H. pylori Atrophische Gastritis

Gastrointestinale Erreger – ein Update
Helicobacter pylori
A. M. Hirschl
Klinische Abteilung für Klinische Mikrobiologie
Klinisches Institut für Hygiene und
Medizinische Mikrobiologie
Medizinische Universität Wien

Verlauf der H. pylori Infektion
Akute Gastritis
Chronische Gastritis
• Bakterielle Faktoren
• Wirtsfaktoren
Antrum prädominant
Multifokale Atrophie
Ulcus duodeni
(Alter 20-40)
Ulcus ventriculi
(Alter 40-70)
Magen Karzinom
(Alter > 70)

H. pylori –Assoziation mit
gastrointestinalen Erkrankungen
• Bis zu 50% der Infizierten → Atrophische Gastritis
• Bis zu 10% der Infizierten → Peptisches Ulkus
• 1-2% der Infizierten → Magenkarzinom
Kuipers, ATP 1999

H. pylori und Magensäure
ECL-Zellen
Histamin
+
G-Zellen (Antrum)
Gastrin
+
Vagus
Acetylcholin
-
Parietal-
Zellen
Magensäure
+
-
Magen pH ↓
D-Zellen (Antrum)
Somatostatin

3 Phänotypen der H. pylori-Infektion
• Milde Pangastritis ohne wesentliche Störung der
Magenphysiologie und ohne signifikante
Erkrankung
• Magenkarzinomtyp: Corpus dominante Gastritis
mit Atrophie und Hypochlorhydrie
• Ulcus duodeni-Typ: Antrum dominante Gastritis
mit Hyperchlorhydrie

Bakterielle Faktoren (Beispiele)
• Cag-Pathogenitätsinsel
• Vakuolisierendes Zytotoxin (Vac A)
• Säureresistenz (Urease)
• Adhäsion und äußere Membranproteine
–Bab A
–OipA
–SabA
– Ice A
• Lipopolysaccharid

Kusters et al, Clin Microbiol Rev 2006
Cag-Pathogenitätsinsel

Wirt-spezifische Faktoren (Beispiele)
• Immunantwort
• Genpolymorphismen
– IL-1 Gencluster
–IL-8
–IL-10
–TNF-α

Assoziation von DU mit der Anzahl regulatorischer
T-Zellen in der Magenschleimhaut
Robinson et al, Gut 2008

El Omar et al, Nature 2000
Interleukinpolymorphismen und
Magenkarzinom

Etablierte Indikationen zur Diagnose und
Therapie der H. pylori Infektion
• Aktive Ulkuskrankheit (DU, GU)
• Anamnese eines DU od. GU ohne bisherige
Eradikationstherapie
• Dyspeptische Beschwerden
• MALT-Lymphom des Magens
Maastricht II-2001
Maastricht III-2005
Am Coll of Gastroenterol Guidelines 2007

Ford et al, Cochran Review 2003

Häufigkeit der Ulkusblutung nach erfolgter
Eradikationstherapie
Anzahl
Studien
Anzahl
Patienten
Blutung
(%)
Follow up
Patienten-Jahre
Blutung
jährlich %
30 1650 21 (1,3%) 2886 0,8
Gisbert et al, Helicobacter 2007

H. pylori und dyspeptische Beschwerden
• 10% relative Risikoreduktion (95%CI 6-14%)
beim Eradikationstherapie vs. Placebo
• NNT = 14
• „test and treat“ Strategie in Konsensus-
Konferenzen empfohlen
• Zusätzlicher Nutzen: PUD↓, GC↓

Cochrane Meta-Analyse randomisierter kontrollierter
Studien zur H.pylori-Eradikation bei Patienten
mit Dyspepsie
Moayyedi P et al, Cochran Review 2006

Patient mit Dyspepsie
< 45 Jahre
keine
Alarmsymptome
≥ 45 Jahre
Alarmsymptome
HP-Prävalenz
≤ 20%
HP-Prävalenz
> 20%
PPI
„test and
treat“
„test and
treat“
Versagen
Versagen
PPI
Endoskopie

H. pylori und MALT Lymphom
• Niedrig malignes MALT Lymphom
– Inzidenz: 1/100000
– 92-98% H. pylori assoziiert
– Heilungsrate 50-100% (E I 1 >E I 2 >EII)
– Kumulative Rezidivrate: 12% nach 3 Jahren
• Hoch malignes MALT Lymphom
– Komplette Remission in 64%
– Rückfallrate 0%

