zahlten J 1 , Doehn J-M 1 , Garcia P 2 , Opitz B 1 , Suttorp N 1 , Hippenstiel S 1 1 Medizinische Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Charité Berlin 2 Center of Biological Investigations (CIB-CSIC), Madrid Einleitung: Trotz des Fortschritts der modernen Medizin bleibt die Pneumokokkenpneumonie weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Dabei sind die Auswirkungen der Pneumonie auf Patienten nicht nur von einer robusten Immunabwehr, sondern auch von einer wirkungsvollen Begrenzung der Inflammation abhängig. In der entzündeten Lunge besteht die Gefahr, dass eine zu starke Immunreaktion zu einer lebensbedrohlichen Beeinträchtigung des Gasaustausches führt. Der Transkriptionsfaktor Krüppel-like Faktor 4 (KLF4) scheint ein wichtiger Regulator der Anti- Inflammation bei Pneumonie in verschiedenen Lungenzelltypen zu sein. Ziel dieser Studie ist die Erforschung des Induktionsweges von KLF4 in Makrophagen und der Vergleich mit Daten aus Epithelzellen. Methoden: humane broncho-epitheliale Zelllinie BEAS-2B, Maus „Bone Marrow-derived Macrophages“ (BMMs), S. pneumoniae, TLR9 siRNA, versch. PRR knockout BMMs, CpG, LPS, Malp2, MDP, Western Blot, siRNA Transfektion Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass die Induktion von KLF4 durch Pneumokokken in Lungenepithelzellen TLR9/MyD88 abhängig war, während dieser Signalweg in Makrophagen für KLF4 keine Rolle spielte. Außerdem war die Regulation von KLF4 in BMMs unabhängig von verschiedenen Pattern-Recognition Rezeptoren (PRR), wie Ergebnisse mit MyD88, TRIF, NOD2, ASC und STING k.o. BMMs, sowie Stimulationen mit PRR Liganden ergaben. Wir konnten jedoch beobachten, dass eine KLF4-Induktion ausschließlich durch lebende und replizierende Kokken erfolgen konnte, welche in direkten Kontakt mit den Makrophagen sein, jedoch nicht phagozytiert werden mussten. Autolysindefiziente Pneumokokken (R6xΔlytA) waren nicht in der Lage KLF4 in BMMs zu induzieren, wohingegen eine Kombination von R6xΔlytA mit Kokken-DNA wieder ein KLF4-Signal zeigte. Fazit: Als ein wichtiger anti-inflammatorischer Faktor in der Pneumokokkenpneumonie wird KLF4 in verschiedenen Zelltypen über verschiedene Wege reguliert. Diese Beobachtung könnte eine wichtige Rolle bei der differenzierten und genau abgestimmten Gegenregulation einer überschießenden Immunabwehr spielen. 16
Role of basophils in immunological memory responses to pneumococcal protein antigens and S. pneumoniae infections in mice Bischof A 1 , Brumshagen C 1 , Maus R 1 , Mack M 2 , Hollingshead S 3 , Briles D 3 , Welte T 4 , Maus UA 1 1 Department of Experimental Pneumology, 4 Clinic for Pneumology, Hannover Medical School, 2 Department of Internal Medicine II, University Hospital Regensburg, 3 Department of Microbiology, University of Alabama at Birmingham. Introduction: Basophils have been shown to play an important role in memory immune responses to vaccination with pneumococcal protein antigens. We here examined whether increased basophil counts elicited through IL-3 application or adoptive transfer of activated basophils would provide increased protection against S. pneumoniae. Methods: Mice underwent primary and secondary immunization with pneumococcal surface protein A (PspA). Prior to secondary immunization, mice were treated with IL-3 or IL-3 complexed with α-IL-3 antibody (IL-3K) to increase basophil pool sizes in mice. In a second set of experiments, flow-sorted spleen and bone marrow basophils loaded with α-PspA antiserum were transfused into immunized mice prior to secondary immunization. Subsequently, mice were challenged with invasive S. pneumoniae and developing bacteremia and survival were monitored over time. Results: Increased basophil counts elicited by IL-3K treatment resulted in significantly increased PspA specific antibody titers, but unexpectedly did not improve survival of mice challenged with S. pneumoniae. At the same time, passive immunization of mice with antiserum from such IL-3K-treated, PspA-immunized mice significantly improved their survival after challenge with invasive S. pneumoniae. Importantly, a single adoptive transfer of activated basophils into PspA-immunized mice led to significantly increased PspA-specific antibody titers along with significantly improved survival of mice challenged with highly invasive S. pneumoniae, relative to PspA only immunized mice. Discussion: The data show that depending on the experimental approach, expanded basophil pool sizes have the potential to boost memory immune responses against pneumococcal proteins without exerting any side-effects in mice, thereby significantly protecting mice from invasive pneumococcal disease. 17
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Stammzellfaktor Krüppel-like Faktor 4 als Regulator der Inflammation in der<br />
Pneumokokkenpneumonie<br />
Herta T 1 , Zahlten J 1 , Doehn J-M 1 , Garcia P 2 , Opitz B 1 , Suttorp N 1 , Hippenstiel S 1<br />
1 Medizinische Klinik m.S. Infektiologie und Pneumologie, Charité Berlin<br />
2 Center of Biological Investigations (CIB-CSIC), Madrid<br />
Einleitung: Trotz des Fortschritts der modernen Medizin bleibt die Pneumokokkenpneumonie weltweit<br />
eine der häufigsten Todesursachen. Dabei sind die Auswirkungen der Pneumonie auf Patienten nicht<br />
nur von einer robusten Immunabwehr, sondern auch von einer wirkungsvollen Begrenzung der<br />
Inflammation abhängig. In der entzündeten Lunge besteht die Gefahr, dass eine zu starke<br />
Immunreaktion zu einer lebensbedrohlichen Beeinträchtigung des Gasaustausches führt.<br />
Der Transkriptionsfaktor Krüppel-like Faktor 4 (KLF4) scheint ein wichtiger Regulator der Anti-<br />
Inflammation bei Pneumonie in verschiedenen Lungenzelltypen zu sein. Ziel dieser Studie ist die<br />
Erforschung des Induktionsweges von KLF4 in Makrophagen und der Vergleich mit Daten aus<br />
Epithelzellen.<br />
Methoden: humane broncho-epitheliale Zelllinie BEAS-2B, Maus „Bone Marrow-derived<br />
Macrophages“ (BMMs), S. pneumoniae, TLR9 siRNA, versch. PRR knockout BMMs, CpG, LPS,<br />
Malp2, MDP, Western Blot, siRNA Transfektion<br />
Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass die Induktion von KLF4 durch Pneumokokken in<br />
Lungenepithelzellen TLR9/MyD88 abhängig war, während dieser Signalweg in Makrophagen für KLF4<br />
keine Rolle spielte. Außerdem war die Regulation von KLF4 in BMMs unabhängig von verschiedenen<br />
Pattern-Recognition Rezeptoren (PRR), wie Ergebnisse mit MyD88, TRIF, NOD2, ASC und STING<br />
k.o. BMMs, sowie Stimulationen mit PRR Liganden ergaben. Wir konnten jedoch beobachten, dass<br />
eine KLF4-Induktion ausschließlich durch lebende und replizierende Kokken erfolgen konnte, welche<br />
in direkten Kontakt mit den Makrophagen sein, jedoch nicht phagozytiert werden mussten. Autolysindefiziente<br />
Pneumokokken (R6xΔlytA) waren nicht in der Lage KLF4 in BMMs zu induzieren,<br />
wohingegen eine Kombination von R6xΔlytA mit Kokken-DNA wieder ein KLF4-Signal zeigte.<br />
Fazit: Als ein wichtiger anti-inflammatorischer Faktor in der Pneumokokkenpneumonie wird KLF4 in<br />
verschiedenen Zelltypen über verschiedene Wege reguliert. Diese Beobachtung könnte eine wichtige<br />
Rolle bei der differenzierten und genau abgestimmten Gegenregulation einer überschießenden<br />
Immunabwehr spielen.<br />
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