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Titelthema
Die Entwicklung unterschiedlichster In-vitro-Modelle
sowie transgener und Knock-out-Mäuse hat in den
letzten Jahren zu vielen neuen Erkenntnissen zur Bedeutung
der einzelnen Wachstumsfaktoren im Wundheilungsprozess
geführt. Mit molekularbiologischen
Techniken können transgene Mäuse entwickelt werden,
die die Wachstumsfaktoren kodierenden Gene
überexprimieren (gain of function) und übermäßig
hohe Konzentrationen an Wachstumsfaktoren produzieren.
Dominant negative transgene Mäuse hingegen
haben defekte Rezeptoren, sodass ihre Zellen nicht
mehr auf Wachstumsfaktoren ansprechen. Bei Knockout-Mäusen
fehlt den Zellen die Information in der
Erbsubstanz für ein spezielles Genprodukt (Abb. 2).
Dies hat zur Folge, dass einzelne Wachstumsfaktoren,
Rezeptoren oder Strukturmoleküle nicht mehr synthetisiert
werden können.
Mithilfe dieser transgenen und Knock-out-Mäuse
können die möglichen Funktionen eines Wachstumsfaktors
innerhalb des Wundheilungsprozesses in unterschiedlichsten
Tiermodellen untersucht werden.
In der vorliegenden Zusammenfassung werden die
Erkenntnisse zu den wichtigsten endogenen Wachstumsfaktoren
und Zytokinen bei der kutanen Wundheilung
vorgestellt.
Platelet-derived Growth Factor – PDGF
Die Familie der PDGFs umfasst sowohl homo- als
auch heterodimere Wachstumsfaktoren (PDGF-AA,
PDGF-AB, PDGF-BB, PDGF-CC und PDGF-DD). PDGFs
binden an drei verschiedene transmembrane Tyrosinkinaserezeptoren
(Abb. 3), die Homo- oder Heterodimere
einer alpha- oder beta-Kette sein können.
PDGFs stimulieren die Chemotaxis von Granulozyten,
Monozyten und Fibroblasten in die Wunde. Außerdem
fördern sie die Fibroblastenproliferation und die
Synthese extrazellulärer Matrix.
PDGF wird innerhalb von Minuten nach einer Verletzung
von degranulierenden Thrombozyten freigesetzt
und lässt sich in der Wundfl üssigkeit nachweisen. Dass
PDGFs bereits sehr früh in der Wundheilung eine wichtige
Rolle spielen und hier die Fibroblastenproliferation
stimulieren, zeigen In-vivo-Untersuchungen an Wundfl
üssigkeit bei Menschen: Die Zugabe neutralisierender
PDGF-Antikörper zum Wundexsudat reduziert die
Mitoseaktivität kultivierter Fibroblasten um 45 %. In
nicht heilenden dermalen Ulzera sind zudem die PDGF-
Konzentrationen im Vergleich zu frischen Wunden
deutlich reduziert. Dies zeigt, wie wichtig PDGFs für
eine normale Wundheilung sind.
PDGF wird bereits rekombinant hergestellt und als
Therapeutikum zur Behandlung diabetischer Fußulzera
eingesetzt. PDGF ist einer der wenigen Wachstumsfaktoren,
der es in die klinische Anwendung geschafft
hat.
Knock-out-Mäuse Abb. 2
Normale Maus
Knock-out-Maus
Fibroblast Growth Factor – FGF
Die Familie der FGFs umfasst derzeit 22 Mitglieder.
Sie übertragen ihre Signale über die vier hochaffi nen
transmembranen Proteintyrosinkinasen FGF-Rezeptoren
1-4 (FGFR1-4). Die meisten FGFs wirken mitogen
und stimulieren die Proliferation verschiedener Zellen
aller drei Keimblätter (Mesoderm, Ektoderm und Endoderm).
Außerdem regulieren FGFs auch die Migration
und die Differenzierung ihrer Zielzellen, wobei einige
FGFs zytoprotektive Eigenschaften haben.
In zahlreichen In-vivo-Versuchen konnte gezeigt
werden, dass FGFs beim Wundheilungsprozess die
Angiogenese stimulieren (vor allem FGF-1 und FGF-2)
sowie mitogen auf Fibroblasten und Keratinozyten
wirken. Einige FGFs konnten im Wundgebiet und in
PDGF Abb. 3
AA CC AB BB DD
Rezeptor
Membran
α α α β β β
Schematische Abbildung der Platelet-derived Growth Factors
mit ihren drei transmembranen Tyrosinkinaserezeptoren
Bei Knock-out-Mäusen wird im
Genom die Information für ein
spezielles Genprodukt, wie zum
Beispiel einen Wachstumsfaktor,
entfernt. Die Maus synthetisiert
dieses Genprodukt dann
nicht mehr. Welche Folgen dies
zum Beispiel auf die Wundheilung
hat, kann in Experimenten
untersucht werden, in denen
als Kontrolltiere genetisch nicht
veränderte Mäuse eingesetzt
werden.
HARTMANN WundForum 1/2006
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