Kontroversielle Indikationen zur Diagnose
und Therapie der H. pylori-Infektion
• Refluxkrankheit
• NSAID-Therapie
• Prophylaxe des Magenkarzinoms
• Ungeklärte Eisenmangel Anämie
• Ideopathische thromb. thrombozyt. Purpura
• Andere extragastrointestinale Manifestationen
Maastricht II-2001
Maastricht III-2005
Am Coll of Gastroenterol Guideline 2007

H. pylori und Refluxkrankheit
• Prävalenz von H. pylori niedriger bei Patienten mit
Refluxkrankheit
• In westlichen Ländern H. pylori ↓ Reflux +
Komplikationen ↑
• H. pylori reduziert das Risiko von Reflux, Barrett‘s
Ösophagus und Adenocarcinom um ca. 50%
• Eradikationstherapie bei Langzeit-PPI
Verabreichung erwägen

Zusammenhang zw. H. pylori/Magenatrophie und
Adenocarcinom des Ösophagus, Barrett-Ösophagus und
Refluxösophagitis
OAC BO RO
H. pylori positiv
OR (95%CI) 0,52 (0,34-0,80) 0,41 (0,27-0,62) 0,42 (0,28-0,64)
Atrophie positiv
OR (95%CI) 0,92 (0,45-1,91) 0,13 (0,04-0,44) 0,17 (0,06-0,54)
Anderson et al, Gut 2008

Atrophische Gastritis und H. pylori Infektion
bei Patienten unter Langzeit PPI-Therapie
H. pylori Atrophische Gastritis
vor PPI
nach PPI
negativ 0/46 (0%) 2/45 (4%)
positiv 0/59 (0%) 18/59 (31%)
Kuipers et al, NEJM 1996

H. pylori und NSAID
• H. pylori und NSAID sind unabhängige
Risikofaktoren für PUD und Blutung
• Additiver bis synergistischer Effekt
• Eradikationstherapie vor Beginn einer NSAID-
Therapie empfehlenswert
• Bei Patienten unter NSAID-Langzeittherapie mit
Ulcus u./o. Blutung ist eine Eradikationstherapie
alleine nicht ausreichend
• Bei Patienten unter Langzeittherapie mit Aspirin und
Ulcus u./o. Blutung eine Eradikationstherapie
durchführen

Mögliche Indikationen zur
Eradikationstherapie im Rahmen der
Karzinomprophylaxe
• Nach endoskopischer Resektion eines
Magenkarzinoms
• Verwandte ersten Grades von Patienten mit
Magenkarzinom
• Populationen mit hohem Ca-Risiko
(>20/100000)

H. pylori und Magenkarzinom (1)
Uemura et al (NEJM, Sept. 2001)
– Karzinomhäufigkeit (∅ 7,8 Jahre):
36/1246 (2,9%) H. pylori pos. Pat.
p < 0,001
0/280 (0%) H. pylori neg. Pat.
Helicobacter and Cancer Collaborative Group (Gut, Sept. 2001)
– Kombinierte Analyse von 12 prospektiven Studien
– Relatives Risiko (H. pylori pos. vs. neg.) für Magenkarzinom: 5,9
– 65-80 % des Magenkarzinoms durch H. pylori hervorgerufen
Wang et al (JAMA, Jan. 2004)
– Interventionsstudie in China (1630 Pat., follow up 7,5 Jahre)
– Gesamt: 7 und 11 Fälle, (behandelt/unbehandelt; p=0,33)
– Bei Patienten ohne präkanzeröse Läsion (n=988): 0 und 6 Fälle
(behandelt/unbehandelt; p=0,02)

H. pylori und Magenkarzinom (2)
• Wang et al (Am J Gastroenterol 2008)
– Metaanalyse von 19 Fall-Kontrollstudien
– H. pylori Prävalenz signifikant höher bei Patienten mit
Magenfrühkarzinom (87,3%) vs. Kontrollen (61,4%):
OR 3,4 (95% CI: 2,2-5,3)
• Talley et al (Am J Gastroenterol 2008)
– Pooled RR der Entwicklung einer GC nach H. pylori
Eradikation: 0,56 (95% CI: 0,4-0,8)

Asia-Pacific consensus guidelines on
gastric cancer prevention (Nov. 2006)
• Screening in Hochrisikoländern 10-20 Jahre vor
Anstieg der GC-Inzidenz
• Screening bei Kindern nicht empfohlen
• Serologie als Screening
• Therapie basierend auf nationalen Richtlinien
• Zusätzliche Vorteile: PUD ↓, NUD ↓, Kosten
(Endoskopie, PPI) ↓
• Mögliche Risiken: Resistenz ↑, CD-Colitis ↑
Fock et al, J Gastroenterol Hepatol 2008

