Substitution mit Opioiden: Pharmakologische Grundlagen

Substitution mit Opioiden:
Pharmakologische Grundlagen
Stefan Böhm
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie
Medizinische Universität Graz
stefan.boehm@meduni-graz.at

Resorption und Elimination
K a
: Absorptionskonstante
K e
: Eliminationskonstante
Resorption
Elimination

Verteilung

Verteilung

Bioverfügbarkeit
first pass Metabolismus

Absolute Bioverfügbarkeit
F abs in % = AUC (oral) / AUC (i.v.) * 100 [daher Werte von 0 - 100%]
F abs = AUC (oral) / AUC (i.v.) [daher Werte von 0 - 1]

Wirkungs-Kurve
Konzentrations-
Rezeptor-
Bindungs-Kurve
E = E max
. Ag/(Ag+EC 50
) B = B max
. Ag/(Ag+K D
)

Liganden - Rezeptor
Interaktion
[AR] on / t = k on * [A] * [R]
[AR] off / t = k off * [AR]
im Äquilibrium:
A + R
k on
k off
AR
k on * [A] * [R] = k off * [AR]
daher
k off / k on = [A] * [R] / [AR]

Liganden - Rezeptor
Interaktion
k off / k on = K D
= K D
K D = [A] * [R] / [AR]
if [AR] = [R], then K D = [A]
[R] = [R max ] –[AR]
daher
0.91
[AR] = [R max ] * [A] / ([A] + K D )
or
[AR] = [R max ] / (1 + K D / [A])
0.091

Konzentrations-Wirkungs-Kurve
linearer Maßstab
halblogarithmischer
Maßstab

Kompetitiver Antagonismus
K app = K D (1 + [I]/K i )
Ag'/Ag = 1 + [I]/K i

Antagonismus durch
partielle Agonisten
Wirkung (% des
möglichen Maximums)
100
75
50
25
voller Agonist
partieller Agonist
Wirkung des vollen
Agonisten (%)
100
75
50
25
reiner Antagonist
partieller Agonist
0
0
1 10 100 1.000 10.000
Agonistenkonzentration
1 10 100 1.000 10.000
Antagonistenkonzentration

Rezeptorreserve und
partielle Agonisten

Opiate
Schlafmohn (Papaver Somniferum):
eingetrocknete Milch/Saft (=Opium) enthält 20 verschiedene Alkaloide
Phenanthrene:
Benzylisochinoline:
Morphin (10%) Papaverin (1%)
Codein (0.5%) Noscapin (6%)
Thebain (0.2%)
Papaverin

Opiate/Opioide
historisch:
bekannt seit 3000 v. Chr. Sumerer "Hul Gil";
ab 1300 v. Chr. in Ägypten als "Opium thebaicum" angebaut
1527 Paracelsus –Laudanum
(Opium thebaicum + Zitronensaft + Gold)
1806 Sertürner Morphin
1832 Robiquet Codein
1848 Merck Papaverin
1930-1940 Pethidin, Methadon
1950 Nalorphine = Antagonist; partieller Agonist
1973 Nachweis von Opiat-Rezeptoren
1974/76 Isolierung von endogenen Opioiden
(Enkephaline/Endorphine)
1992 Klonierung von Opioidrezeptoren

Opioid Rezeptoren

Opioid Rezeptoren

G Protein-gekoppelte Rezeptoren

Rezeptoren

Endogene Opioide Peptide (Endorphine)

Zentrale Morphinwirkungen

Periphere Morphinwirkungen

Funktionen der Opioid Rezeptoren
•spinal analgesia
•supraspinal
analgesia
•motor integration
•gastrointestinal
motility
•cardiovascular
regulation
•spinal analgesia
•supraspinal
analgesia
•gastrointestinal
motility
•psychotomimesis
•sedation
•diuresis
•supraspinal analgesia
•spinal analgesia
•respiratory depression
•gastrointestinal motility
•euphoria
•sedation
•thermoregulation
•miosis

Relative Opioid Rezeptor Wirkungen
Spinale Analgesie ** * *
Supraspinale Analgesie *** * *
Atemdepression ***
Euphorie ***
Psychotomimetische Wirkung ***
Sedation *** **
Miosis ** *
Obstipation ** * *
Diurese **
Physische Abhängigkeit *** *

Rezeptorspezifität der Opioide

Heterodimerisierung von Opioid Rezeptoren
Jordan & Devi,
Nature 399 (1999)

Heterodimerisierung von Opioid Rezeptoren
Waldhoer et al,
PNAS 102 (2005)
spinale Analgesie,
nicht aber supraspinale

Zeitverlauf

Opioidintoxikation
Koma
Miose
Atemdepression (Frequenz)
Blutdruckabfall
Zyanose
Tonusverlust der Skelettmuskulatur
Erniedrigte Körpertemperatur
und deren Therapie
Naloxon iv (Halbwertszeit!)

Opioidentzug
Opioid-Verlangen
Pupillenerweiterung
Ruhelosigkeit, Reizbarkeit Schweißausbrüche
Hyperalgesie
Piloerektion („cold turkey”)
Übelkeit, Erbrechen
Tachykardie
Darmkrämpfe, Durchfälle Hypertonie
Dysphorie
Gähnen
Schlaflosigkeit
Hyperthermie
Angstzustände, Spannungszustände Schmerzen in Muskeln / Gelenken
und dessen Therapie
Clonidin, Lofexitin

Verlauf des Opioidentzugs

Rezeptorinternalisierung
Keith et al,
Mol Pharmacol (1998)

Rezeptordesensitivierung
He & Whistler,
Cur Biol (2005)

Pharmakotherapie der Opioidabhängigkeit
(akute Detoxifizierung)
(ultrarapider Entzug)
orale/sublinguale Erhaltungstherapie

Erhaltungstherapie
Morphin
•reiner µ-Agonist
•orale Bioverfügbarkeit nur 30%
•daher oral dreimal höhere Dosis als iv
•iv maximale Wirkung nach 15 min, oral nach 30-60 min
•Metabolisierung zu Morphin-3- und Morphin-6-Glucuronid (aktiv!!)
•Plasmahalbwertszeit 2 bis 3h, Morphin-6-Glucuronid ein wenig länger
•retardierte Darreichungsformen (Filmtabletten, Kapseln, 1x täglich)
•hierbei maximale Wirkungen nach 2 bis 3 h, Wirkdauer bis 24 h.

Erhaltungstherapie
Methadon
•ein synthetisches Opioid
•reiner µ-Rezeptor-Agonist mit ähnlicher Affinität wie Morphin
•Wirkungen wie Morphin (aber komplette orale Bioverfügbarkeit)
•zentrale Wirkungen nach iv Applikation dreimal schneller als oral
•maximale Wirkung nach iv viel stärker als orale
•hepatische Metabolisierung, hauptsächlich fäkale Ausscheidung
•Plasmahalbwertszeit 14 bis 40 Stunden.

Erhaltungstherapie
Buprenorphin
•semisynthetisches Thebainderivat
•partieller Agonist an µ-Rezeptoren, Antagonist an κ-Rezeptoren
•Plasmahalbwertszeit 5-8 h
•durch hohe Rezeptoraffinität Wirkdauer 6-72 h
•niedrigeres Abhängigkeitspotential als volle µ-Agonisten
•alle anderen Wirkungen auch geringer
•sicherer, weil zentrale Atemlähmung unwahrscheinlich (ceiling
effect), auch bei Überdosierung
•fehlender Antagonismus durch zB Naloxon