Initialtherapie zur Behandlung der Infektion mit
H. pylori (Maastricht III-2005)
PPI Clarithromycin Amoxicillin
+
+
2x Standarddosis
2x 500 mg
oder
2x 1000mg
PPI Clarithromycin Metronidazol
+
+
2x Standarddosis
2x 500 mg
oder
2x 400 mg
PPI Wismut Tetracyclin Metronidazol
+ + +
4x 120 mg 4x 500 mg 3-4x 400-500 mg
2x Standarddosis
Therapiedauer: 7-14 Tage

Heilungsraten mit Dreiertherapie

H. pylori eradication with triple therapy according to
clarithromycin/metronidazole susceptibility
and resistance
Megraud, Gut 2004

Distribution of primary resistance of H. pylori to
antibiotics in different European centres, 1998

Evaluation of resistance (%) to clarithromycin
by geographical region and country of origin
20
18
18,4
16
14
12
10
8
9,8
9,3
6
4
4,2
2
0
Global North Central/East South
Glupczynski et al, Eur J Clin Microbiol Inf Dis, 2001

Outpatient macrolide and lincosamide sale in
1997 in the European Union
Cars et al, Lancet 2001

Primary resistance of H.pylori to various antimicrobial
agents in various parts of Europe in adult patients

Temporal trends of developement of
resistance in untreated patients
M. Kist, ResiNet 2008

Prospective multicentre study on antibiotic resistance
of H. pylori from paediatric patients in Europe
Koletzko et al, Gut 2006

Vienna 1996-2007
The prevalence of primary H. pylori resistance
against clarithromycin in children and adolescents

Sequenztherapie zur Eradikation von
H. pylori
• PPI / 2x tgl; ½ h vor dem Frühstück und
Abendessen
• Amoxicillin / 1000 mg 2x tgl. nach dem
Frühstück und Abendessen
5 Tage
• PPI / 2x tgl; ½ h vor dem Frühstück und
Abendessen
• Clarithromycin / 500 mg 2x tgl. nach dem
Frühstück und Abendessen
• Tinidazol / 500 mg 2x tgl. nach dem
Frühstück und Abendessen
5 Tage

Meta-Analyse: Sequenztherapie vs. Standard-
Dreiertherapie bei initial unbehandelten Patienten
Anzahl Eradikation (%)
Patienten Studien Sequ.-Ther. Stand.-Ther.
Alle Studien 2247 10 93,4 76,9
Jadadscore ≥ 3 841 5 92,8 79,1
Diagnose PUD 416 4 97,5 79,8
Diagnose NUD 1083 4 91,9 73,2
Jafri et al, Ann Intern Med 2008

Zullo et al, Gut 2008
H. pylori Eradikation mit sequentieller und
Standardtherapie in Abhängigkeit von der
Empfindlichkeit gegenüber Clarithromycin

Einschränkungen zur sequentiellen
Therapie
• Studien mehrheitlich in einem Land (Italien)
durchgeführt
• Kompliziertes Einnahmeschema
• Meta-Analyse zeigt signifikanten „publication
bias“

Weitere Alternativen zur Primärtherapie
• Wismuth enthaltende Quadruple Therapie
–Wismuth(3-4x)
– Tetrazyklin-hydrochlorid (3-4 x 500 mg)
– Metronidazol od. Tinidozol (3 x 500 mg od. 4 x 250 mg)
– PPI (2 x Standarddosis)
• Wismuth freie Quadruple Therapie
– PPI ( 2 x Standarddosis)
– Amoxicillin ( 2 x 1000 mg)
– Metronidazol od. Tinidazol ( 2 x 500 mg)
– Clarithromycin 2 x 500 mg)
• Hochdosierte Dualtherapie
• Therapiedauer 7-14 Tage

Randomisierte Vergleichsstudie: Sequentielle
vs. Wismuth-freie Quadruple Therapie
• 123 Patienten (Taiwan)
• Sequentielle Therapie: 10 Tage
• Quadruple Therapie 7 Tage
Eradikation (%) Nebenw. (%)
Compliance
(%)
Therapie ITT PP
Sequenz 89 93 12 94
Quadruple 87 91 16 94
Wu et al,Gastroenterology 2008

Optionen nach Therapieversagen
• Antibiogramm-basierte Therapie!
• Bismuth-Quadrupletherapie
• PPI (2 x Standarddosis)
Amoxicillin (2 x 1000 mg)
+
Levofloxacin (2 x 250 mg)
oder
Rifabutin (2 x 150 mg)
oder
Furazolidon (2 x 100-200 mg)
• Therapiedauer 7-14 Tage